ReaçõesReaçõesReações Reações MulticomponentesMulticomponentes

Tópicos AbordadosTópicos Abordados

O que são Reações Multicomponente

Multicomponente vs Tandem/Domino/Cascata

Tipos de Reações Multicomponentep ç p

Vantagens e interesses da Indústria Farmacêutica/Agroquím.

Histórico das Reações MulticomponenteHistórico das Reações Multicomponente

Reação de Biginelli

Reação de Passerini

Reação de Ugi

Conclusões

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesO ã MCR ?O ã MCR ?

“Processo em que três ou mais reagentes são

O que são as MCRs?O que são as MCRs?

Processo em que três ou mais reagentes são adicionados de forma one pot (juntos ou quase) a um sistema reacional para formar um produto que agrega p p q g g

características estruturais de cada um dos reagentes” 1,2

1Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1602.2 Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesO ã MCR ?O ã MCR ?

Existem reações de até 9-MCR (Combinações de MCRs)3

O que são as MCRs?O que são as MCRs?

ç ( ç )

Algumas considerações 4Algumas considerações…4

Forma-se mais de uma ligação química.

Sem mudança nas condições reacionais.

Bimolecularidade / Trimolecularidade / etc.

Sintonia fina de reatividades e equilíbrios.

Subclasse Domino (Intermolecular)Subclasse Domino (Intermolecular).

3 Molecules. 2003, 8, 53.4 Domino Reactions in Organic Synthesis. 2006, Wiley-VCH, Weinheim.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesM lti tM lti t T d /D i /C tT d /D i /C t 44Multicomponente Multicomponente vsvs Tandem/Domino/CascataTandem/Domino/Cascata44

TandemTandem

Multicomponentes vsMulticomponentes vs DominoDominoA B C D

C

CascataCascataA B

CA

C

B

D CascataCascata

A

C

B

4 Domino Reactions in Organic Synthesis. 2006, Wiley-VCH, Weinheim.

D

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesTiTi 55TiposTipos55

Tipo de MCR Esquema Reacional Geral I

II

III

5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesV t d MCRV t d MCR

Aproximação da SínteseSíntese IdealIdeal 5,6,7

Vantagens das MCRsVantagens das MCRs

p ç

Simples

ConversãoTotalAlto Poder Exploratório

SínteseIdeal SeguraOne pot

Materiais de Partidadisponíveis facilmente

Ambientalmente

Alta Convergência

AmbientalmenteAmigável

(Economia atômica,energética, etc)

5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.6 Acc. Chem. Res. 2009, 42, 463.

7 Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesV t d MCRV t d MCR

CaracterísticasCaracterísticas principaisprincipais::

Vantagens das MCRsVantagens das MCRs

p pp p

MCR – Reações Rápidas

Alto Poder Exploratório e complexidade em 1

O

O

E1

idad

e

Alto Poder Exploratório e complexidade em 1etapa

O

1) NH3

2) AcOHCom

plex

id

HNR1

O

OH+ R2 OH R1

O

OR2

E2

Complexidade

A B C D A

C

B

D

E3

idadeD

Complexidad

Dimensão do Vetor: Grau de aumento da complexidade estrutural.Ângulo: Escopo de variação dos reagentes.

Área E: Poder exploratório.

8 Chem. Eur. J. 2000, 6, 3321.

p

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesV t d MCRV t d MCR

CaracterísticasCaracterísticas principaisprincipais::

Vantagens das MCRsVantagens das MCRs

p pp p

Ótima eficiência de formação de ligaçõesquímicasq

Alta convergência

LiP

P

Linear

ConvergenteP Convergente

P MulticomponenteConvergência Máxima

2 Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesV t d MCRV t d MCR

CaracterísticasCaracterísticas principaisprincipais::

Vantagens das MCRsVantagens das MCRs

p pp p

Redução do no de etapas e de proc. purificação

Possibilidade de automação / bibliotecas deTais

características Possibilidade de automação / bibliotecas decompostos

“abriram os olhos” da indústria

farmacêutica

Ugi I 1959Ugi, I – 1959

Dömling, A - 1990

8 Chem. Eur. J. 2000, 6, 3321.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesV t d MCRV t d MCRVantagens das MCRsVantagens das MCRs

600

500

600

os

300

400

o de

Art

igo

100

200

Núm

er

0

009

006

003

000

997

994

991

988

985

982

979

976

973

970

967

200

200

200

200

199

199

199

198

198

198

197

197

197

197

196

Ano

Fonte: Web of Science, 1.04.2010.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesHi tó iHi tó iHistóricoHistórico

1o Reação Multicomponente – Strecker (1850)9ç p ( )

R

O

H NH HCN R

CN

NH+ +Hidrólise R

O

OH3-CR

R H NH3 HCN R NH2+ +NH2

OH(Ácida ou Básica)

R

OH

H

NH3

R

HO

NH3

HR

H2O

NH2

HO

H

HCN

+

R

- H2OCN

R

N

H

HCNCN H

NH2R

9Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesHi tó iHi tó iHistóricoHistórico

5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesHi tó iHi tó iHistóricoHistórico

Reações MCR com pouco interesse da comunidade científicaç paté 1959

5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d Bi i lli (1891)R ã d Bi i lli (1891)Reação de Biginelli (1891)Reação de Biginelli (1891)

OO O XR3 O

H+

R3O

HR1 XR2

O O+ +

X

R4HN NH2N

HN

XR4

R1

OR2H+

X = O, NH, S

R3HO

HX

NH2X

H2NOH

H

R3- H2O

R3N

X

NHR4

H

Mecanismo

R1 OR2

OH O

XNHR4

XNHR4

RH

NHR

H+

OH O

R4NH

NH

X

OR2

OR3

HN

R3 O

OR2- H2O

HN

R3 O

OR2

H+*

H HOHR1NX

R4R1

OHHNXR4

R1 - H+

DHPMs

10 Acc. Chem. Res. 2000, 33, 879.11 J. Chem. Educ. 2001, 78, 1104.

Dihidropirimidinonas

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d Bi i lliR ã d Bi i lli BB 3CR3CRReação de Biginelli Reação de Biginelli –– BB--3CR3CR

Algumas considerações mecanísticas B-3CR (Tipo II):g ç ( p )

Propostas mecanísticas: imínio (evidenciada)12

Aldol vs ImínioAldol vs Imínio

Etapa lenta: formação do íon imínio (efeitosestéreos e eletrônicos)NH

O

EtO estéreos e eletrônicos)

Uréias simétricas e assimétricasNH

NH

O

EtO

F3CHO

Solventes próticos e apróticos polares

Substituintes na terminação cetonaO

NH

O

EtO NH2

O

Vários ácidos de Lewis são empregados

9Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.10 Acc. Chem. Res. 2000, 33, 879.11 J. Chem. Educ. 2001, 78, 1104.

12 J. Org. Chem. 1997, 62,7201.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d Bi i lliR ã d Bi i lli BB 3CR3CRReação de Biginelli Reação de Biginelli –– BB--3CR3CR

Aplicação Sintética: Monastrol13p ç

S

H2N NH2+

OEt

O O+

HOO

H

EtOH, HClTA

Inibidor da enzima Kinesin Eg5

O

OH

Kinesin Eg5 responsável pela

mitose celular – novas NH

NH

S

EtO

drogas anti-cancerígenas13

Monastrol

13 (a) Science. 1999, 286, 971. (b) Tetrahedron. 2000, 56, 1859. (c) J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16386.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d P i i (1921)R ã d P i i (1921)Reação de Passerini (1921)Reação de Passerini (1921)

Química das Isonitrilas5

Produtos naturais marinhos (formamidas)

Bactericida, fungicida, inseticida

Forte odor (alquil isonitrilas)

α – acidez (análogo a nitrilas)

α – Adição (Nu- e E+)α Adição (Nu e E )

5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.14 March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure. 2007, 6ed, John Wiley & Sons.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d P i iR ã d P i i PP 3CR3CRReação de Passerini Reação de Passerini –– PP--3CR3CR

Mario Passerini

2 Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.9 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.

5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 316815 Chem. Rev. 2006, 106, 17.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d P i iR ã d P i i PP 3CR3CRReação de Passerini Reação de Passerini –– PP--3CR3CR

Considerações Mecanísticas P-3CR (Tipo II):ç ( p )

Mecanismo trimolecular (ligação de H)

Acelerada por solventes apróticos pouco polares(minimização de cargas)

Acelerada por altas concentrações molares

Pouco afetada por efeitos eletrônicos

Estéreos: Cetonas muito impedidasespacialmente (reação lenta)

Força C=O rege acilação intramolecular

2 Multicomponent Reactions 2005 Wiley VCH WieinheimMulticomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168

8 Chem. Eur. J. 2000, 6, 3321.9 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.

15 Chem. Rev. 2006, 106, 17.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d P i iR ã d P i i PP 3CR3CRReação de Passerini Reação de Passerini –– PP--3CR3CR

Aplicação Sintética:16p ç

16 Synthesis. 1993, 783.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d U i (1959)R ã d U i (1959)Reação de Ugi (1959)Reação de Ugi (1959)

O O O R1 R4

R1

H+ R2NH2 R3

OH+

ou

HX

+ R4 N CR3 N

NH

R2 O0oC ou TA

X = Nucleófilos

*

1O

2-H2O

R1N R2

R3O

HOR1

N R2H

R3O

O

Mecanismo

Ivar UgiR1

H+ R2NH2 R1

HR

HO

R4NC

R1N R2

H

CR3

O

OR1 O R3N

R2H

N R3R2O

NR4

* CN

R4

ON O

R4OR1NH

Acilaminoamidaligação peptídica

Não isolado

2 Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.9 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.

5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 316815 Chem. Rev. 2006, 106, 17.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d U iR ã d U i UU 4CR4CR

Considerações Mecanísticas U-4CR (Tipo II):

Reação de Ugi Reação de Ugi –– UU--4CR4CR

ç ( p )

Seqüência de etapas bimoleculares

Etapa lenta: formação da imina (efeitos estéreose eletrônicos adição à carbonila)

Afetada por ácido de lewis (p/ aldeídos ricoseletronicamente)

Solventes polares próticos e apróticos

Favorecida por altas concentrações reacionais

Metodologia muito robusta (em suas variações)1 Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1602.

2 Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim. 9 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.

5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 316815 Chem. Rev. 2006, 106, 17.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesR ã d U iR ã d U i UU 4CR4CR

Aplicação sintética:17

Reação de Ugi Reação de Ugi –– UU--4CR4CR

O O O N

O

HO O NHp çO O

H +NH2

O N

H-H2O

O N

H O

O

O O

H +NH2

O NH

NC

NH2

+

O

OH NC

1) MeOH, TA, 48h

2) NH4OAc, AcOH100oC, 16h

NN

O HN

N O

ON

NO

O

N

O NH

OO

Imidazóis tetrasubstituídos

OO

NH

NH4OAc

O NH

-H2O

O NH

N

O NH

NH2O

-H2ON

N

17 Tetrahedron Lett. 1996, 37, 751.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesP i iP i i U iU iPasserini Passerini vsvs UgiUgi

Ugi análoga nitrogenada da PasseriniUgi - análoga nitrogenada da Passerini

Isonitrila - nucleofilicidade (aldeído ativado/imínio ativado)

Favorecidas sob maiores concentrações (Fator Entrópico)

Reações exotérmicas

Força motriz 2a etapa rápida (irrevers.): Rearranjo de Mumm (força C=O)

Ugi mais investigada (variações metodológicas)

Ambas formam centros assimétricos

Busca por metodologias assimétricas

2 Multicomponent Reactions. 2005, Wiley-VCH, Wieinheim.9 Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. 2005, Elsevier, San Diego.

5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 316814 Chem. Rev. 2006, 106, 17.

Reações MulticomponentesReações MulticomponentesC l õC l õConclusõesConclusões

Reações MulticomponentesReações Multicomponentes

Fim

Muito Obrigado!

ReaçõesReaçõesReações Reações MulticomponentesMulticomponentes

Reações MulticomponenteReações Multicomponente

Acc. Chem. Res. 1996, 29, 123.

Reações MulticomponenteReações Multicomponente

R R

O 1) NH3

2) AcOHO

R

ONH2

R

ONH2

-H+

Aldeídonão conjugadomais ativado

HeteroDiels Alder

O

RRO

HN OR

NH2R

HN

RHO H O

HN

R

HO

N

-H2ON

HN

Diels Aldere isomerizaçãoda olefina terminal

N

PosiçãoAlílica Ácida

Reações MulticomponenteReações Multicomponente

Reações MulticomponenteReações Multicomponente

5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.

Reações MulticomponenteReações Multicomponente

Rearranjo de Mumm

5 Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3168.

Reações MulticomponenteReações Multicomponente

Reações MulticomponenteReações Multicomponente

Reações MulticomponenteReações Multicomponente

Reações MulticomponenteReações Multicomponente

Hantzsch

Bucherer-Bergsg