REAES ADVERSAS A MEDICAMENTOSEste texto integra o livro Cincias Farmacuticas. Uma abordagem em Farmcia Hospitalar, de M.J.V.M. Gomes &A.M.M.Reis (organizadores). 1 ed. So Paulo: Editora Atheneu, 2001. Cap.7, p.125-146

Srgia Maria Starling Magalhes Professora do Depto de Farmcia Social -Faculdade de Farmcia-UFMG Doutora em Qumica Orgnica, Farmacutica Wnia da Silva Carvalho Professora do Depto de Farmcia Social -Faculdade de Farmcia-UFMG Mestre em Fisiologia, Farmacutica Patologias tens do texto:Introduo Classificao e mecanismos de produo de reaes adversas Classificao das reaes adversas de acordo com a gravidade Classificao de reaes adversas de acordo com a casualidade Fatores que predispem a Reaes Adversas a Medicamentos(RAM) Extremos de idade Gneros Gestantes

Hipersensibilidade Variabilidade Gentica Polimedicao O diagnstico de Reaes Adversas Diagnstico Clnico e laboratorial das RAM Preveno e Tratamento das Reaes Adversas a Medicamentos Preveno Referncias bibliogrficas

Introduoincio

As reaes adversas a medicamentos constituem um problema importante na prtica do profissional da rea da sade. Sabe-se que essas reaes so causas significativas de hospitalizao, de aumento do tempo de permanncia hospitalar e, at mesmo, de bito. Alm disso, elas afetam negativamente a qualidade de vida do paciente, influenciam na perda de confiana do paciente para com o mdico, aumentam custos, podendo tambm atrasar os tratamentos, uma vez que podem assemelhar-se enfermidades7,31. A Organizao Mundial de Sade (OMS) tem definido reao adversa a medicamentos (RAM), como: "qualquer efeito prejudicial ou indesejvel, no intencional, que aparece aps a administrao de um medicamento em doses normalmente utilizadas no homem para a profilaxia, o diagnstico e o tratamento de uma enfermidade"2,6,8. Assim, no so consideradas reaes adversas a medicamentos os efeitos adversos que aparecem depois de doses maiores do que as habituais (acidentais ou intencionais). De acordo com Laporte e Capell, 1989, os termos "reao adversa", "efeito indesejvel" e "doena iatrognica" so equivalentes e corresponde ao conceito anterior. No entanto, diversos termos so empregados provocando confuses resultantes da prpria dificuldade conceitual e de problemas de tradues. Na literatura encontramos os termos "sideeffects", "secondaryeffects", "adversereactions", "untowardreactions", "unwantedreactions", "druginduceddiseases" e outros, variedade de termos normalmente mal utilizados em ingls, que leva quase sempre a uma m utilizao em outros

idiomas42. Independente do termo, deve-se diferenciar deste conceito o de evento adverso, considerado uma injria sofrida pelo paciente resultante de erros no uso de medicamentos e que resultam em falha teraputica. O evento pode ser devido a vrios fatores relacionados com o tratamento: dose do medicamento incorreta, dose omitida, via de administrao no especificada, horrio de administrao incorreto e outros. Deve-se lembrar que uma superdose de medicamento no poderia ser considerada como uma reao adversa de acordo com a definio, mas pode ser considerada um evento adverso2,24. Complicaes ou alguns eventos no previstos na admisso hospitalar, relacionados assistncia mdica, de enfermagem ou de outras reas de suporte, que ocorrem com o paciente durante a internao, so considerados tambm como evento adverso. CLASSIFICAOIncio

E

MECANISMOS

DE

PRODUO

DE

REAES

ADVERSAS

difcil fazer uma classificao das reaes adversas conforme o seu mecanismo de produo, uma vez que consideraes relevantes sobre mecanismos farmacocinticos ou farmacodinmicos (do tipo de leso anatmica, bioqumica, funcional, da localizao da leso, do subgrupo da populao afetada) se sobrepem6. Uma classificao que auxilia o entendimento dos principais mecanismos de produo seria a que prope seis diferentes tipos de reaes indesejveis:

1. Superdosagem relativa Quando um frmaco administrado em doses teraputicas

mas apesar disso suas concentraes so superiores s habituais, fala-se em superdosagem relativa. Dois exemplos ilustram bem esse conceito: a maior incidncia de surdez entre pacientes com insuficincia renal tratados com antibiticos aminoglicosdeos e a intoxicao digitalca em paciente com insuficincia cardaca tratados com doses usuais de digoxina, uma vez que este paciente pode apresentar hipocalemia concomitante ou uma reduzida massa muscular, ou ainda, apresentar a funo renal diminuda o que diminui a excreo do glicosdeo. Ambas as situaes se devem alteraes funcionais, que podem aumentar o risco de concentraes elevadas do frmaco no organismo6,11 .

2. Efeitos colaterais So os inerentes prpria ao farmacolgica do medicamento, porm, o aparecimento indesejvel num momento determinado de sua aplicao. considerado um prolongamento da ao farmacolgica principal do medicamento e expressam um efeito farmacolgico menos intenso em relao ao principal de uma determinada substncia. Alguns exemplos: o broncoespasmo produzido pelos bloqueadores b -adrenrgicos, o bloqueio neuromuscular produzido por aminoglocosdeos, sonolncia pelos benzodiazepnicos, arritmias cardacas com os glicosdios 6,11,42. 3. Efeitos secundrios So os devidos no ao farmacolgica principal do medicamento, mas como consequncia do efeito buscado. Por exemplo, a tetraciclina, um antimicrobiano de ao bacteriosttica poder depositar em dentes e ossos, quando utilizada na pediatria, estas deposies podem descolorir o esmalte dos dentes decduos assim como dos permanentes. A deposio ssea pode provocar reduo do crescimento sseo6,36. 4. Idiossincrasia Reaes nocivas, s vezes fatais, que ocorrem em uma minoria dos indivduos. Definida como uma sensibilidade peculiar a um determinado produto, motivada pela estrutura singular de algum sistema enzimtico. Em geral considera-se que as respostas idiossincrsicas se devem ao polimorfismo gentico. Um exemplo seria a anemia hemoltica por deficincia de glicose6-fosfato desidrogenase (G6PD), um trao herdado na forma recessiva ligada ao sexo, esse tipo de anemia pode acontecer, por exemplo, em determinados indivduos que utilizam a droga

antimalrica primaquina. Esta droga bem tolerada pela maioria dos indivduos, no entanto, em 5 a 10% dos negros do sexo masculino, a droga causa hemlise, que conduz a grave anemia39. 5. Hipersensibilidade alrgica Para sua produo necessria a sensibilizao prvia do indivduo e a mediao de algum mecanismo imunitrio. Trata-se de reao de intensidade claramente no relacionada com a dose administrada. Um exemplo seria a hipersensibilidade do tipo I- anafilaxia, uma resposta sbita e potencialmente letal, provocada pela liberao de histamina e de outros mediadores. As principais caractersticas incluem erupes urticariformes, edema dos tecidos moles, broncoconstrico e hipotenso39. 6. Tolerncia fenmeno pelo qual a administrao repetida, contnua ou crnica de um frmaco ou droga na mesma dose, diminui progressivamente a intensidade dos efeitos farmacolgicos, sendo necessrio aumentar gradualmente a dose para poder manter os efeitos na mesma intensidade. A tolerncia um fenmeno que leva dias ou semanas para acontecer. Exemplo, tolerncia produzido pelos barbitricos reduzindo seu efeito anticonvulsivante 39. Esta classificao no tem muita aplicabilidade clnica e epidemiolgica. Alguns efeitos de importncia clnica e sanitria so difceis de serem enquadrados nesta classificao, sendo a teratogenia, um bom exemplo6. De acordo com alguns autores42, a classificao proposta por Rawlins e Thompson, considerada a mais adequada e tem sido a mais empregada 42. Segundo ela, as reaes adversas produzidas por medicamentos poderiam subdividir-se em dois grandes grupos: as que resultam de efeitos farmacolgicos normais, no entanto aumentados, essas reaes seriam o resultado de uma ao e um efeito farmacolgico exagerado de um frmaco administrado em doses teraputicas habituais (tipo A). E as reaes que possuem efeitos farmacolgicos totalmente anormais e inesperados (bizarras), ainda que considerando as propriedades farmacolgicas de um medicamento administrado em doses habituais (tipo B)6,11,41,42. As reaes do tipo A so farmacologicamente previsveis, geralmente dependem da dose, tm alta incidncia e morbidade, baixa mortalidade e podem ser tratadas ajustando-se as doses. So reaes produzidas por mecanismos de superdosagem relativa, efeito colateral, citotoxicidade, interaes medicamentosas, alteraes na forma farmacutica11,41,42. As do tipo B no so farmacologicamente previsveis, nem dose-dependentes, tm incidncia e morbidade baixas, e sua mortalidade pode ser alta Devem ser tratadas com a suspenso do frmaco e so produzidas por mecanismos de hipersensibilidade, idiossincrasia, intolerncia e at mesmo por alteraes na formulao farmacutica11,41,42. Alguns exemplos de reaes do tipo A : O efeito colateral, que caracterizado por um prolongamento do efeito farmacolgico da droga, tais como: hemorragia com os anticoagulantes, hipoglicemia com antidiabticos, sonolncia produzida por ansiolticos, hipotenso com antihipertensivos41. Existem situaes nas quais o efeito indesejvel parece, a princpio, no estar relacionado com a ao farmacolgica bsica do frmaco, mas corresponde, na verdade, a uma consequncia direta dessa ao principal. o caso do sangramento gstrico produzido pela aspirina. Na maioria dos casos, esse tipo de efeito indesejvel reversvel e, com frequncia, possvel lidar com o problema mediante a reduo da dose ou a substituio da droga. Outros exemplos de reaes adversas a medicamentos que ocorrem graas a propriedade da substncia e que no esto relacionadas com o efeito teraputico: algumas fenotiazinas, muitos antihistamnicos e a maioria dos antidepressivos tricclicos tm propriedades anticolinrgicas que resultam numa reao tipo atropina levando a sintomas como boca seca, dificuldade de acomodao visual e reteno urinria42. So consideradas tambm, reaes do tipo A, os efeitos

dependentes da forma farmacutica, reaes que podem ocorrer por exemplo devido a natureza da partcula (irritante), o caso da flebite causada pelo uso de cefradina utilizada por via endovenosa, o que no acontece quando este antibitico utilizado por via oral11. Do mesmo modo, as interaes medicamentosas, respostas no usuais, consequncia da administrao concomitante de dois ou mais medicamentos, podem tambm ser classificadas como tipo A, sendo este o caso dos anticoagulantes orais, medicamentos altamente ligados albumina plasmtica, e que podem ser deslocados da sua ligao pelo uso concomitante de sulfonamidas e, consequentemente, pode ter seu efeito anticoagulante aumentado11. Uma outra reao o efeito citotxico direto que ocorre quando o medicamento se liga a componentes celulares podendo lesar as cellas diretamente, alterando o funcionamento normal do orgo, como o caso da nefrotoxicidade com os aminoglicosdeos11. As reaes do tipo B podem ocorrer por alterao na formulao farmacutica como decomposio de constituintes ativos, solubilizantes, estabilizantes, corantes e excipientes, efeito de produtos secundrios aos constituintes ativos, provenientes do processo de fabricao. A tetraciclina, por exemplo, quando armazenada em temperaturas elevadas, degrada-se transformando-se em uma massa viscosa marrom e produz uma sndrome do tipo Fanconi, com aminoacidria, glicosria, acetonria, albuminria, piria, elevao do nitrognio amnico plasmtico e fotossensibilidade41,42. As principais reaes adversas do tipo B so as que ocorrem por polimorfismo gentico e as reaes imunolgicas (idiossincrasias) tais, como a granulocitopenia induzida por sulfonamida e o lupus eritematoso sistmico induzido por hidralazina. Outro mecanismo que caracteriza reaes do tipo B a intolerncia a medicamentos, caracterizada por uma resposta exagerada doses usuais do medicamento, a qual tambm, possui base gentica. Um exemplo a sndrome de Riley-Day, que ocorre em certas famlias judias originrias de determinadas reas da Europa oriental e se caracteriza por ser uma herana autossmica recessiva que produz distrbios no sistema nervoso autonmo e perda de neurnios sensoriais. Pacientes com essa sndrome respondem de forma exagerada a medicamentos que agem no sistema nervoso autonmo, como por exemplo drogas parassimpaticomimticas do tipo metacolina levando a um aumento da presso arterial durante a anestesia, estes pacientes so tambm intolerantes ao halotano e metoxiflurano41. Com respeito s reaes carcinognicas e as teratognicas, que so respostas qualitativamente anormais a determinados frmacos, no se enquadram nessa classificao42. Em 1999, Simon Wills e David Brown propuseram uma nova classificao de reaes adversas a medicamentos, argumentando que h problemas na classificao original Tipo A ou Tipo B. Certas reaes no se enquadram nesta classificao. Como exemplo: cncer em pacientes tomando imunosupressores 50. Um segundo problema dessa classificao o fato de que as reaes do tipo B so aquelas caracterizadas como "tudo que no tipo A". Esta a "imagem" das reaes do tipo B, um grupo altamente heterogneo com muito pouco em comum, abrangendo desde reaes alrgicas at aquelas provocadas por algumas formulao farmacutica. Uma terceira limitao que Rawlins e Thompson no estabelecem claramente quais reaes no poderiam estar includas dentro de sua classificao. Tendo tais questionamentos como orientao, oito novas categorias foram propostas por Wills e Brown, 1999, modificando a classificao de Rawlins e Thompson, conforme segue:

1. TIPO ASo reaes adversas relacionadas com a dose do medicamento, a qual pode ser

previsvel com o conhecimento do mecanismo de ao da droga ou excipiente. Ocorrem somente enquanto o indivduo est usando a medicao e desaparecem com a retirada da mesma, acontecem com alta incidncia. Exemplo: taquicardia com o uso de broncodilatador b agonista no seletivo.

2. TIPO BReaes farmacologicamente previsveis, envolvem interao do microorganismo com o hospedeiro e desaparecem com a retirada do medicamento. Exemplos: antibiticos selecionando cepas resistentes, superinfeco, aucares contido nos medicamentos causando crie dentria.

3. TIPO CCausada por caractersticas qumicas e pela concentrao do agente agressor e no pelo efeito farmacolgico da droga. Exemplos: Flebite com injetveis, queimadura por cidos, leso gastrointestinal por irritante local.

4. TIPO DReaes que acontecem em consequncia do mtodo de administrao da droga ou pela natureza fsica da preparao (formulao). Retirada a droga ou alterada a formulao cessa a reao adversa.Exemplos: inflamao ou fibrose em torno de implantes ou infeco no stio de uma injeo.

5. TIPO ESo reaes adversas que se caracterizam por manifestaes de retirada. Ocorrem aps a suspenso da droga ou reduo da dose, a reintroduo da droga pode melhorar o sintoma, so farmacologicamente previsveis. Exemplos: opiides, benzoadiazepnicos, antidepressivos tricclicos, nicotina, beta-bloqueadores e clonidina. So alguns dos medicamentos que desencadeiam alteraes caractersticas aps retirada abrupta.

6. TIPO FSo reaes que ocorrem somente em indivduos susceptveis, geneticamente determinada. Desaparecem com a retirada do medicamento. Exemplos: hemlise com o uso de sulfonamidas em indivduos com deficincia de G6PD, porfiria.

7. TIPO GSo reaes adversas genotxicas, causadas por medicamentos que promovem danos genticos irreversveis. Exemplo: talidomida provocando focomelia.

8. TIPO HReaes adversas decorrente da ativao do sistema imune, no so farmacologicamente previsveis, no so relacionadas dose. Desaparecem com a

retirada da droga. Exemplo: choque anafiltico por penicilina. Tipo U (no classificadas) Reaes adversas por mecanismos no entendidos, e que no se enquadram nas demais categorias, at que se saiba mais sobre elas. Exemplo: drogas que induzem distrbios do paladar, naseas e vmitos aps anestesia. Muitas reaes adversas envolvem um nico e simples mecanismo que pode ser facilmente identificado, curado ou evitado. Entretanto, algumas reaes envolvem mais de um mecanismo e um mesmo medicamento pode atuar por dois mecanismos diferentes, simultaneamente, para produzir uma reao adversa. Um exemplo a capacidade do AAS produzir gastrite e lcera. Essa reao mediada pela inibio sistmica da produo de prostaglandinas citoprotetoras (Tipo A), e por ao irritante local do comprimido50. Ou seja usando a classificao de Wills e Brown ela poderia ser classificada como tipo A (inibio da sntese de prostaglandinas) ou tipo C (devido s caractersticas fsico qumicas da droga). A modificao da classificao de Rawlins e Thompson tem a vantagem de ser simples e prtica, e de mais fcil compreenso do que a anterior. Entretanto, ainda permanecem dificuldades sendo uma delas a citada acima, a mesma reao pode se enquadrar em mais de um mecanismo. CLASSIFICAOIncio

DAS

REAES

ADVERSAS

DE

ACORDO

COM

A

GRAVIDADE

De acordo com a gravidade das reaes adversas a medicamentos elas podem ser classificadas como leve, moderada, grave ou letal. Sendo estes termos definidos do seguinte modo29,34: Leve: No requer tratamentos especficos ou antdotos e no necessria a suspenso da droga. Moderada: Exige modificao da teraputica medicamentosa, apesar de no ser necessria a suspenso da droga agressora. Pode prolongar a hospitalizao e exigir tratamento especfico. Grave: Potencialmente fatal, requer a interrupo da administrao do medicamento e tratamento especfico da reao adversa, requer hospitalizao ou prolonga a estadia de pacientes j internados. Letal: Contribui direta ou indiretamente para a morte do paciente. CLASSIFICAOIncio

DE

REAES

ADVERSAS

DE

ACORDO

COM

A

CAUSALIDADE

Karch & Lasagna, 1975, classificaram as reaes adversas de acordo com a relao causa-efeito para o medicamento suspeito em cinco tipos8,23: Definida: Uma reao que segue uma razovel seqncia cronolgica, a partir da administrao do medicamento ou da obteno de nveis sricos ou tissulares; que segue uma resposta padro conhecida para o medicamento suspeito; e que confirmada pela melhora ao se suspender o medicamento e pelo reaparecimento da reao ao se repetir a exposio. Provvel: Uma reao que segue uma razovel sequncia cronolgica, a partir da administrao do

medicamento ou da obteno de nveis sricos ou tissulares; que segue uma resposta padro conhecida para o medicamento suspeito; e que no pode ser razoavelmente explicada pelas caractersticas conhecidas do estado clnico do paciente. Possvel: Uma reao que segue uma razovel sequncia cronolgica, a partir da administrao do medicamento ou da obteno de nveis sricos ou tissulares; que segue uma resposta padro conhecida para o medicamento suspeito; mas que pode ter sido produzida pelo estado clnico do paciente ou outras teraputicas concomitantes. Condicional: Uma reao que segue uma razovel sequncia cronolgica, a partir da administrao do medicamento ou da obteno de nveis sricos ou tissulares; que no segue uma resposta padro conhecida para o medicamento suspeito; mas que no pode ser razoavelmente explicada pelas caractersticas conhecidas. Duvidosa: Qualquer reao que no segue os critrios acima. FatoresIncio

que

predispem

a

Reaes

Adversas

a

Medicamentos(RAM)

Alguns grupos da populao so particularmente suscetveis ao aparecimento de RAM. O uso de medicamentos por indivduos que pertencem a esses grupos exige uma cuidadosa monitorao clnica e uma rigorosa avaliao da relao benefcio/risco de acordo com a gravidade do quadro, com as reaes adversas do medicamento, e com o grau de comprometimento do paciente. O acompanhamento adequado, e o conhecimento das variaes farmacocinticas e/ou farmacodinmicas caractersticas do quadro, auxiliam na preveno e no controle das reaes adversas que possam surgir. GrupoIncio

I

-

Extremos

de

idade

Neonatos e crianas As crianas podem sofrer variaes farmacocinticas e/ou farmacodinmicas, alm de outras alteraes que so peculiares a essa faixa etria, alterando os padres de crescimento e diferenciao que refletem sobre o desenvolvimento. So exemplos destas alteraes os transtornos do crescimento sseo ocasionado por drogas como as tetraciclinas, corticides, cido nalidxico, quinolonas e fluoroquinolonas 30. As alteraes farmacodinmicas podem levar a um aumento ou diminuio da sensibilidade a algumas drogas, cujas causas nem sempre so conhecidas e podem ser decorrentes de alteraes no nmero de receptores ou na afinidade da droga pelo receptor 30. A absoro em neonatos pode estar alterada devido a menor secreo de cido e reduo da motilidade gastro-intestinal, porm, tais variaes no so uniformes e so dificilmente previsveis30,51. As vias de administrao de frmacos tambm apresentam limitaes para uso em crianas, particularmente em neonatos. Assim, a via oral de uso limitado nos primeiros dias de vida. A dificuldade na aceitao, a sensibilidade drogas irritantes e os vmitos freqentes limitam esta via de administrao. A absoro tpica elevada em relao aos adultos devido ao delgado extrato crneo e a via endovenosa limitada pelo volume de diluio 30,49. Os neonatos apresentam massa muscular e tecido adiposo desproporcionalmente reduzidos, se comparado aos adultos. A gua corporal total muito maior em neonatos, cerca de 75% do peso corporal, afetando diretamente a distribuio das drogas 30,49,51. A concentrao das protenas plasmticas est diminuda nos recm-nascidos,

consequentemente, ocorre uma diminuio na taxa de ligao de drogas as protenas. A presena de substncias endgenas, como a bilirrubina, tambm reduzem a ligao droga\protena. Nos primeiros meses de vida ocorrem deficincias nas vias metablicas tanto da fase I ( oxidao, reduo, hidrlise) como da fase II(conjugao). Aps o primeiro ano os sistemas metablicos sofrem variaes individuais podendo tornar-se mais efetivos que o dos adultos na metabolizao 30,49 . Crianas, at o primeiro ano de vida, apresentam taxas de filtrao glomerular e secreo tubular diminudas, adquirindo correlao com a rea de superfcie corporal do adulto em torno do primeiro ano de vida 30,47,49,51. Tais alteraes exigem que o uso de medicamentos em neonatos e crianas merea uma cuidadosa orientao e acompanhamento. Idosos Os pacientes idosos esto predispostos s reaes adversas por diversas razes, dentre elas: dificuldade de obedincia ao regime de tratamento, seja por esquecimento, por incompreenso do esquema teraputico, ou por dependncia fsica, terapia com mltiplas drogas, aumento das reaes de hipersensibilidade, e alteraes farmacocinticas e farmacodinmicas caractersticas desta faixa etria. A absoro pode encontrar-se diminuda, devido a reduo da liberao basal de cido com aumento do pH, o que pode afetar a ionizao e a solubilizao de drogas. Ocorre diminuio do fluxo sangneo esplnico, reduo do nmero de clulas de absoro, diminuio do ritmo de esvaziamento gstrico. A distribuio encontra-se alterada com a diminuio da massa muscular, aumento do tecido adiposo e pode ocorrer ainda reduo na concentrao de albumina. O envelhecimento acarreta uma diminuio do nmero de clulas hepticas, do fluxo esplnico e uma reduo da atividade metablica, particularmente da enzimas da fase I, limitando a capacidade de depurao heptica das drogas. Aliado a esses fatores h ainda a diminuio do fluxo renal e da filtrao glomerular, perda de funo tubular e diminuio dos processos de reabsoro 9,15,35,43,44. As alteraes farmacodinmicas nem sempre tm mecanismos bem definidos, e podem ser decorrentes de alteraes no nmero ou na sensibilidade dos receptores especficos, e nos mecanismos de regulao homeosttica. Como exemplo, pode-se citar a menor sensibilidade dos idosos ao b -bloqueador propranolol, a qual, possivelmente, relaciona-se a diferena no nmero e na afinidade dos receptores, quando comparado a pacientes jovens 35. GrupoIncio

II-

Gnero

As mulheres so mais suscetveis s reaes adversas, possivelmente, por uma associao de fatores como as complicaes obsttricas que ocorrem ao longo da vida frtil da mulher, os episdios de dismenorria que requerem o uso de medicamentos, s vezes por vrios anos, o uso de contraceptivos, e uma maior concentrao de tecido adiposo. possvel, ainda, que exista um determinante hormonal que possa afetar o metabolismo, predispondo ao aparecimento de reaes adversas12.

GrupoIncio

III-

Gestantes

O uso de medicamentos deve ser avaliado considerando-se as variaes farmacocinticas que

ocorrem durante a gravidez, as alteraes fisiolgicas das funes maternas e os efeitos que estes possam ter sobre o feto 47. Durante a gravidez a mulher passa por alteraes dos parmetros farmacocinticos que podem afetar o efeito teraputico dos medicamentos. Em geral, nesse perodo ocorre um aumento do volume sangneo de cerca de 50%, o que implica em aumento do volume de distribuio de drogas hidrossolveis. A atividade metabolizadora enzimtica pode estar alterada devido a fatores hormonais, tornando-se mais efetiva para a biotransformao de algumas drogas e menos para outras 25,47. Ocorre aumento da excreo urinria como conseqncia do maior fluxo renal. Fatores que, associados, podem afetar a relao dose/resposta na gravidez 5,25,38,47. Algumas drogas podem interferir com funes fisiolgicas da me prejudicando o desenvolvimento do feto. Um exemplo o uso de diurticos que depletam o volume plasmtico reduzindo a perfuso placentriaocasionando atraso no desenvolvimento fetal 4. Contudo, a maior preocupao com o uso de medicamentos durante a gravidez com os efeitos que estes possam ter sobre o desenvolvimento e a constituio do feto. A "barreira placentria" constituda por tecidos que obedecem aos mesmos fatores que controlam o transporte transmembrana. Sendo a velocidade de transferncia de drogas dependente das caractersticas fsico-qumicas da droga e do seu gradiente de concentrao 47. A relevncia e as conseqncias dessa exposio so variveis segundo o momento em que essa se deu. Assim, o perodo da fertilizao e implantao do blastocisto, que corresponde s duas primeiras semanas de gravidez, envolve pouca diferenciao celular e leses nesta fase levam morte do embrio ou, de modo geral, a nenhum outro efeito observvel. No perodo embrionrio que vai da terceira dcima semana de gravidez, aproximadamente, o embrio mais suscetvel s agresses qumicas devido s altas taxas de diferenciao celular, desenvolvimento funcional e crescimento que ocorrem durante este curto perodo de tempo. Esta a fase onde ocorre a maioria das teratogenias, sendo considerado um perodo crtico para o consumo de medicamentos. Essas anormalidades congnitas podem ser definidas como defeitos funcionais ou morfolgicos irreversveis presentes ao nascimento, induzidos por agente exgenos e depende da natureza da droga, do tempo de exposio e da constituio gentica e suscetibilidade individual 47. No estgio subsequente, perodo fetal, ocorre o desenvolvimento e maturao dos rgos e sistemas e a exposio fetal a teratgenos comumente leva a leses em reas mais restritas ou alteraes funcionais ou comportamentais menos evidentes 47. O uso de medicamentos no perodo pr-parto preocupante, pois, neste perodo a unidade feto placentria ser desfeita e a reduzida capacidade eliminadora do neonato pode levar a um quadro de toxicidade 47. Durante o perodo de amamentao a presena de drogas no leite materno ir obedecer aos parmetros de transporte transmembrana e tambm pode levar ao surgimento de toxicidade para o lactente 4. Diante desse quadro pode-se concluir que a utilizao de drogas na gravidez e durante o perodo de amamentao deve observar uma rigorosa avaliao benefcio x risco, evitando-se as exposies desnecessrias. GrupoIncio

IV

Patologias

Insuficincia Renal A utilizao de medicamentos em pacientes portadores de insuficincia renal um problema complexo, particularmente, quando se faz necessrio o uso de doses mltiplas. Essa complexidade determinada pelas alteraes funcionais do rim, principal orgo excretor, e suas implicaes metablicas como: reteno de gua e sdio, hiperpotassemia, acidose metablica e uremia, entre outros 33. A seleo de medicamentos para esses pacientes deve levar em considerao as propriedade da droga, como: biodisponibilidade, margem de segurana, via de eliminao, atividade dos metablitos e sobrecarga metablica que esta possa vir a desencadear. Este ltimo ponto muito importante, pois, embora a prpria droga possa ser incua esta pode criar uma sobrecarga metablica que descompensa o quadro, como exemplo pode-se citar o uso de drogas que promovem depleo ou acmulo de ons 26. Deste modo, a seleo e o ajuste de dose para estes pacientes prescinde do conhecimento do grau de comprometimento renal e conseqntemente dos efeitos desse sobre os parmetros farmacocinticos e farmacodinmicos das drogas. A distribuio e a excreo das drogas na insuficincia renal so as variveis que sofrem as maiores alteraes, embora a absoro e a metabolizao tambm possam ser afetadas 26. Na insuficincia renal ocorre uma expanso do volume total de gua corporal em decorrncia da reteno de sdio, o que vai se refletir no aumento do volume de distribuio de drogas hidrossolveis. A uremia, comum nesses pacientes, e o acmulo de substncias endgenas reduzem a ligao das drogas s protenas plasmticas. A maior quantidade de droga livre associa-se tanto ao aumento dos efeitos farmacolgicos como ao aumento da biotransformao. Deve-se considerar, no entanto, que os mecanismos de biotransformao no garantem a reduo da toxicidade. O acmulo da droga pode levar a saturao dos sistemas enzimticos e com isto atingir-se o limiar de toxicidade. Alm disso, pode ocorrer a formao de metablitos ativos ou txicos e, em ambos os casos, h o risco de toxicidade 26. A excreo renal , contudo, o principal parmetro afetado. Os mecanismos de excreo tornam-se deficientes, comprometendo em graus variveis a filtrao glomerular e a secreo e reabsoro tubular. Estas alteraes levam a limitaes nos processos de excreo e ao acmulo de drogas e seus metablitos 18, 26. Alteraes farmacodinmicas em pacientes com insuficincia renal tambm tem sido descritas, porm, os mecanismos so desconhecidos podendo estar associados as alteraes metablicas, modificaes do receptor ou a presena de substncias endgenas potencializando a resposta 18. Dada a complexidade do processo de insuficincia renal o uso de medicamentos por esses pacientes deve ser rigorosamente acompanhado, sendo aconselhvel o uso daqueles que possam ser eliminados via dilise 26. A utilizao de frmulas de ajuste e a monitorizao clnica cuidadosa so essenciais para evitar a descompensao do quadro e as reaes de toxicidade. Insuficincia Heptica O fgado apresenta diversas funes metablicas importantes para a manuteno da homeostase do corpo. Estas funes podem ficar comprometidas quando este rgo lesado por compostos qumicos ou doenas, e a insuficincia heptica pode levar a profundas alteraes na

farmacocintica das drogas

20

.

O grau de leso heptica determinar alteraes na formao e nos stios de ligao das protenas plasmticas. Assim, nos casos crticos, ocorre decrscimo no nvel srico de albumina, aparecimento de protenas plasmticas defeituosas, acmulo de compostos endgenos como a bilirrubina, fatores que alteram a taxa de ligao das drogas s protenas plasmticas1. Nos casos onde a circulao esplnica afetada, com reteno de lquidos e aparecimento de ascite, o volume de distribuio das drogas tambm alterado. Ocorre variao do grau de biotransformao, em funo da reduo do nmero de hepatcitos viveis, porm, nem todas as vias metablicas so igualmente afetadas 18. Pode ocorrer ainda, reduo do fluxo heptico,o que afeta diretamente a biodisponibilidade de drogas com extensivo efeito de primeira passagem 1.A insuficincia heptica grave acaba por comprometer a funo renal devidos a alteraes hemodinmicas. A taxa de filtrao glomerular , em geral, reduzida, e a eliminao de eletrlitos deficiente. Com a progresso da leso heptica pode ocorrer uma depresso da funo renal, levando falncia do rgo 27. Os fatores de ajuste posolgico baseiam-se nos testes de funo heptica como a variao do nvel de albumina srica, aminotransferase srica, tempo de protrombina e bilirrubina srica, os quais so evidncias clnicas de comprometimento heptico. Porm, estes testes no prevem com exatido a extenso da leso18 . GrupoIncio

V-

Hipersensibilidade

Reao de hipersensibilidade uma variao da reatividade resultante da exposio a um alrgeno (droga intacta ou fragmento) 12. As reaes alrgicas podem ser reconhecidas em funo de algumas caractersticas: y y y y y exposio anterior ao agente sensibilizante; independncia da dose administrada; recorrncia; reao no associada a atividade farmacolgica da droga; sintomas caractersticos.

As reaes alrgicas parecem ocorrer por formao de um complexo imunognico macromolecular formado pela droga ou algum de seus metablitos com protenas orgnicas. Este complexo desencadear a produo de imunoglobulinas. Assim, uma nova exposio ao antgeno levar as manifestaes clnicas de processos alrgicos, tais como: reao anafiltica, reao imunolgica contra tecidos especficos, doena do soro, reaes cutneas e febre medicamentosa. So considerados fatores que predispem as reaes alrgicas: y y y y y y Grupo a durao, nmero de cursos de tratamento e via de administrao, a histria prvia de alergia, a histria familiar, a idade - mais comum em adultos jovens do que em crianas via de administrao coexistncia de quadros patolgicos, como lupus eritematoso mononucleose infecciosa, leucemias, etc. VI Variabilidade

sistmico,

Gentica

Incio

Respostas anormais a medicamentos incidentes em uma populao especfica, podem ser decorrentes de alteraes farmacocinticas ou farmacodinmicas devido a um polimorfismo gentico 12,21. Alguns exemplos so dados a seguir: Ex1. Alguns bloqueadores neuromusculares como a succinilcolina so inativados por hidrlise atravs da enzima colinesterase. A atividade desta enzima geneticamente determinada, existindo variantes com importncia clnica denominadas colinesterase atpica, e esta ocorre em aproximadamente 1 em cada 2000 indivduos da populao caucasiana 21. Nesses indivduos o efeito do bloqueio neuromuscular da succinilcolina aumentado pela hidrlise muito lenta da ligao droga receptor(enzima). Assim, o efeito da droga passa de alguns minutos para cerca de uma hora, levando a srios problemas clnicos, como paralisia da musculatura respiratria e de outros msculos 12,21. Ex2. A enzima N-acetil-transferase geneticamente varivel e encontrada na frao solvel dos hepatcitos humanos 21. Esta enzima catalisa a acetilao de diversos medicamentos como a isoniazida, procainamida, hidralazina, sulfapiridina, dapsona e outras. A capacidade de acetilao acelerada ocorre nos indivduos com trao mendeliano dominante. Assim, a populao pode apresentar um carter acetilador o qual levaria ao metabolismo mais rpido das drogas ou, ao contrrio, um carter acetilador lento podendo este estar associado a um agravamento das reaes adversas a medicamentos 12,14,21. Como exemplo pode-se citar a acentuada variao da meia vida da isoniazida nas doses usuais, em funo do carter acetilador. Observa-se que os acetiladores rpidos apresentam uma meia vida de 45 a 80 minutos, enquanto os acetiladores lentos de 140-200 minutos 21. Ex 3 - Determinante farmacodinmico - Na via glicoltica a converso de glicose 6-fosfato em 6fosfogliconolactona catalisada pela enzima glicose 6-fosfato desidrogenase. Esta via uma das principais responsveis pela formao de NADPH, o qual ser utilizado em outra via de detoxificao celular, como cofator para a reduo da glutationa, um composto endgeno que protege contra danos oxidantes. Na ausncia da glicose 6-fosfato desidrogenase ocorre uma deficincia na formao de NADPH, o que leva a uma dficit de glutationa reduzida. Assim, o acmulo de substratos oxidantes, sejam esses drogas ou qualquer outro xenobitico, leva a um stress oxidativo que resulta em leses nas membranas dos eritrcitos precipitando a anemia hemoltica 12,21. GrupoIncio

VII

Polimedicao

As interaes medicamentosas constituem um srio problema na prtica mdica e farmacutica. A incidncia de reaes adversas aumenta exponencialmente com o nmero de drogas administradas e, isto , em parte, devido s interaes medicamentosas 37. Deste modo, pacientes hospitalizados esto particularmente sujeitos a interaes medicamentosas, uma vez que, estes recebem entre 10 e 13 medicamentos no curso de uma internao45. Pacientes em estado crtico, doentes crnicos, portadores de disfunes renais e hepticas e idosos esto, tambm, sujeitos a interaes medicamentosas graves, no apenas por utilizarem vrios medicamentos, mas tambm pelas alteraes funcionais e homeostticas especficas de cada grupo16,37,46,48. O uso abusivo de drogas de venda livre16,17

, a automedicao, o uso de produtos naturais e

remdios caseiros so responsveis por uma grande parte das interaes medicamentosas37. Estas, muitas vezes, no so adequadamente identificadas e acabam por serem confundidas com outras patologias, devido a dificuldade de recuperar os dados da utilizao de tais prticas teraputicas37. Uma abordagem especfica das interaes medicamentosas ser feita em outro captulo deste livro. Contudo, vale ressaltar aqui, a importncia da orientao farmacutica na preveno das interaes medicamentosas, preservando a sade da populao e reduzindo custos para o sistema de sade. OIncio

diagnstico

de

Reaes

Adversas

"Uma mulher de 64 anos iniciou uso de atorvastatina, 10mg ao dia para tratamento de uma dislipidemia. Trs dias aps iniciar o uso ela apresentou insnia persistente."(Butllet Groc 2000,13(1):4) O exemplo acima presta-se a ilustrar a questo central das reaes adversas aos medicamentos (RAM): a definio da relao causa/efeito entre um evento clnico e o uso do medicamento. Quando consideramos que a grande maioria das reaes adversas so inespecficas, podendo ser confundidas com outras causas ou relacionadas a manifestaes da doena em tratamento, temos a dimenso da dificuldade de se definir a causa da manifestao clnica observada. Assim, se tomamos o nosso exemplo inicial, podemos formular uma srie de questes para tentarmos relacionar o uso da atorvastatina insnia apresentada pela paciente3. Deste modo podemos questionar se h relatos na literatura que reforcem a hiptese de que a insnia seja realmente uma reao adversa a atorvastatina, se existe algum outro aspecto do quadro da paciente que explique esta reao, etc. A necessidade de formular questes que auxiliassem e ao mesmo tempo unificassem os critrios de diagnstico de RAM deu origem a diversos algoritmos e tabelas de deciso que, quando adequadamente aplicados, permitem maior segurana no estabelecimento da relao causal. Essas sistematizaes surgiram a partir da dcada de setenta e tornaram-se mais ou menos aceitas conforme sua aplicabilidade na rotina clnica, reprodutibilidade e facilidade de interpretao6,42. Existem vrios algoritmos propostos e foge ao nosso objetivo apresentar cada um deles. Vamos nos ater s diretrizes gerais que foram utilizadas para a construo destes algoritmos e apresentar alguns exemplos. Os algoritmos partem, em geral, da definio de reaes adversas da OMS, a qual exclui falncia teraputica, envenenamento acidental ou proposital e o abuso. A aplicao desses algoritmos deve permitir o estabelecimento da fora da relao causal, ou seja qual o grau de certeza desta relao. Como vimos anteriormente, as RAM podem ser classificadas quanto a "fora" da relao causal em definida, provvel, possvel, condicional e duvidosa (incerta) 23. Os algoritmos fundamentam-se, ento, em algumas questes cruciais para o estabelecimento da relao causal. Neste contexto a primeira questo a se colocar se existe uma seqncia temporal adequada e lgica entre a exposio ao medicamento e o aparecimento do evento clnico. Isto equivale a responder se a droga foi utilizada antes da manifestao clnica e numa seqncia temporal lgica. Embora aparentemente bvia, as respostas a estas questes podem apresentar dificuldades quando no se consegue estabelecer o momento exato da exposio ou do incio da manifestao clnica6. Assim, no caso de um paciente que tenha apresentado tumor renal aps o uso durante dez meses de nifedipina, um bloqueador dos canais de clcio, existe a exposio anterior ao diagnstico, porm, no se consegue estabelecer com exatido o momento em que se iniciou o processo tumoral. O mesmo se aplica seqncia lgica entre a exposio e o evento. Vamos considerar o caso de um paciente que apresentou anemia aplsica um ano aps a utilizao

de cloranfenicol. Embora esta seja uma RAM descrita para o antibitico, e exista o relato de utilizao prvia do medicamento, deve-se avaliar se esta seqncia temporal pode ser razovel. Uma vez estabelecida a seqncia temporal, e o carter lgico desta relao, necessrio buscar se a farmacologia da droga explica a reao. Muitas vezes a RAM est relacionada ao modo de ao do medicamento o que, com certeza, refora a hiptese causal. Deste modo, se um indivduo apresenta desconforto gastrointestinal aps a administrao de um antinflamatrio no esteroidal a possibilidade de tratar-se de uma RAM deve ser considerada. Deve-se certificar-se, tambm, de que o evento no se relaciona ao quadro clnico do paciente, nem pode ser atribudo a outros medicamentos por ventura em uso, ou seja, se no h outra hiptese que possa explicar a manifestao clnica observada. Se o evento clnico desencadeado pelo medicamento, seria de se esperar que a suspenso deste levasse a uma melhora do quadro. Este outro aspecto levado em considerao para se estabelecer a relao causal. Deve-se ponderar, contudo, que existem casos de leso irreversvel, nos quais este quesito no se aplica. Uma ltima questo se a reao reapareceu aps a reexposio ao medicamento. Embora seja importante para se estabelecer indubitavelmente a relao causal, esta questo tem limitaes prticas pois no seria tico reexpor um paciente a um medicamento ao qual este tivesse apresentado um efeito indesejvel, particularmente se este for grave. Neste caso a avaliao da reexposio restringe-se aos casos de histria de exposio anterior com relatos semelhantes ou exposio acidental, deliberada ou inadvertida 6. As respostas a estas questes sero as bases para a construo dos algoritmos e tabelas de deciso, auxiliando no estabelecimento e no grau de segurana da relao causal. Dentre os algoritmos mais difundidos em nosso meio encontram-se o de Karch e Lasagna22, que se encontra resumido na tabela 7.1. Este consiste de um nmero de questes fechadas abordando os aspectos contemplados acima, a serem respondidas de forma dicotmica. A combinao dos resultados leva ao estabelecimento da "fora" da relao causal. Deve-se considerar como uma limitao deste mtodo, o fato de uma RAM s poder ser julgada definida se houve reexposio ao medicamento, o que, como discutido anteriormente, raramente o caso. Naranjo e colaboradores28, utilizando critrios semelhantes, porm mais detalhados, atriburam valores numricos s respostas e o somatrio dos valores obtidos indicar a fora da causalidade Tabela 7.2. De acordo com o somatrio total das pontuaes a "fora" da relao causal pode ser classificada como mostrado na tabela 7.3. Tabela 7.1: Tabela de deciso de Karch e Lasagna22 para avaliar a fora da relao de causalidade diante de suspeitas de RAM sim Intervalo adequado entre o uso do no medicamento e a reao Reao conhecida --no no sim sim sim sim sim sim sim sim sim sim sim sim sim sim sim

A reao pode ser explicada pelo --quadro clnico ou por outro frmaco Suspendeu-se a medicao Melhorou medicao ao suspender --a -------

no

sim

sim

sim

no

no

no

no

no

---------

---------

------sim

------no

no -------

sim no -----

sim sim No ---

sim sim sim no

sim sim sim sim x

Houve reexposio Reaparecimento aps reexposio DEFINIDA PROVVEL POSSVEL CONDICIONAL NO RELACIONADA

x x x x x

x

x x

x

Este mtodo foi testado por grupos de diferentes observadores e apresentou um alto grau de concordncia quanto aos diagnsticos. Uma vantagem adicional que este permite decidir, entre vrios frmacos utilizados, qual teria maior probabilidade de ser o desencadeador da RAM28,42. Contudo, vale ressaltar que alguns dos parmetros avaliados neste algoritmo so de pequena aplicabilidade prtica e raramente disponveis, assim, embora este mtodo seja mais especfico, a rigidez dos critrios para se categorizar uma relao causal como definida permanece constituindo uma de suas limitaes prticas. Tabela 7.2: Escala de probabilidades de RAM segundo Naranjo e colaboradores28.

Critrios para a definio da relao causal Existem relatos conclusivos sobre esta reao?

Sim +1

no 0 -1

No sabe 0 0

O evento clnico apareceu aps a administrao da droga +2 suspeita? A reao desapareceu quando a droga suspeita foi descontinuada ou quando um antagonista especfico foi +1 administrado? +2 A reao reapareceu quando a droga readministrada? -1 Existem causas alternativas(outras que no a droga) que poderiam ser causadoras da reao? -1

0 -1 +2 +1

0 0 0 0

A reao reaparece quando um placebo administrado? A droga foi detectada no sangue ou em outros fluidos +1 biolgicos em concentraes sabidamente txicas? A reao aumenta de intensidade com o aumento da dose ou torna-se menos severa com a reduo da dose? +1 O paciente tem histria de reao semelhante para a mesma droga ou outra similar em alguma exposio prvia? +1 A reao adversa foi confirmada por qualquer evidncia +1 objetiva? 0 0

0

0

0 0

0 0

Tabela 7.3: Faixa de valores obtidos a partir da aplicao dos critrios para definio da relao causal de Naranjo e colaboradores.

somatrio Maior ou igual a 9 Entre 5 e 8 Entre 1 e 4 Menor ou igual a 0

categoria Definida Provvel Possvel Duvidosa

Dangoumau e colaboradores 10 criaram um mtodo de avaliao de causalidade denominado imputabilidade, sendo este o termo francs para causalidade19, com duas possibilidades de classificao, imputabilidade intrnseca baseado nos critrios do algortmo de Karch e Lasagna acrescido de exames complementares, caractersticas constitucionais ou congnitas e antecedentes patolgicos. E imputabilidade extrnseca baseado na literatura. So atribudas pontuaes a tais critrios a fim de criar combinaes numricas que descrevam as possveis relaes causais 42. O FDA preconiza a utilizao de um mtodo simplificado para avaliar a relao causal a partir dos casos relatados, considerando a seqncia temporal, o desaparecimento da reao com a retirada da droga e o reaparecimento com a reexposio. Esta simplificao confere ao mtodo agilidade, sendo facilmente assimilvel por clnicos e de fcil aplicabilidade por profissionais diversos. Contudo, apresenta srias limitaes pela ausncia de informaes mais detalhadas sobre o evento e por no permitir o enquadramento de reaes irreversveis ou fatais19. Atualmente, esforos tem sido concentrados no estabelecimento da relao causal aplicando-se a metodologia probabilstica Bayesiana, a qual determina a probabilidade de um evento ocorrer em presena da droga, relativa a probabilidade de ocorrncia do mesmo evento na ausncia da exposio droga, considerando detalhes do evento clnico observado. A aplicao adequada deste mtodo requer conhecimentos de epidemiologia e informaes especficas da natureza do evento clnico. A maior limitao para a aplicao destes mtodos a inexistncia de dados sobre a incidncia de muitos eventos clnicos e sua ocorrncia na presena e na ausncia de muitas drogas.

Assim, a falta de informao a principal restrio para a aplicabilidade destes mtodos19. Finalmente, a OMS adota critrios para avaliao de causalidade ou imputabilidade32, que consideram:

observado; 2. A farmacologia da droga (incluindo o conhecimento da ocorrncia e freqncia da RAM) e se estas so compatveis com a manifestao clnica observada; 3. Plausibilidade mdica ou farmacolgica (sinais e sintomas, testes de laboratrio, anatomia patolgica, mecanismos); 4. Possibilidade de excluso de outras causas. Estes critrios apresentam a vantagem de serem internacionalmente consensualizados e fceis de utilizar 32. Um grupo de estudos internacional, AssociatedPermanentWorkshopofImputologists (APWI), foi formado em 1981 e tem concentrado esforos para um consenso internacional para a forma de estabelecer a relao causal. Contudo, os diversos modelos permanecem sujeitos a crticas e estas tentativas tem sido infrutferas19. A aplicao dos algoritmos tem limitaes, algumas das quais j discutidas. Deve-se destacar sobretudo, um valor subjetivo, baseado na experincia clnica, que no pode ser contemplado nos algoritmos e que contribui enormemente para o estabelecimento da relao causal. Estas limitaes, entretanto, no invalidam os algoritmos propostos e sua aplicao dentro das situaes rotineiras tem sido uma ferramenta importante para o diagnstico e tratamento adequados das RAM. DiagnsticoIncio

1. A compatibilidade da relao temporal entre a exposio ao medicamento e o evento

Clnico

e

laboratorial

das

RAM

As reaes indesejveis induzidas por medicamentos podem ser previsveis ou no. No primeiro caso enquadram-se aquelas que podem ser antecipadas a partir dos conhecimentos da farmacologia da droga ou decorrente de interaes medicamentosas, enquanto as imprevisveis englobam as reaes imunologicamente mediadas e as reaes idiossincrsicas. Reaes do tipo dose-dependentes (tipo A) vo se apresentar como uma exacerbao dos efeitos farmacolgicos e, obviamente, as manifestaes clnicas sero compatveis com a ao farmacolgica da droga. Assim, o perfil laboratorial e as manifestaes clnicas sero aquelas compatveis com os efeitos intrnsecos causados pela medicao. Exemplificando, os diurticos de ala podem apresentar como efeito colateral alteraes do equilbrio eletroltico, esta reao adversa pode manifestar-se clinicamente com hipotenso, parestesias, secura da pele, entre outras. Os exames laboratoriais vo constatar tal efeito como a hipocalemia, hiponatremia, etc. As reaes dose-dependentes podem desencadear alterao na concentrao plasmtica podendo esta ser monitorada. Todas estas informaes constituem-se em evidncias objetivas de tratar-se de uma RAM11. Quando a RAM conseqncia de sobredosagem relativa observam-se as manifestaes clnicas relacionadas ao efeito farmacolgico principal e aos efeitos secundrios. Se esta sobredosagem desencadeada por interao medicamentosa, os efeitos so semelhantes queles observados quando se empregam doses excessivas de medicamento. No caso de ocorrer perda de atividade

teraputica em funo da interao, o efeito observado deve corresponder ao transtorno que levou ao uso do medicamento11. Quando a RAM consiste de um efeito lesivo sobre um tecido alvo, esta manifesta-se clinicamente por alterao sobre o rgo ou sistema afetado. Em se tratando de uma leso heptica por uma sobredosagem relativa de acetaminofen, as alteraes laboratoriais esperadas so correspondentes s provas de funo heptica. Outro exemplo esclarecedor refere-se aos antineoplsicos. Todos eles ocasionam alteraes hematolgicas, que podero ser observadas nos exames laboratoriais e pelas manifestaes clnicas compatveis com este quadro, como cansao, desnimo, hemorragias, etc. Quando a RAM relaciona-se forma farmacutica as manifestaes clnicas so observadas localmente. Assim, se uma substncia irritante administrada por via parenteral, pode-se observar no local os efeitos irritativos, como a flebite e a necrose tecidual11. No caso de RAM do tipo B, aquelas imprevisveis e no relacionadas ao efeito farmacolgico, as manifestaes clnicas assim como os testes laboratoriais, ainda que compatveis com o quadro clnico, podem no ser facilmente relacionadas ao uso do medicamento. Por exemplo: em pacientes portadores de deficincia de glicose-6-fosfatodesidrogenase a anemia hemoltica desencadeada por sulfonamidas apresenta-se como um quadro tpico tanto clnica quanto laboratorialmente, mas no se relaciona farmacologia desta classe medicamentosa, tornando mais difcil o diagnstico. PrevenoIncio

e

Tratamento

das

Reaes

Adversas

a

Medicamentos

O tratamento das RAM, quando estas se relacionam ao efeito farmacolgico, e de acordo com a gravidade, pode consistir de11:

1. Suspenso da administrao do medicamento, temporria ou definitivamente; 2. Reduo da dose; 3. Administrao de outros medicamentos ou medidas teraputicas que reduzam ouanulem os efeitos adversos;

4. Acelerar a eliminao do medicamento administrando um seqestrante como as 5. 6. 7. 8.

resinas catinicas, ou um adsorvente como o carvo ativado, aumentando-se a diurese, alterando-se o pH urinrio, etc. Tratamento dos sinais e sintomas provocados pelo medicamento; Submeter o paciente a hemodilise ou dilise peritoneal; Administrao de um antagonista especfico, quando for o caso; Administrar medidas gerais de suporte (corrigir pH sangneo, eletrlitos, volume plasmtico, etc.) para manter um sinal vital.

No caso de reaes do tipo B, o tratamento consiste, basicamente, da suspenso do medicamento e administrao de medicao de suporte para manuteno dos sinais vitais e de medicamentos ou outras medidas teraputicas para correo dos transtornos gerados. PrevenoIncio

As RAM dose-dependentes podem ser evitadas ou prevenidas pelo uso das menores doses possveis, respeitando-se o quadro fisiopatolgico do paciente como funo renal e heptica, volume sangneo, concentrao de albumina srica, etc11.

Deve-se considerar que a individualizao das doses a melhor forma de prevenir RAM dosedependentes e pode ser um processo simples quando se tem um parmetro clnico especfico ou um teste laboratorial de fcil aplicao que permita avaliar o efeito da medicao e que seja um bom indicador para ajuste de dosagem. Por exemplo, o efeito de um anti-hipertensivo pode ser monitorizado pela mensurao da presso arterial, sendo este um mtodo no invasivo, prtico e que permite a individualizao da dose, reduzindo o risco de RAM. Porm, h situaes nas quais tal acompanhamento no possvel, como no caso dos anticonvulsivantes. Nestas situaes o melhor parmetro para ajuste de dose e preveno de RAM a monitorizao da concentrao plasmtica do medicamento. Embora este seja um parmetro de ajuste, deve-se ter em mente que nem sempre a concentrao plasmtica correlaciona-se com a concentrao no local de ao, podendo no predizer o efeito farmacolgico40. Assim, s se justifica a determinao da concentrao plasmtica do medicamento quando estabelecida a correlao entre o nvel srico e o efeito teraputico. Deste modo, a monitorizao da concentrao plasmtica pode ser til quando o ajuste posolgico no puder ser feito por parmetros clnicos e o paciente no responder as doses usuais e nos casos em que a concentrao teraputica da droga aproxima-se da txica. Como a concentrao srica do medicamento varia amplamente no tempo, tais dosagens s fazem sentido quando se conhece o perfil da curva de concentrao plasmtica com o tempo13,40. No caso das reaes de hipersensibilidade uma cuidadosa anamnese, observando a histria de reaes alrgicas anteriores e antecedentes de exposio com manifestaes de hipersensibilidade podem auxiliar na reduo de tais eventos. Deve-se ainda, evitar o uso de medicamentos com alto potencial imunognico em portadores de asma e histria prvia ou familiar de alergias, e o uso de formulaes parenterais12,13. Considerando que as caractersticas individuais podem alterar os efeitos da medicao podendo, em uma mesma dose, ser teraputico para alguns indivduos e desencadear toxicidade para outros, e que as RAM podem ser conseqncia de interaes tanto entre medicamentos quanto destes com alimentos ou outros fatores ambientais, conclui-se que a automedicao pode desencadear problemas potencialmente srios. Sendo assim, a educao e orientao da populao um aspecto importante para a preveno das reaes adversas a medicamentos. REFERNCIASIncio

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