Prof. Dr. Thomaz A. A. Rocha e Silva

2009

Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo

Departamento de Ciências Fisiológicas

Parte I

Eixo Hipotálamo-Hipofisário

Mediadores e Hormônios

H. Hipotalâmico

H. Hipofisários

Órgão-alvo Hormônio ou Mediador

GHRH (+)Somatostatina

(-)

GH, Somatotropina

Fígado, músculo, osso,

rins

IGF-1

TRH (+) TSH Tireóide T4 e T3

CRH (+) ACTH Córtex supra-renal

glicocorticóides,

mineralocorticóides,

androgênios

GnRH (+) LH e FSH Gônadas Estrogênio, progesterona, testosterona

Dopamina (-) Prolactina (PRL)

Mama

Fisiologia

Somatotropina (GH)

Hormônio peptídico (191 aa) Produzido na adenohipófise Somatotrófos (40 % células

adenohipófise) Regulação:

GHRH (+) Somatostatina (-) Ação IGF-1 eIGF-2

Ações

GH e GHrh (análogo)

Crescimento normal (Estatura normal)

Captação dos aminoácidos Síntese protéica Efeitos anabólicos Lipólise Gliconegênese

GHrh

Hormônio do Crescimento humano recombinante (GHrh)

Análogo (somatropina) aprovado para uso clínico

Aplicação clínica em crianças e adultos Somatropina (GH nativo) Somatren (192 aa)

GHrh Farmacocinética

Reproduzir o padrão normal de secreção

Meia-vida circulante 20 minutos Meia-vida biológica 9 a 17 horas Dose única diária, SC e noturna

40-50 µg/kg/dia Depurado pelo fígado Forma mensal (microesferas) Acetato de Sermorrelina

Farmacodinâmica do GH

Receptor superfície JAK/STAT Dimerização dos receptores Única molécula de GH Mediador da ação: IGF-1

Figure 3-15 Transduction mechanisms of kinase-linked receptors. The first step following agonist binding is dimerisation, which leads to autophosphorylation of the intracellular domain of each receptor. SH2 domain proteins then bind to the phosphorylated receptor and are themselves phosphorylated. Two well-characterised pathways are shown: The growth factor (Ras/Raf/mitogen-activated protein [MAP] kinase) pathway (see also

Ch. 5); the cytokine (Jak/Stat) pathway (see also Ch. 13). Several other pathways exist, and these phosphorylation cascades interact with components of G-protein systems.

Antagonistas do GH

Somatostatina (SST) Precursor de 92 aa SST-14 e SST-28 Inibe:

GH TSH Insulina e Glucagon H. gastrointestinais (gastrina) H. pancreáticos

Somatostatina

5 receptores para SST (SSTR) Ligados a proteína G Subtipos

SSTR1 SSTR2 SSTR3 SSTR4 SSTR5

SST Afinidade similar

SST-28 10-15 x maior seletividade

Análogos da Somatostatina Síndromes de excesso de GH Análagos x Tratamento clínico da

acromegalia Subtipos de receptores mais

importates mas controle da secreção do GH SSTR2 SSTR5 Estudo da estrutura e função da

Somatostatina

Copyright restrictions may apply.

Susini, C et al. Ann Oncol 2006 17:1733-1742; doi:10.1093/annonc/mdl105

Primary structure of somatostatin-14 and somatostatin-28

Copyright restrictions may apply.

Susini, C et al. Ann Oncol 2006 17:1733-1742; doi:10.1093/annonc/mdl105

re synthetic analogs octreotide, lanreotide, and RC-160 (vapreotide)

Octreotida

Análogos como a octreotida apresetam afinidade aos receptores de maneira distinta:

SSTR2>SSTR5>SSTR3>>SSTR1 e SSTR4 Octreotida é 45 x mais potente que a

SST na inibição da secreção de GH Meia vida de 80 min (SST humana 1 a 3

min) 100 µg SC 8/8 horas Formulção LAR

Octreotida

100 µg SC 8/8 horas Bioatividade de ~ 100% Meia vida de 90 min Efeito máximo em 30 min Duração do efeito até 12 horas Ef. Colaterais gastrointestinais e

cálculo biliar Forma mensal (LAR) 20 a 30 mg

Análogos da SST

Outros ações: Bloqueia fatores de crescimento e citocinas Inibe TSH (adenoma hipofisário secretor de

TSH) Tumores carcinóides Tumores produtores deVIP Ratreamento de tumores neuroendócrinos Nesidioblastose

Pegvisomanto (bloqueador recp.GH)

Figure 28-2 Control of growth hormone secretion and its

actions. Drugs are shown in yellow boxes. GHRF, growth hormone-releasing factor; IGF-1, insulin-like growth factor-1.

Prolactina

Sintetizada pelos lactotrófos Estruturalmente similar ao GH (199 aa) Formas séricas diméricas e poliméricas Importante para lactação Eleva-se principalmente na gestação Secretado de foma pulsátil Ação no receptor Jak/Stat Regulação da secreção:

Dopamina (-) Receptor D2 do Lactotrófo

TRH, VIP (+)

Agonistas dopaminérgicos

Síndromes de excesso de PRL Doenças hipotalâmicas e hipofisárias Hipotiroidismo Insuficiência renal Medicamentos antagonistas do recep. D2

Agonistas do receptor de Dopamina Tratamento de escolha para prolactinomas Bromocriptina Cabergolina Pergolida Quinagolida

Bromocriptina

Alcalóide derivado do ergot Alta afinidade com receptor D2 (D1) Boa absorção mas apenas 7%

alcançam a circulação sistêmica Maior metabolismo da primeira

passagem hepática Meia vida curta entre 2 e 8 h Normaliza PRL 70 a 80% dos pacientes Reduz volume do prolactinoma em 50%

dos casos

Bromocriptina

Efeitos colaterais Náusea Vômitos Tontura Hipotensão Postural

Iniciar com baixa dose 1,25 mg/dia A cada 3 a 7 dias elevar dose (máx

10mg/dia)

Cabergolina

Meia vida mais longa (65 h) 4 x mais potente Maior afinidade pelo receptor D2 Menor frequência dos efeitos colaterais Mais eficaz (tolerância) que a

bromocriptina 0,25 mg 1 x por semana 0,5 mg 1 ou 2 x semana Até 1,5 a 2 mg, 2 a 3 x semana

Figure 28-3 Control of prolactin secretion. Drugs are shown in yellow boxes. PRF, prolactin-releasing factor; PRIF, prolactin release-inhibiting factor; TRH, thyrotrophin-releasing hormone.

Gonadotropinas

Mulheres Homens

FSH e LH Desenvolvimento do

folículo ovariano (FSH) LH estimula prod.

Androgenios pela células da teca na fase folicular

FSH estimula a conversão de androgênios para estrogênios pela células das granulosas

Fase lútea o LH controla produção de progeterona e estrogênio

FSH e LH FSH

Espermatogênese LH

Produção de testosterona

Células de Leydig

Hormônio de liberação das gonadotrpinas e análgos (GnRH)

Secreção pulsátil do GnRH Estimula os gonadotrófos a produzir

e liberar LH e FSH A administração NÃO pulsátil e

prolongada de GnRH inibe a liberação de LH e FSH em ambos os sexos

Eixo GnRh-hpófise-Gonadal

GnRh x LH

Padrão Pulsátil

GnRH

Decapeptídeo (precursor de 92 aa) Liberação do GnRH é intermitente Determinado por pulsos neurais

hipotalâmicos (núcleo arqueado) Controlando a frequencia e

amplitude de liberação do GnRH GnRH age através de receptores

acoplados a proteína G

Análogos GnRH

GnRH humano sintético é a gonadorrelina

Outros análogos: Gosserelina Leuprolida Histrelina Triptorrelina

Substituições com D-aminoácido na posição 6 que protegem contra

proteólise

Farmacocinética

Gonadorrelina , IV ou SC Análogos GnRH, IV, SC, IM ou implante Meia vida de gonadorrelina IV é de 4 min Outros análogos (SC ou Intranasal) até 3

h ou meses Formas depot (acetato de leuprolida), 300

mg/kg 28/28 dias Formas diárias SC (Leuprolida 0,05mg/kg/dia) Forma nasal (Nafarrelina 1600 µg 2x dia)

Farmacodinâmica

Fase 1 Estimula secreção LH e FSH Administração contínua Resposta Bifásica Aumento da secreção hormônios gonádicos

por 7 a 10 dias Fase 2

Ação inibitória Queda na concentração das gonadotropinas

e esteróides gonádicos Menor expressão dos receptores GnRH Dessensibilizando as vias de ativação do

GnRH

Análogos GnRH

Uso clínico Controle da hiperestimulação ovariana (FIV)

Antagonista GnRH (abarrelix e cetrorrelix) Endometriose Leiomiomas uterinos (6 meses) Câncer de próstata e mama

Antagonista GnRH (abarrelix) Puberdade Precoce Central

Leuprolida Nafarrelina

Efeitos colaterais

Vasopressina (ADH)

(1) Estímulo: aumento da

Osmolalidade Plasmática

ADH e Volemia

Estrutura- Vasopressina

Nonapeptídeo Desmopressina (DDAVP) 1-desamino-8-D-arginina Análogo de ação longa da

vasopressina Mínima atividade V1 4000 x mais potente

Desmopressina

Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 Vasopressina

CH2CH2C-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 Desmopressina

Farmacocinética

Via IV, SC, Nasal, VO Meia vida 1,5 a 2,5 horas Vasopressina meia vida de 15 min Biodisponibilidade spray nasal 3 a

4% Biodisponibilidade VO <1%

Farmacodinâmica

Receptores: V1 (Células musculares lisas vasculares) V2 (Células tubulares renais)

Aquaporinas Antagonistas V1 e V2 (Conivaptana e

Tolvaptana)

Desmopressina

Uso Clínico Diabetes insípido de origem hipofisária Spray nasal: 10 a 40 µg 2 a 3 doses IV 1 a 4 µg 12 a 24 h Uso noturno (< enurese) Ef colateral

Retenção hídrica Hiponatremia Convulsão Vasocontrição (DAC)

Parte II

Tireóide

Essencial para crescimento e desenvolvimento

Triiodotironina (T3) Tetraiodotironina (T4) T3 59% iodo T4 65% iodo Ingestão diária de iodeto (I-):

150 µg adulto 200 µg gestante

Biossíntese

1. Transporte do iodeto para interior da célula

1. Membrana basal célula NIS2. Membrana apical célula Pendrina

2. Organificação do iodeto (TPO)3. Resíduos de tirosina iodados:

1. Posição 3: Monoiodotirosina (MIT)2. Posição 5: Diiodotirosina (DIT)

4. MIT + DIT= T35. DIT + DIT= T4

Figure 29-1 Diagram of thyroid hormone synthesis and secretion, with the sites of action of drugs used in the treatment of thyroid disorders. Iodide in the blood is transported by the carriers NSI and pendrin (PDS) through the follicular cell and into the colloid-rich lumen, where it is incorporated into thyroglobulin under the influence

of the thyroperoxidase enzyme (see text for details). The hormones are produced by processing of the endocytosed thyroglobulin and exported into the blood. DIT, diiodotyrosine; L, lysosome; MIT, monoiodotyrosine; P, pseudopod; T, tyrosine; T3, triiodothyronine; T4, thyroxine; TG, thyroglobulin; TSH, thyroid-stimulating hormone

(thyrotrophin).

© 2005 Elsevier

Figure 29-2 Iodination of tyrosyl residues by the thyroperoxidase-H2O2 complex. This probably involves two sites on the enzyme, one of which removes an electron from iodide to give the free radical I&#8226;; another removes an electron from tyrosine to give the tyrosyl radical (shown by orange dot). Monoiodotyrosine results from the

addition of the two radicals.

Figure 29-3 Iodinated tyrosine residues. Two molecules of iodinated tyrosine are combined to produce either thyroxine (T4; two molecules of diiodotyrosine) or triiodothyronine (T3; one molecule each of monoiodotyrosine and diiodotyrosine). Monoiodotyrosine and diiodotyrosine are linked by a peptide bond as in thyroglobulin.

Figure 29-4 Regulation of thyroid hormone secretion. Iodide (I-) is essential for thyroid hormone synthesis, but excess of endogenous or exogenous iodide (30 times the daily requirement of iodine) actually inhibits the increased thyroid hormone production, which occurs in thyrotoxicosis. Protirelin as well as recombinant thyrotrophin-

releasing hormone (TSH) is sometimes used to stimulate the system for diagnostic purposes, as is the administration of 131I (see text for details). T3, triiodothyronine; T4, thyroxine.

TSH

Captação do iodeto pela células dos fólículos

Síntese e secreção da tireoglobulina Geração de H2O2 e iodação da

tirosina Endocitose e proteólise da

tireoglobulina Secreção de T3 e T4 Fluxo sanguíneo glandular

Hormônios Tireoidianos

Isoenzimas da desiodinase:

D1 Fígado, Rim, TireóideD2 Cérebro, Hipófise, CoraçãoMúsculo esqueléticoD3 Placenta, Pele, Cérebro, Útero

Farmacocinética

Levotiroxina (t4) Terapia de reposição e supressão da

tireóide Meia vida: 7 dias Conversão para T3 no interior da células

Liotironina (t3) 3 a 4 vezes mais potente que a

levotiroxina Meia vida: 24 h Evitar em cardiopatas

Farmacocinética

L-tiroxina (T4) Absorvida no intestino delgado Absorçã0 sofre interferência:

Fatores intra-luminais Alimentos, fármacos, flora intestinal

Biodisponibilidade T4 ~ 50-80% Biodisponibilidade T3~ 95%

Farmacocinética

Fármacos que interferem na absorção: Sucrafalto Resina de colestiramina Ferro Cálcio Hidróxido de alumínio

Aumento da excreção biliar: Fenitoína Carbamazepina Rifampicina

Transporte

T3 e T4 ligam-se reversivelmente às proteínas

TBG- Globulina de ligação da tiroxina [albumina]

0,04% do total do T4 está na forma livre

0,4% do total do T3 está na forma livre Apenas o hormônio não ligado

apresenta atividade metabólica

TBG x Tiroxina

Fármacos Estrogênios Metadona Moduladores seletivos dos recep. Estrgênios Glicocorticóides Androgênios Furosemida

Gestação Fatores Sistêmicos

Hepatopatias, Dç’s agudas e crônicas

Cinética dos H. Tireoideanos

T4 T3

Reserva Extratireoideana

800 µg 54 µg

Produção diária 75 µg 25 µg

Meia-vida 7 dias 1 dia

Quantidade ligada 99.96 % 99,6%

Potência Biológica 1x 4x

Absorção oral ~ 80% 95%

Figure 29-5 The effect of equimolar doses of triiodothyronine (T3) and thyroxine (T4) on basal metabolic rate in a hypothyroid subject. Note that this figure is meant only to illustrate overall differences in effect; thyroxine is not given clinically in a single bolus dose as here, but in regular daily doses so that the effect builds up to a plateau. The apparent differences in potency really represent differences in kinetics, reflecting the prehormone role of T4. (From Blackburn C M et al. 1954 J Clin Invest 33: 819.)

Efeitos Farmacológicos

Fármaco Efeito Farmacológico

Dopamina, Levodopa, CE, SST Inibição da secreção TRH e TSH

Amiodarona, Lítio, iodetos Inibição da síntese ou liberação HT

Estrogênios, tamoxifeno, metadona,heroína

Aumento da TBG

Corticosteróides, androgênios Diminuição da TBG

Salicilatos, furosemida Deslocamento de T3 eT4 da TBG com hipertiroxinemia

transitória

Ciprofloxacino, Hidrox. Al, soja, Ferro, Cálcio

Interferem na absorção de T4

INF-α, INF-β, IL-2, lítio, amiodarona

Indução de DTA

Varfarinas < dose no hiper. e > dose no hipo.

Farmacodinâmica Forma livre é a metabolicamente ativa Entra no interior da célula por transporte

ativo T4 T3 efeito genômico Proteína receptora específica para T3 (TRE) Família do oncogene c-erb A (receptores

para esteróides, vitamina A e D) Diferentes concentrações receptores para

T3 em diferentes tecidos e células Efeitos não genômicos

TR x TRα e TRβ

Adenohipófise

Todos tecidos

Endocrine Reviews, 14 (2), 1993

Liga-se ao TRE

Receptor H. Tireoideano

Barra et al., Arq Bras Endocrinol Metab vol 48, 2004

Coativador

Barra et al., Arq Bras Endocrinol Metab vol 48, 2004

Fármacos antitireodeanos Tionamidas (tioureilenos) Agentes bociogênicos (1940)

Propiltiouracila Metimazol Carbimazol

Inibem a formação dos Hormônios tireoideanos Interferem na incorporação do iodo aos

resíduos de tirosila da tireoglobulina Inibem acomplamento das iodotironinas Interfere na oxidação do iodeto Inibem a enzima peroxidase

Fármacos antitireoideanos Liga-se a peroxidase com heme

oxidado Bloqueia a síntese hormonal Queda progressiva T3 e T4 com

depleção das reservas de tireoglobulina iodada

Melhora perfil imune [<TRAb] PTU inibe parcialmente a desiodação

periférica de T4 em T3

Cooper D. N Engl J Med 2005;352:905-917

Estrutura Química do PTU e Metimazol

Cooper D. N Engl J Med 2005;352:905-917

T4 e T3 x DAT

Cooper D. N Engl J Med 2005;352:905-917

Efeitos dos Fármacos antitireoidianos

FarmacocinéticaPTU METIMAZOL

Lig. Proteínas Plamáticas

75% Nenhuma

Meia-vida 75 min 4 a 6 h

Concentração na Tireóide

Sim Sim

Biodisponibilidade 50-80% ~100%

Excreção Urina, (glicuronídio inativo) > dose em

24h

Urina, 65-70% da dose em 48 h

Metabolismo na:

Hepatopatia Grave Normal Reduzido

Doença Renal Grave Normal Normal

Doses 1 a 4 vezes/dia 1 a 2 vezes/dia

Passagem placentária

Baixa Baixa

Níveis leite materno Baixos Baixos

Farmacodinâmica

Inibe a síntese hormonal tireoideana Inibe TPO Inibe organificação do iodo Inibem o acomplamento iodotironinas NÃO Bloqueiam a captação de iodeto

Uso Clínico

Hipertireoidismo Crise Tireotóxica Efeitos Adversos:

Náusea e desconforto abdominal Exantema pruriginoso Hepatite medicamentosa (PTU) Icterícia colestática (Metimazol) Agranulocitose (0,1-0,5% pacientes)

Outros

Inibidores aniônicos Perclorato Pertecnetato Tiocianato

Iodetos

Ânions monovalentes

Obrigado!!!