Fundação Universidade Federal do Rio Grande Departamento de Ciências Fisiológicas - Farmacologia

Farmacologia do Sangue

Daniela Martí Barros

Sangue

Conceitos Básicos

Hemostasia

- Adesão e ativação plaquetária

- Formação de Fibrina

Trombose

- Trombose venosa (estase sanguínea)

- Trombose arterial (aterosclerose)

Estágios da Hemostasia

Trombogênesis

Coagulação Sanguínea

Fibrinólise

Trombogênesis

Injúria no vaso sanguíneo (vasoespasmo)

Plaquetas

- Adesão e agregação plaquetária

- Liberação de TXA2, 5 HT e ADP

- Indução da coagulação e vasoconstrição

Prostaciclina (PGI2) - inibe a trombogênesis

Trombogênesis

Produção de Trombina

- Liberação de ADP das plaquetas

- Indução da agregação plaquetária

Plaquetas

- Perdem suas membranas

- Formam uma massa gelatinosa (metamorfose viscosa)

Nas artérias - trombo branco

Nas veias - trombo vermelho

Ruptura da Placa Aterosclerótica na Artéria

Adesão, ativação e agregação da

plaquetas

Secreção e sintese de mediadores (ADP, TXA2, PAF)

Agregação adicional de plaquetas

Exposição PL ácidos

Via in vivo (fator tecidual e VIIa)

Fatores da via de contato (XII e XI)

X Xa

Trombina II

Fibrinogênio Fibrina

Reações Plaquetárias Coagulação Sanguínea

+

++

++

+

+

Trombo

Cascata de Coagulação

Via Intrínseca - todos os componentes da coagulação estão no sangue (via de contato)

Via extrínseca - alguns componentes encontram-se fora do sangue (in vivo)

Via in vivo(via extrínseca)

Sistema de contato in vitro(via intrínseca)

Heparina + AT III

Lesão TecidualContato

(vidro p. ex)

XIIa XII

XIa XI

IXa IX

Fibrinogênio Fibrina Fibrina estabilizada

II Protrombina IIa Trombina

X Xa

Plaquetas

- --

-

VIIIaPLCa++

VaPLCa++

XIII

XIIIa

Ca++

Hirudina

+

+

+

-

LMWHs -

Fator Tecidual

VII a

PL

Ca ++

Fibrinólise

Inibição da formação de fibrina

- Plasma contém inibidores de proteases

- Inibidores de proteases inativam rapidamente as proteínas da coagulação

- 2- antiprotease, 2- macroglobulina, 2- antiplasmina, antitrombina III.

Regulação dos Processos de Coagulação x Fibrinólise

Exaustão do sistema fibrinolítico pode levar a:

COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA (CID ou CIVD)

CIVD pode ocorrer após

- Injúria tecidual massiva (queimaduras)

- Lise celular em neoplasias

- Sepses bacteriana

Desordens na Coagulação

Redução da Coagulação Facilitação da Coagulação

Anticoagulantes AntiagregantePlaquetário

Trombolíticos Reposição dos FC

VII, IX, Vit K

Inibidores do Plasminogênio

Drogas utilizadas em distúrbios do sangramento

Vitamina K (Koagulation - alemão)

- K1 (fitomenadiona) encontrada nos verduras verdes.

- K2 (menadiona) sintetizada por bactérias no intestino.

Vit K1 e K2 requerem sais biliares para serem absorvidas.

Vitamina K

- Tratamento e prevenção de :

- Sangramento devido ao uso de anticoagulantes orais (varfarina)

- Doença hemorrágica do recém-nascido.

- Deficiência de Vit K: doença celíaca, esteatorréia, icterícia obstrutiva ( bile)

Drogas utilizadas em distúrbios do sangramento

Frações Plasmáticas

- Fator VIII (crioprecipitado)

- Proteína Plasmática obtida a partir do sangue total

- Utilizado na Hemofilia e na Doença de Willebrand

- Fator IX

- Conc. Plasm contendo protrombina, fatores IX, X e VII

- Fibrinogênio - plasma total

Drogas utilizadas em distúrbios do sangramento

Inibidores da Fibrinólise

- Ácido aminocapróico (EACA)

Anticoagulantes

Anticoagulantes Orais (atuam in vivo)

• Varfarina

• Dicumarol

Varfarina(aspectos farmacocinéticos)

• 99% ligada a albumina plasmática

• Início da ação 12-16 horas

• Meia vida 36 horas

• Utilizada como mistura racêmica

• Metabolizada pelo sist hepático P 450

Varfarina(aspectos farmacodinâmicos)

• Inibe a redução da Vit K, inibindo a carboxilação de glu nos fatores II,VII,IX e X.

• Efeito monitorada com provas de coagulação (determinação da INR -Relação Normalizada Internacional).

Varfarina(interações medicamentosas que potencializam o efeito)

• Ag. que inibem o metabolismo hep de drogas.

- cimetidina, imipramina, cloranfenicol, etc.

• Drogas que inibem a função plaquetária

- carbenicilina, aspirina

• Drogas que inibem a redução da vit K

- cefalosporinas

• Drogas que diminuem a disponibilidade de vit K

- antibióticos de amplo espectro e sulfonamidas

Varfarina(interações medicamentosas que reduzem o efeito)

• Vitamina K (antagonismo competitivo)

• Drogas que induzem as enzimas P 450

- rifampicina barbitúricos

Varfarina(efeitos indesejados e contraindicaçãoes)

• Hemorragia (particularmente intestinal ou cerebral)

• Teratogenia - atravessa a barreira placentária.

Varfarina(reversão do efeitos)

• Reversão da ação

- Não está relacionada com a quantidade da droga, mas ao invés, com o reestabelecimento da atividade dos fatores de coagulação

- Cancelar a administração da droga

- Administração de altas doses de vit K

- Administração de plasma fresco.

Anticoagulantes Injetáveis

• Heparina (1916 - Johns Hopkins Hospital)

• Heparina de baixo peso molecular (LDWHs)

Via in vivo(via extrínseca)

Sistema de contato in vitro(via intrínseca)

Heparina + AT III

Lesão TecidualContato

(vidro p. ex)

XIIa XII

XIa XI

IXa IX

Fibrinogênio Fibrina Fibrina estabilizada

II Protrombina IIa Trombina

X Xa

Plaquetas

- --

-

VIIIaPLCa++

VaPLCa++

XIII

XIIIa

Ca++

Hirudina

+

+

+

-

LMWHs -

Fator Tecidual

VII a

PL

Ca ++

Heparina

Mistura de mucopolissacarídeos

Liga-se à superfície das células

Atividade biológica dependente de inibidor de proteases plasmáticas - ANTITROMBINA III

Antitrombina III inibe as proteases que são fatores de coagulação formando um complexo equimolar estável.

Heparina

Heparina cataliza a reação da antitrombina III sem ser consumida.

Quando há a formação do complexo com a antitrombina III, a heparina é reciclada para ser formar novas reações.

Heparina

A Heparina apresenta 2 frações

- Alto peso molecular (HMW): 5.000-30.000

- Baixo peso molecular (LMW): 2.000-6.000

HMW - alta afinidade pela antitrombina III, inibindo a coagulação

LMW - inibe a ativação do fator X com baixo efeito sobre a trombina e outros fatores de coagulação

Heparina

O efeito anticoagulante deve ser monitorado através do tempo de parcial de tromboplastina.

Apresentações comerciais disponíveis sais de Ca++ e de Li+ (utilizado in vitro).

Heparina

Principal efeito colateral é o sangramento.

É contraindicada em pacientes com problemas de sangramento; hipertensão severa; úlceras; doenças hepáticas ou renais; cirurgias cerebrais, oculares e da coluna; durante a gestação

Heparina

Administrada pela s.c.(preferencialmente na região periumbilical). Não é administrada por via IM pelo risco de hematoma.

Reversão do efeito - administracão de sulfato de protamina (antagonista específico).

Enoxaparina

LMWH - aprovada para prevenção primária de trombose venosa profunda após reposição de quadril.

Fibrinolíticos

Fibrinolíticos

• Promovem lise dos trombos através do mec catalítico de formação de serina protease, plasmina a partir dos precursores (zimogênios) e plasmina.

•Fibrinolíticos promovem lise generalizada quando administrados i.v.

• Tanto os trombos hemostáticos quanto a tromboembolia são lisados.

Fármacos fibrinolíticos

• Estreptoquinas - cataliza a conversão do plasminogênio em plasmina (origem bacteriana)

• Uroquinase - atua diretamente na conversão do plasminogênio em plasmina, ocorre naturalmente no organismo (produzida no rim).

• Ambas atuam no mecanismo central de formação do coágulo através da lise do trombo pela plasmina.

Fármacos fibrinolíticos

• Ativador de plasminogênio tecidula (t-PA) - ativador endógeno do plasminogênio.

• Ativa preferencialmente o plasminogênio que está ligado á fibrina.

• Possível mec. Ação - t-PA confina a fibrinólise a trombos formados e evita a ativação sistêmica.

Aplicação dos Fibrinolíticos

• No tratamento de:

-Trombose central venosa profunda

- Embolia pulmonar

- Infarto agudo do miocárdio

• Administrados por i.v.

Antitrombóticos

Antitrombóticos

• Função plaquetária é regulada por 3 categorias de substâncias

- Agentes externos que interagem com receptores nas membranas plaquetárias. Ex: catecolaminas, colágeno, trombina e prostaciclina.

- Agentes produzidos no interior das plaquets que interagem com os receptores de membrana. ADP, prostaglandina D2 e E2, serotonina

Fármacos Antitrobóticos

• Agentes que são produzidos pelas plaquetas e atuam no interior das mesmas. Prostaglandina endoperoxidases, TXA2, Ca+2.

• Aspirina - inibe a síntese de TXA2 através do

bloqueio da ciclooxigenase (reação irreversível).

• Outros salicilatos e AINES inibem a ciclooxigenase a maneira reversível.

Situações Clínicas com Participação Importante dos Fenômenos

Tromboembólicos

• Cardiopatia Isquêmica

• Doença cerebrovascular

• Trombose venosa e embolia pulmonar

• Vasculopatia periférica

• Fibrilação Atrial

• Prótese artificias cardíacas

Bibliografia

Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Farmacologia. 4 ed Guanabara Koogan, 2000.

Fuchs FD, Wannmacher L. Farmacologia Clínica. 2 ed Guanabara Koogan, 1998.

Katzung. Farmacologia. 6 ed Guanabara Koogan, 1998.