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PREPARATÓRIO: PEFOCE

MÓDULO: FARMACOLOGIA (FARMACOCINÉTICA e FARMACODINÂMICA)

PROFESSORA: DRA. CHARLLYANY SABINO CUSTÓDIO

Todos os fármacos devem satisfazer certas exigências mínimas para ter efetividade clínica.

Um fármaco, para ser bem sucedido, deve ser capaz de atravessar as barreiras fisiológicas que

existem no corpo para limitar o acesso das substâncias estranhas. A absorção dos fármacos pode

ocorrer através de vários mecanismos desenvolvidos para explorar ou romper essas barreiras. Uma

vez absorvido, o fármaco utiliza sistemas de distribuição dentro do organismo, como os vasos

sanguíneos e os vasos linfáticos, para alcançar o seu órgão-alvo numa concentração apropriada. A

capacidade do fármaco de ter acesso a seu alvo também é limitada por diversos processos que

ocorrem no paciente. Esses processos são amplamente divididos em duas categorias: o metabolismo,

em que o organismo inativa o fármaco através de degradação enzimática (primariamente no fígado),

e a excreção, em que o fármaco é eliminado do corpo (principalmente pelos rins e pelo fígado, bem

como pelas fezes).

Um fármaco precisa vencer certas barreiras físicas, químicas e biológicas para alcançar seus

locais de ação moleculares e celulares. O revestimento epitelial do trato gastrintestinal e outras

membranas mucosas representam um tipo de barreira; são também encontradas outras barreiras após

a penetração do fármaco no sangue e nos vasos linfáticos. A maioria dos fármacos que circulam no

sangue deve distribuir-se para tecidos locais, um processo que pode ser impedido por determinadas

estruturas, como a barreira hematoencefálica. Tipicamente, os fármacos abandonam o compartimento

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intravascular nas vênulas pós-capilares, onde existem lacunas maiores entre as células endoteliais

através das quais o fármaco pode passar. A distribuição de um fármaco ocorre principalmente por

difusão passiva, cuja velocidade é afetada por condições iônicas e celulares locais. As principais

barreiras físicas, químicas e biológicas do corpo, bem como as propriedades dos fármacos que

favorecem ou desfavorecem a sua capacidade de superar essas barreiras superfícies externa e interna

da membrana, enquanto as caudas hidrofóbicas dos lipídios estão voltadas para o interior da

membrana. Além dos componentes lipídicos, as membranas biológicas contêm numerosas proteínas

diferentes. Algumas dessas proteínas estão apenas expostas na superfície extracelular ou intracelular

da membrana; outras (denominadas proteínas transmembrana) penetram através da dupla camada

lipídica e ficam expostas a ambas as superfícies da membrana. Essa disposição possui implicações

importantes para a terapia farmacológica. Para que um fármaco possa afetar alvos intracelulares ou

atravessar uma célula, deve ser capaz de atravessar pelo menos uma e, em geral, várias membranas

biológicas.

FARMACOCINÉTICA (Movimento/caminho do fármaco/medicamento dentro do organismo –

desde a via de administração até sua completa eliminação/excreção)

―É o que o organismo faz com a droga‖.

A farmacocinética, às vezes descrita como o que o corpo faz com o fármaco, refere-se ao

movimento do fármaco dentro, através e fora do corpo — o tempo de evolução de sua absorção,

biodisponibilidade, distribuição, biotransformação e excreção.

A farmacocinética de um fármaco depende de fatores relacionados com o paciente, bem como

de suas propriedades químicas. Alguns fatores relacionados ao paciente (p. ex., função renal,

constituição genética, sexo e idade) podem ser utilizados para prever os parâmetros farmacocinéticos

em populações. Por exemplo, a meia-vida de alguns fármacos, em especial os que exigem

biotransformação e excreção, pode ser notavelmente longa no idoso (Comparação da resposta

farmacocinética para diazepam em um homem jovem (A) e homem idoso (B)). De fato, alterações

fisiológicas que ocorrem com o envelhecimento afetam diversos aspectos da farmacocinética

(Farmacocinética no envelhecimento e Farmacocinética em crianças). Outros fatores estão

relacionados com a fisiologia individual. Os efeitos de alguns fatores individuais (p. ex., insuficiência

renal, obesidade, insuficiência hepática e desidratação) podem ser razoavelmente previsíveis, mas

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outros fatores são idiossincrásicos e, assim, têm efeitos imprevisíveis. Em decorrência de diferenças

individuais, a administração dos fármacos deve basear-se na necessidade de cada paciente —

tradicionalmente, ela é feita pelo ajuste empírico da dose até que se alcance o objetivo terapêutico.

Essa abordagem é, com frequência, inadequada, pois pode retardar a resposta ótima ou resultar em

efeitos adversos.

O conhecimento dos princípios farmacocinéticos ajuda os médicos a ajustar a posologia com

mais precisão e rapidez. A aplicação dos princípios farmacocinéticos para individualizar a

farmacoterapia é denominada de monitoramento farmacológico terapêutico.

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1. Vias de administração do fármaco

A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do fármaco (p. ex.,

hidro ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos terapêuticos (p. ex., necessidade de um início

rápido de ação, necessidade de tratamento por longo tempo, ou restrição de acesso a um local

específico). As vias principais de administração de fármacos incluem a enteral, a parenteral e a

tópica, entre outras.

As principais vias e sistemas de administração das drogas são as seguintes: Oral, sublingual

ou bucal, parenteral, tópica, transdérmica, intraocular, intrarrespiratória, retal, intravaginal,

intrauterina, uretral e peniana.

Vias enterais

Via Oral

A administração de medicamentos por via oral é a mais utilizada, segura e econômica, além

de ser bastante confortável, sem apresentação de dor. Os fármacos orais são facilmente

autoadministrados, e a toxicidade e/ou a dosagem excessiva podem ser neutralizadas com antídotos

como o carvão ativado. As drogas administradas por via oral podem exercer um efeito local no trato

gastrointestinal ou ser absorvidas pela mucosa gastrointestinal, atingindo o sangue ou a linfa e

exercendo efeitos sistêmicos.

As soluções aquosas alcançam rapidamente o duodeno e logo começam a ser absorvidas. As

partículas das suspensões têm que ser, primeiro, dissolvidas nas secreções gastrointestinais antes que

ocorra a absorção. Os comprimidos e cápsulas convencionais têm que se desintegrar no estômago ou

intestino delgado antes de ocorrerem a dissolução e a absorção.

A via Sub-Lingual permite a retenção do fármaco por tempo mais prolongado. Propicia uma

rápida absorção de pequenas doses de alguns fármacos, devido à vasta vascularização sanguínea e a

pouca espessura da mucosa sub-lingual, permitindo a absorção direta na corrente sanguínea.

A administração de medicamento por via oral não é indicada em pacientes que apresentem

náuseas, vômitos, que tenham dificuldade de engolir ou desacordados, pois poderiam engasgar ou o

medicamento não chegar ao intestino para ser absorvido.

Via Retal

É uma via alternativa da via oral para crianças, doentes mentais, comatosos e aqueles que

apresentam vômitos e náuseas. Certas dçogas, que provocam irritação gastrointestinal excessiva ou

sofrem elevado metabolismo hepático de primeira passagem, podem ser favoravelmente

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administradas por via retal Como 50% da drenagem da região retal não passa pela circulação portal,

a biotransformação dos fármacos pelo fígado é minimizada com o uso desta via.

Vias parenterais

A via parenteral introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica. Ela é usada para

fármacos que são pouco absorvidos no trato gastro intestinal (TGI) e para os que são instáveis no TGI

Os fatores mais importantes que devem ser considerados quando se usa a via parenteral são:

local de injeção;

volume da injeção;

tamanho e tipo da agulha;

efeito terapêutico desejado;

domínio da técnica da injeção.

Intravenosa (IV)

A via IV permite um efeito rápido e um grau de controle máximo sobre a quantidade de

fármaco administrada. Quando injetada em bólus, toda a dose de fármaco é administrada na

circulação sistêmica quase imediatamente. Se for administrado como infusão IV, o fármaco é

infundido em um período de tempo maior, resultando em pico de concentração plasmática mais baixo

e em aumento da duração do nível do fármaco circulante. É uma via em que o paciente precisa de

ajuda de profissional treinado para realizar esse procedimento (enfermeiros e médicos). A via deve

ser manipulada com muito cuidado, pois há chances de infecção no local, podendo piorar o quadro do

indivíduo, além dos efeitos serem difíceis de reverter e ter possibilidade de dor e se tornar incômodo

quando necessária a aplicação por inúmeras vezes. Exemplo: bloqueador neuromuscular rocurônio.

Intramuscular (IM)

A absorção da droga por via intramuscular é usualmente completa, mas pode variar em

decorrência das propriedades físico-químicas das drogas, das variáveis da formulação e de diversos

fatores fisiológicos, como, por exemplo, a perfusão sanguínea no local considerado. Fármacos

administrados por via IM podem estar em soluções aquosas, que são absorvidas rapidamente, ou em

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preparações especializadas de depósito, que são absorvidas lentamente. Exemplo:

medroxiprogesterona (liberação prolongada).

Subcutânea

A administração subcutânea consiste na injeção de pequeno volume ( < 2 mL) de solução ou

suspensão aquosa no tecido intersticial frouxo, abaixo da pele no braço, antebraço, coxa, abdome ou

região glútea. O local da injeção deve ser variado quando houver necessidade de aplicações

frequentes. A injeção SC minimiza os riscos de hemólise ou trombose associados à injeção IV e pode

proporcionar efeitos lentos, constantes e prolongados. Exemplo: Insulina.

Vias tópica e transdérmica

Os alvos para as drogas aplicadas à pele pelos seus efe1tos locais são a superfície da pele, o

estrato córneo, a epiderme viável, a derme e os anexos, isto é, unhas, glândulas sudoríparas e

sebáceas e folículos pilosos. A presença de uma rede vascular eficiente na derme permite que as

drogas que atravessam o estrato córneo e a epiderme sejam prontamente absorvidas, produzindo

efeitos sistêmicos. Os medicamentos são apresentados em forma de pomadas, géis ou cremes e

devem ser administrados somente no local onde há a lesão no caso do uso tópico. A velocidade de

absorção da aplicação transdérmica pode variar de modo acentuado, dependendo das características

físicas da pele no local da aplicação e da lipossolubilidade do fármaco. Essa via é usada com mais

frequência para a oferta prolongada de fármacos, como o fármaco antianginoso nitroglicerina, o

antiemético escopolamina e os adesivos de nicotina usados para facilitar a interrupção do hábito de

fumar. Admitindo-se que a droga é absorvida em quantidade suficiente, a administração transdérmica

de drogas oferece as seguintes vantagens:

evitam-se os inconvenientes e riscos da via intravenosa;

elimina-se a variável biodisponibilidade observada após terapia oral;

as drogas que possuem índices terapêuticos estreitos ou meiasvidas curtas podem ser

administradas com segurança e durante períodos prolongados;

os efeitos colaterais e a frequência posológica são reduzidos;

a obediência ao regime terapêutico por parte do paciente é melhorada;

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o término rápido do efeito da droga é possível, simplesmente com a remoção do dispositivo

de administração (emplastro).

Vias ocular, nasal e auricular

Para utilização desta via os medicamentos devem ser de aplicação local. Os medicamentos

para a via ocular se apresentam sob a forma de colírio ou pomadas. Já os medicamentos utilizados

por via nasal se apresentam na forma de solução (como os descongestionantes nasais); os

medicamentos administrados pela via auricular são apresentados na forma de solução otológica.

Via respiratória

A administração de drogas por inalação representa uma modalidade conveniente de introduzir

medicamentos diretamente na árvore respiratória para o tratamento de doenças broncopulmonares. A

via inalatória também é usada em anestesiologia quando se empregam anestésicos gerais gasosos,

administração de drogas pela via respiratória pode visar à atividade local ou sistêmica. Tem a

vantagem de realizar a administração em pequenas doses com rápida absorção.

Via epidural

O espaço peridural está situado entre a dura-máter anteriormente e as paredes ósseas e

ligamentosas do canal espinhal posteriormente. Está limitado cefalicamente pelo forame magno, onde

a dura-máter se funde com o periósteo do crânio, e caudalmente, pela membrana sacrococcígea. A

via peridural é usada para administração de anestésicos locais e analgésicos (morfina).

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FARMACODINÂMICA (Mecanismo de ação do fármaco/medicamento dentro do organismo vivo)

―É o que a droga faz com o corpo.‖

A farmacodinâmica é o estudo dos efeitos bioquímicos, fisiológicos e moleculares dos

fármacos no corpo e diz respeito à ligação ao receptor (incluindo a sensibilidade do receptor), aos

efeitos pós-receptor e às interações químicas.

A farmacodinâmica, juntamente com a farmacocinética, ajuda a explicar a relação entre

a dose e a resposta, ou seja, os efeitos do fármaco. A resposta farmacológica depende da ligação do

fármaco a seu alvo:

As moléculas (p. ex., fármacos, hormônios e neurotransmissores) que se ligam ao receptor

são denominadas ligantes. A ligação pode ser específica e reversível. Um ligante pode

ativar ou inativar um receptor, podendo a ativação aumentar ou diminuir uma função celular

particular. Cada ligante pode interagir com múltiplos subtipos de receptores. Poucos

fármacos, talvez nenhum, são absolutamente específicos para um receptor ou subtipo,

porém a maioria possui seletividade relativa. Seletividade é o grau de ação de uma

substância em um determinado local em relação a outros locais; a seletividade refere-se em

grande medida à ligação físico-química do fármaco aos receptores celulares.

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A capacidade do fármaco em afetar um determinado receptor relaciona-se à afinidade do

fármaco (probabilidade de ocupar um receptor a qualquer instante) e à eficácia intrínseca (atividade

intrínseca — grau em que o ligante ativa receptores e conduz à resposta celular). A afinidade e a

atividade de um fármaco são determinadas por sua estrutura química. O efeito farmacológico

também é determinado pelo período de tempo em que o complexo fármaco-receptor persiste

(tempo de residência). O tempo de vida do complexo fármaco-receptor é alterado por processos

dinâmicos (mudanças de conformação) que controlam a velocidade de associação e dissociação do

fármaco de seu alvo. Um tempo de residência mais longo explica um efeito farmacológico

prolongado. Os fármacos com tempo de residência mais prolongados são a finasterida e o

darunavir. O tempo de residência mais longo pode ser uma desvantagem potencial quando prolonga

os efeitso tóxicos de um fármaco. Em alguns receptores, a ocupação transitória de fármacos produz

o efeito farmacológico desejado, enquanto a ocupação prolongada provoca toxicidade.

As funções fisiológicas (p. ex., contração e secreção) são, em geral, reguladas por múltiplos

mecanismos mediados por receptores e várias etapas (p. ex., acoplamento de receptores e múltiplas

substâncias intracelulares como 2º mensageiro) podem estar interpostas entre a interação fármaco-

receptor molecular inicial e a resposta final do tecido ou órgão. Assim, várias moléculas de

fármacos diferentes podem, muitas vezes, ser usadas para produzir a mesma resposta desejada.

A capacidade de se ligar a um receptor é influenciada por fatores externos e por

mecanismos reguladores intracelulares. A densidade basal de receptores e a eficiência dos

mecanismos estímulo-resposta variam de tecido para tecido. Fármacos, envelhecimento, mutações

genéticas e doenças podem aumentar (modular positivamente) ou diminuir (modular

negativamente) o número e a afinidade da ligação dos receptores. Por exemplo, a clonidina

promove a subsensibilidade dos receptores do tipo alfa-2 e, portanto, a interrupção rápida da

clonidina pode produzir crise hipertensiva. O tratamento regular com betabloqueadores promove a

modulação positiva da densidade dos receptores beta; assim, a sua interrupção abrupta pode

deflagrar taquicardia ou hipertensão grave. A modulação positiva e negativa do receptor modula a

adaptação aos fármacos (p. ex., dessensibilização, taquifilaxia, tolerância, resistência adquirida e

supersensibilidade após a suspensão). Os ligantes se ligam a regiões moleculares precisas,

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denominadas sítios de reconhecimento, nas moléculas receptoras. O sítio de ligação de um fármaco

pode ser o mesmo ou diferente daquele de um agonista endógeno (hormônio ou neurotransmissor).

Os agonistas que se ligam a um sítio de ligação adjacente ou diferente às vezes são denominados

agonistas alostéricos. Também existem ligações inespecíficas de fármacos, isto é, em alvos

moleculares não designados como receptores (p. ex., proteínas plasmáticas). A ligação de fármacos

a esses locais inespecíficos, como a ligação a proteínas séricas, impede que o fármaco se ligue ao

receptor e, assim, inativa o fármaco. O fármaco livre está disponível para se ligar aos receptores e

para ter um efeito.

Agonistas e antagonistas

Agonistas ativam receptores que produzem a resposta desejada. Os agonistas

convencionais aumentam a proporção de receptores ativados. Os agonistas inversos

estabilizam o receptor na sua conformação inativa e agem de forma semelhante aos

antagonistas competitivos. Muitos hormônios, neurotransmissores (p. ex.,

acetilcolina, histamina e noradrenalina) e fármacos (p. ex., morfina, fenilefrina e

isoproterenol, benzodiazepinas e barbitúricos) agem como agonistas.

Os antagonistas impedem a ativação do receptor. Essa prevenção da ativação tem

muitos efeitos. Antagonistas aumentam a função celular se bloquearem a ação de

uma substância que normalmente diminui a função celular. Antagonistas diminuem a

função celular se bloquearem a ação de uma substância que normalmente aumenta a

função celular.

Os antagonistas de receptores podem ser classificados como

reversíveis ou irreversíveis. Os antagonistas reversíveis dissociam-se

prontamente de seus receptores e, inversamente, os antagonistas

irreversíveis formam uma ligação química estável, permanente ou

quase permanente com seus receptores (p. ex., por alquilação).

Antagonistas pseudoirreversíveis dissociam-se lentamente de seus

receptores.

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No antagonismo competitivo, a ligação do antagonista ao receptor

impede a ligação do agonista ao receptor.

No antagonismo não competitivo, agonista e antagonista podem ligar-

se simultaneamente, mas a ligação antagonista reduz ou impede a ação

do agonista.

No antagonismo competitivo reversível, agonista e antagonista

formam ligações de curta duração com o receptor, atingindo um

estado estável entre agonista, antagonista e receptor. Esse

antagonismo pode ser superado pelo aumento da concentração do

agonista. Por exemplo, a naloxona (antagonista do receptor opioide

que é estruturalmente semelhante à morfina), quando administrada um

pouco antes ou logo após a morfina, bloqueia os efeitos desta.

Entretanto, o antagonismo competitivo pela naloxona pode ser

superado pela administração de mais morfina.

Análogos estruturais de moléculas agonistas frequentemente têm propriedades agonistas e

antagonistas, de maneira que esses fármacos são denominados agonistas parciais (eficácia baixa)

ou agonistas/antagonistas. Por exemplo, a pentazocina ativa os receptores opioides, mas bloqueia a

ativação por outros opioides. Assim, a pentazocina desencadeia efeitos opioides, mas atenua os

efeitos de outro opioide se este for administrado enquanto a pentazocina ainda estiver ligada. O

fármaco que age como agonista parcial em um tecido pode agir como agonista completo em outro.

A concentração do fármaco no sítio receptor influencia o efeito do fármaco.

A farmacodinâmica de um fármaco pode ser modificada por alterações fisiológicas

decorrentes de:

Um distúrbio ou uma doença

Processo de envelhecimento

Outros fármacos

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As doenças que afetam as respostas farmacodinâmicas incluem mutações genéticas,

tireotoxicose, má nutrição, miastenia gravis, doença de Parkinson e algumas formas de diabetes

melito resistentes à insulina. Essas doenças podem alterar a ligação ao receptor e o nível de

proteínas ligantes ou diminuir a sensibilidade do receptor.

O envelhecimento tende a afetar as respostas farmacodinâmicas por meio de alterações na

ligação ao receptor ou na sensibilidade da resposta pós-receptor (ver tabela Efeito do

envelhecimento sobre a resposta a fármacos).

As interações farmacodinâmicas fármaco-fármaco resultam em competição por sítios de

ligação de receptor ou alteram a resposta pós-receptor.

OBS.: Alguns fármacos desencadeiam efeitos sem alterar a função celular e sem ligar-se a um

receptor. Por exemplo, a maioria dos antiácidos diminui a acidez gástrica por reações químicas

simples, tendo em vista que os antiácidos são bases que interagem quimicamente com ácidos para

produzir sais neutros. A ação principal da colestiramina, um sequestrante de ácido biliar, é ligar

ácidos biliares no trato gastrintestinal.

Independentemente de como ocorre o efeito do fármaco — por ligação ou interação química

—, sua concentração no local da ação controla o efeito. Entretanto, a resposta à concentração pode

ser complexa e é frequentemente não linear. A relação entre a dose do fármaco, independentemente

da via utilizada, e sua concentração no nível celular é ainda mais complexa. Os dados da relação

dose-reposta são classicamente esquematizados com a dose ou a função da dose (p. ex., log10 dose)

no eixo x e o efeito medido (resposta) no eixo y. Como o efeito do fármaco é uma função da dose e

do tempo, esse gráfico representa a relação dose-resposta independente do tempo. Os efeitos

medidos são frequentemente registrados como máximos no momento do efeito de pico ou sob

condições estáveis (p. ex., durante infusão intravenosa contínua). Os efeitos do fármaco podem ser

quantificados em nível de molécula, célula, tecido, órgão, sistema orgânico ou organismo.

Uma curva dose-resposta hipotética tem características que variam (ver figura Curva dose-

resposta hipotética):

Potência (localização da curva ao longo do eixo das doses)

Eficácia máxima ou efeito platô (maior resposta alcançável)

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Inclinação (mudança na resposta por dose unitária)

Curva dose-resposta hipotética

Também existe variação biológica (variação da magnitude da resposta entre os indivíduos

testados na mesma população em que se administrou a mesma dose do fármaco). A esquematização

das curvas de dose-resposta dos fármacos estudados sob condições idênticas pode ajudar a

comparar o perfil farmacológico dos fármacos (ver figura Comparação das curvas dose-respostas

para os fármacos X, Y e Z). Essa informação ajuda a determinar a dose necessária para alcançar o

efeito desejado.

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Comparação das curvas dose-resposta

O fármaco X possui maior atividade biológica por equivalente de dose, sendo,

portanto, mais potente do que os fármacos Y ou Z. Os fármacos X e Z possuem a

mesma eficácia, indicada pela resposta máxima alcançada (efeito teto). O fármaco

Y é mais potente do que o Z, porém sua eficácia máxima é menor.

Dose-resposta, que envolve princípios de farmacocinética e de farmacodinâmica, determina a dose

necessária e a frequência, bem como o índice terapêutico para o fármaco na população. O índice

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terapêutico (razão da concentração tóxica mínima para a concentração média efetiva) ajuda a

determinar a eficácia e a segurança do fármaco. O aumento da dose de um fármaco com um índice

terapêutico pequeno amplia a probabilidade de toxicidade ou ineficácia do fármaco. Entretanto,

essas características diferem entre as populações e são influenciadas por fatores relacionados com

os pacientes (p. ex., gestação, idade, função orgânica p. ex, RFG estimado]).

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REFERÊNCIAS

LAURENCE, L.B. et al. Goodman & Gilman: Manual de Farmacologia e Terapêutica / Porto

Alegre: AMGH, 2010

RANG, H.P.; DALE, M.M.; RITTER, J.M.; MOORE, P.K. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro:

Elsevier, 2011.