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Carla Gabriel Tofano Grazieli Menossi
OS EFEITOS ADVERSOS DO USO CRÔNICO DOS
GLICOCORTICÓIDES NA ARTRITE REUMATÓIDE
Londrina 2012
Carla Gabriel Tofano Grazieli Menossi
OS EFEITOS ADVERSOS DO USO CRÔNICO DOS
GLICOCORTICÓIDES NA ARTRITE REUMATÓIDE
Monografia apresentada ao Curso de
Especialização em Farmacologia do
Centro Universitário Filadélfia de Londrina
– UNIFIL, como requisito parcial à
obtenção ao título de Especialista.
Orientadora: Profa. Dra. Lenita Brunetto
Bruniera
Co-Orientadora: Profa. Esp. Fabiane Yuri
Yamacita.
Londrina 2012
Carla Gabriel Tofano Grazieli Menossi
OS EFEITOS ADVERSOS DO USO CRÔNICO DOS
GLICOCORTICÓIDES NA ARTRITE REUMATÓIDE
Monografia apresentada ao Curso de
Especialização em Farmacologia do
Centro Universitário Filadélfia de Londrina
– UNIFIL, como requisito parcial à
obtenção ao título de Especialista.
Orientadora: Profa. Dra. Lenita Brunetto
Bruniera
Co-Orientadora: Profa. Esp. Fabiane Yuri
Yamacita.
Aprovada em:_____/_____/_____
______________________________________________
Profa. Dra. Lenita Brunetto Bruniera
Centro Universitário Filadélfia de Londrina
______________________________________________
Profa. Ms. Rosália Hernandes Fernandes Vivan
Centro Universitário Filadélfia de Londrina
AGRADECIMENTOS
A Deus, por ter nos dado a chance de viver, e por sempre nos ajudar a lutar e ter
forças para alcançar nossos objetivos.
Aos nossos pais, por sempre terem nos incentivado e por terem nos dado às
condições necessárias ao nosso desenvolvimento físico e intelectual.
Aos nossos professores, pela orientação ao longo deste curso.
A nossa Co- orientadora Fabiane Yuri Yamacita, que sempre nos ajudou e motivou
para a conclusão deste trabalho.
TOFANO, Carla Gabriel; MENOSSI, Grazieli. Os Efeitos Adversos do Uso Crônico dos Glicocorticóides na Artrite Reumatóide. 2012. p. 107. Monografia. (Especialização em Farmacologia) – Centro Universitário Filadélfia de Londrina.
RESUMO
A artrite reumatóide, (AR) permanece, ainda hoje, como uma doença crônica sem cura, com potencial de danos ósseo e cartilaginoso irreversíveis, acarretando altos custos para o indivíduo acometido e para a sociedade. Os principais objetivos do tratamento da AR é reduzir a dor, o edema articular e os sintomas constitucionais, como a fadiga, melhorar a função articular, interromper a progressão do dano ósseo-cartilaginoso, prevenir incapacidades e reduzir a morbimortalidade. Os corticosteróides de modo geral, e em especial os glicocorticóides, constituem-se em um grupo de drogas muito usadas em medicina clínica. São potentes drogas imunossupressoras e antiinflamatórias e têm sido usadas com sucesso no tratamento da AR. Porém, é controverso se os benefícios da terapia superam os riscos da terapia prolongada com corticóides na AR crônica, pois ao mesmo tempo que são drogas extremamente úteis em uma variedade de doenças apresentam, principalmente se usados a longo prazo, uma lista imensa de efeitos adversos, que variam desde problemas estéticos até infecções graves por imunossupressão. Desta forma, o objetivo deste trabalho é avaliar os efeitos adversos do uso crônico dos glicocorticóides na artrite reumatóide. O trabalho em si, consta de uma revisão bibliográfica em livros, artigos, revistas e sites científicos que esclareçam o que é a doença artrite reumatóide, suas manifestações clínicas, suas complicações e sua patogenia, assim como os tratamentos que a envolvem, desde analgésicos, antiinflamatórios utilizados para aliviar os sintomas da dor como os AINEs e glicocorticóides até as drogas modificadores do curso da doença (DMARDs) e os agentes modificadores da resposta biológica. Com base na literatura revisada, segundo estudos, a terapia mais acessível e convencional na atualidade para a AR é a combinação de DMARDs com glicocorticóides (PINTO, MIGUEL E REZENDE, 2006). No entanto caberá ao médico especialista avaliar a relação risco-benefício no tratamento com os GC, pois para o mesmo, será necessário, uma análise cuidadosa do paciente, da doença base, em que nível se encontra, qual medicamento administrar inicialmente (longa, intermediária ou curta ação), se será necessário a combinação entre classes de drogas para que se de início a corticoterapia. A avaliação do paciente no decorrer do tratamento também se faz indispensável a fim de avaliar o resultado da terapia como se há ocorrência ou não de reações adversas devido ao tratamento, dando condições ou não de continuar com a terapêutica a base de corticóides.
Palavras-chave: Artrite reumatóide. Tratamento. Glicocorticóides. Efeitos adversos.
TOFANO, Carla Gabriel; MENOSSI, Grazieli. The Adverse Effects of Chronic Glucocorticoid Use in Rheumatoid Arthritis. 2012. p. 107. Monograph. (Specialization in Pharmacology) – Centro Universitário Filadélfia de Londrina.
ABSTRACT
Rheumatoid arthritis (RA) remains, even today, as a chronic disease with no cure, with the potential for irreversible damage to bone and cartilage, resulting in high costs for the affected individual and for society. The main goals of treatment of RA is to reduce pain, joint swelling, and constitutional symptoms such as fatigue, improve joint function, halt the progression of the bone-cartilage damage, prevent disability and reduce morbidity and mortality. Steroids in general, and especially the glucocorticoid are in a group of drugs widely used in clinical medicine. Are potent immunosuppressive and anti-inflammatory drugs and have been used successfully in the treatment of RA. However, controversial to the benefits of treatment outweigh the risks of prolonged therapy with corticosteroids in the RA disease, while for drugs that are extremely useful in a variety of diseases present, especially when used long-term, a long list of adverse effects , ranging from aesthetic problems to severe infections caused by immunosuppression. Thus, the objective of this study is to assess the adverse effects of chronic use of glucocorticoids in rheumatoid arthritis. The work itself consists of a literature review of books, articles, scientific magazines and websites that explain what the disease is rheumatoid arthritis, its symptoms, its complications and its pathogenesis as well as treatments that involve from painkillers, anti-inflammatory drugs used to alleviate the symptoms of pain as AINEs and drugs to glucocorticoids course of the disease modifying drugs (DMARDs) and biological response modifiers. Based on the literature reviewed, according to studies, the therapy more accessible and conventional alternatives for the AR is a combination of DMARDs with glucocorticoids (PINTO, MIGUEL AND REZENDE, 2006). However it will be the specialist to evaluate the risk-benefit ratio for treatment with GC, because for the same will require a careful analysis of the patient, the disease based on what level you are, what medicine to administer first (long, intermediate or short-acting) if you need a combination of classes of drugs that are starting corticosteroid therapy. The evaluation of the patient during treatment is also essential in order to evaluate the result of the therapy is as occurrence of adverse reactions due to treatment, giving the conditions or not to continue the therapy based on corticosteroids.
Keywords: Rheumatoid Arthritis. Treatment. Glucocorticoids. Adverse Effects.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 - A rede de citocinas na patogênese da artrite reumatoide.......................22
Figura 2 - Articulação sinovial com o líquido Sinovial preenchendo a cavidade sinovial....................................................................................................................23
Figura 3 - Representação da sinóvia inflamada (a); formação de pannus e destruição da cartilagem (b); posterior destruição óssea (c)...................................24 Figura 4 - Articulações ósseas atingidas pela AR....................................................29
Figura 5 - Articulações da mão acometidas na AR..................................................29
Figura 6 - Deformidade pescoço de cisne ...............................................................29
Figura 7 – Nódulo subcutâneo na artrite reumatóide...............................................29 Figura 8 – Fórmulas estruturais dos anti-inflamatórios não esteróides....................37
Figura 9 - Fórmulas estruturais das drogas modificadoras da doença DMARDs/ARMDs.....................................................................................................49
Figura 10 - Regulação da produção de cortisol e aldosterona................................57
Figura 11 - Biossíntese dos corticosteróides e andrógenos da supra-renal............58
Figura 12 - modelo de interação de um esteróide (ex. cortisol), e seu receptor, R, com os eventos subseqüentes observados em uma célula-alvo.........................62
Figura 13 - Representação esquemática dos mecanismos de ação (tipo 1 e 2) dos glicocorticóides.........................................................................................................64
Figura 14 - Grupos essenciais à atividade antiinflamatória dos glicocorticóides.....65
Figura 15 - Estruturas dos hormônios e fármacos corticosteróides. As setas indicam as diferenças estruturais entre o cortisol e cada um dos outros compostos................................................................................................................68
Figura 16 - Resumo das alterações na ação das células devido a administração de corticosteróides........................................................................................................79
Figura 17 - Efeitos supressores dos glicocorticóides nas respostas imunes e inflamatórias.............................................................................................................82
Figura 18 - Síndrome de Cushing, provocada por administração prolongada de glicocorticóides.........................................................................................................87
LISTA DE TABELAS
Tabela 1- Comparação dos principais agentes corticosteróides usados para tratamento sistemico................................................................................................66
Tabela 2 - Dados do estudo.....................................................................................73
Tabela 3 - Dados do................................................................................................74
Tabela 4 - Resumo das alterações na ação das células devido a administração de corticosteróides........................................................................................................82 Tabela 5- Recuperação do eixo HHA após tratamento crônico com corticosteróide....................................................................................................................99
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 - Resumo das complicações da corticoterapia........................................95 Quadro 2 - Esquema de retirada da corticoterapia de acordo com sua duração e a presença ou ausência de doença de base...............................................................98
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ACTH Hormônio Adrenocorticotrófico
AINES Antiinflamatório não Esteróide
ANA Anticorpos Antinucleares AP-1 Proteína Ativadora APC Célula Apresentadora de Antígeno AR Artrite Reumatóide C Carbono C1 Carbono 1 C2 Carbono 2 CBG Globulina Ligante de Corticosteróide CE Corticóide Intraarticular ou Intramuscular COX-1 Ciclooxigenase-1 COX-2 Ciclooxigenase-2 C=O Grupo Cetônico CRH Hormônio Liberador de Corticotrofina CYP3A Sistema Citocromo P450 DAS Índice da Atividade da Doença DMARDs/ ARMDs Disease-modifying antirheumatoid drugs (drogas modificadoras da doença) DNA Ácido Desoxiribonucléico DNAdf Ácido Desoxiribonucléico de Filamento Duplo ERG/ GRE Elemento de Resposta dos Glicocorticóides
EULAR European League Against Rheumatism Fc Fragmento do Anticorpo FDA Food and Drug Administration GC Glicocorticóide GM-CSF Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos GnRH Hormônio Liberador de Gonadotrofina HDL Lipoproteína de Alta Densidade HHA Hipotálamo-hipófise-adrenal HLA-DRB1 Antígeno de Histocompatibilidade HLA-DR1 Antígeno de Histocompatibilidade HLA-DR4 Antígeno de Histocompatibilidade H2 Receptor Histaminico ICAM Molécula de Adesão Intercelular IFN Interferon IgA/ IgG/ IgM Imunoglobulinas IkB Inibidor do Fator Nuclear Kappa B IL-1 a IL-12 Interleucinas IM Intramuscular IV Intravenosa Kg Quilo LDL Lipoproteína de Baixa Densidade LES Lúpus Eritematoso Sistêmico LH Hormônio Luteinizante Mcg/dL Micrograma/decilitro Mg Miligrama
MHC Complexo Principal de Histocompatibilidade MTX Metorexato M1 Receptor Muscarinico Neural NF-KB Fator Nuclear Kappa B OH Grupo Hidroxila OPG Osteoprotegerina PAF Fator de Ativação Plaquetária RANKL Ligante do Receptor Ativador do Fator Nuclear Kappa B RG/ RGC Receptor de Glicocorticóide RNA Ácido Ribonucléico RNAm Ácido Ribonucléico Mensageiro SSZ Sulfassalazina Th1 Célula T auxiliar TNF Fator de Necrose Tumoral TNF-a Fator de Necrose Tumoral Alfa TRH Hormônio Liberador de Tirotropina TSH Hormônio Tiroestimulante T3 Tiiodotironina T4 Tiroxina VLDL Lipoproteína de Densidade Muito Baixa 90 HSP (Heat Shock Proteins) Proteínas de Choque Térmico
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................... 16
2 OBJETIVOS ......................................................................................................... 18
2.1 Objetivo Geral ................................................................................................... 18
2.2 Objetivos Específicos ........................................................................................ 18
3 ARTRITE REUMATÓIDE ..................................................................................... 19
3.1 Articulações ....................................................................................................... 19
3.2 Considerações Gerais de Artrite Reumatóide ................................................... 19
3.2.1 Estatisticas ..................................................................................................... 20
3.2.2 Patogenia ....................................................................................................... 20
3.2.3 Manifestações Clinicas ................................................................................... 26
3.2.4 Diagnóstico da AR .......................................................................................... 30
3.2.4.1 Achados Laboratoriais ................................................................................. 31
3.2.4.2 Achados Radiográficos ................................................................................ 31
4 TRATAMENTO DA ARTRITE REUMATÓIDE ..................................................... 32
4.1 Considerações Gerais ....................................................................................... 32
4.2 Tipos de Tratamento ......................................................................................... 32
4.2.1 Cirurgia Ortopédica ........................................................................................ 32
4.2.2 Tratamento não Farmacológico ...................................................................... 33
4.2.3 Tratamento Farmacológico ............................................................................. 33
4.2.3.1 Anti-inflamatórios não esteróides (AINES) .................................................. 34
a) Ácido acetilsalicílico ............................................................................................ 35
b) Ibuprofeno ........................................................................................................... 36
c) Naproxeno ........................................................................................................... 36
a) Metotrexato ......................................................................................................... 38
b) Azatioprina .......................................................................................................... 40
c) Ciclosporina ........................................................................................................ 41
d) Leflunomida ........................................................................................................ 41
e) Cloroquina e hidroxicloroquina ............................................................................ 42
f) Penicilamina ......................................................................................................... 43
g) Sulfassalazina .................................................................................................... 44
h) Sais de Ouro ................................................................................................................. 45
4.2.3.3 Modificadores da Resposta Biológica .................................................................... 46
a) Infliximabe .................................................................................................................... 47
b) Adalimumabe ................................................................................................................ 50
c) Etanercepte .................................................................................................................. 50
d) Anakinra ....................................................................................................................... 51
e) Abatacepte ................................................................................................................... 51
f) Rituximabe..................................................................................................................... 52
4.2.3.4 Corticóides ............................................................................................................. 53
5 GLICOCORTICÓIDES .................................................................................................... 54
5.1 Considerações Gerais ................................................................................................. 54
5.2 Adrenais – Fisiologia .................................................................................................... 54
5.3 Biossíntese .................................................................................................................. 56
5.4 Farmacocinética........................................................................................................... 59
5.5 Farmacodinâmica ........................................................................................................ 60
5.6 Corticosteróides Sintéticos ........................................................................................... 64
5.7 Usos Terapêuticos ....................................................................................................... 69
6 GLICOCORTICÓIDES versus ARTRITE REUMATÓIDE .............................................. 70
6.1 Considerações Gerais ................................................................................................. 70
6.2 Uso dos Glicocorticóides na Artrite Reumatóide .......................................................... 71
6.3 Mecanismo Antiinflamatório dos Glicocorticóides na Artrite Reumatóide ..................... 77
6.4 Exemplos de Glicocorticóides Usados na Artrite Reumatóide ...................................... 83
6.5 Efeitos Adversos dos Glicocorticóides ......................................................................... 85
7 CONCLUSÃO ............................................................................................................... 101
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................ 103
16
1 INTRODUÇÃO
A artrite reumatóide (AR) é uma doença crônica caracterizada por um
processo inflamatório livre de infecção nas articulações, que leva a sua deformidade
e destruição por erosão do osso e cartilagem. Pode ter inicio em qualquer idade,
mas sua maior prevalência está em pessoas de 40 a 60 anos. Tem prevalência em
aproximadamente 1% da população mundial. Com a progressão da doença, os
pacientes desenvolvem incapacidade para realização de suas atividades tanto de
vida diária como profissional. Além disso, por sua natureza crônica, e pelo fato de
acometer as pessoas em idade produtiva, é uma doença com grande impacto
econômico para o paciente e para a sociedade (VENSON, et al. 2010).
Os tratamentos para AR variam de acordo com o estágio da doença e
objetivam prevenir ou controlar a lesão articular, prevenir a perda de função e
diminuir a dor, tentando maximizar a qualidade de vida dos pacientes. A remissão
completa da doença raramente é alcançada. Para o controle da dor e do processo
inflamatório, podem ser utilizados antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) e
glicocorticóides. A partir do diagnóstico de AR, são indicados drogas modificadores
do curso da doença (DMARD), como metotrexato, cloroquina, leflunomida, que
reduzem sinais e sintomas da doença, além de demonstrar redução na progressão
radiológica. Os agentes modificadores da resposta biológica estão indicados para
os pacientes que persistam com atividade da doença, apesar dos tratamentos com
AINEs e DMARDs. Entre eles estão as citocinas bloqueadoras do fator de necrose
tumoral (TNF): adalimumabe, etanercepte e infliximabe. As anticitocinas são
anticorpos monoclonais produzidos por engenharia genética e sua utilização está
vinculada a uma redução da limitação da função articular. No entanto, esses
fármacos, possuem custo elevado, levando a um grande impacto econômico
(VENSON, et al. 2010).
O tratamento com anticitocinas é uma terapia eficaz e segura para tratar a
AR, porém, apesar dos benefícios imunobiológicos que apresentam, também
possuem algumas limitações, uma delas o seu alto custo (WIENS, 2008). Sendo
assim, por ser uma terapia de alto custo que não está acessível a todos os
pacientes com AR, e, segundo estudos a terapia mais acessível e convencional na
17
atualidade é a combinação de DMARDs com glicocorticóides (PINTO, MIGUEL E
REZENDE, 2006).
Os glicocorticóides são drogas amplamente usadas em função de seus
efeitos imunossupressores e antiinflamatórios, contudo, seu uso é muitas vezes
limitado por numerosas reações adversas (ANTI, 2008).
De acordo com Katzung (2007) os benefícios obtidos com o uso dos GC
variam de modo considerável. Em todos os pacientes, a utilização desses fármacos
deve ser cuidadosamente avaliada em relação aos seus efeitos disseminados,
observados em todas as partes do organismo.
O uso terapêutico dos GC resulta em duas categorias de efeitos tóxicos:
aqueles decorrentes da interrupção da terapia com esteróides e aqueles resultantes
do uso contínuo de doses suprafisiológicas. Os efeitos colaterais de ambas essas
categorias são potencialmente fatais e exigem cuidadosa avaliação dos riscos e
benefícios em cada paciente (GILMAN, 2006).
Por ser uma classe de fármaco de extrema importância na prática clinica,
mas que, apresentam inúmeros efeitos indesejados aos pacientes que o usam em
doenças crônicas, este trabalho, tem o intuito de relatar os efeitos adversos
ocasionados com o uso prolongado dos glicocorticóides na artrite reumatóide
avaliando o risco/beneficio do tratamento.
18
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo Geral
• Pesquisar efeitos adversos do uso crônico dos corticóides na artrite
reumatóide.
2.2 Objetivos Específicos
• Descrever o que é Artrite Reumatóide (processo inflamatório e sintomas);
• Citar as classes de medicamentos usados para o controle da dor e da
inflamação crônica;
• Compreender o mecanismo de ação antiinflamatório dos Glicocorticóides;
• Citar os efeitos adversos relacionados ao uso crônico dos Glicocorticóides.
19
3 ARTRITE REUMATÓIDE
3.1 Articulações
A articulação é uma região onde há conexão de dois ou mais ossos
distintos como, joelhos, cotovelo, punhos, tornozelos, etc. As articulações ao longo
do corpo não são todas iguais. Algumas articulações são conectadas por um tecido
fibroso, que cola um osso no outro, tornando-os imóveis, como no caso dos ossos
do crânio; outras são ligadas por cartilagens que permite uma pequena mobilidade
como os discos vertebrais que unem as vértebras da coluna; há ainda as
articulações móveis, que normalmente são ligadas por uma cartilagem e uma bolsa
cheia de líquido (líquido sinovial) permitindo amplo movimento dos ossos com
mínimo atrito entre eles, como ocorrem com os joelhos, ombros, punhos, etc.
(PINHEIRO, 2009).
Quando a articulação apresenta-se inflamada, ou seja, com sinais de
inchaço, vermelhidão, calor e extremamente dolorida, se dá o nome de artrite
(PINHEIRO, 2009).
3.2 Considerações Gerais de Artrite Reumatóide
A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crônica de etiologia
desconhecida, que inicialmente é caracterizada por um processo inflamatório livre
de infecção nas articulações e que não tem cura. É caracterizada pela destruição
das articulações e por erosão do osso e cartilagem (WIENS, 2008).
Neste sentido Silva (2006) enfatiza que, a AR é uma doença auto-imune na
qual ocorre inflamação articular, proliferação sinovial e destruição da cartilagem
articular. Complexos imunes formados de IgM ativam complemento e fatores
quimiotáticos para neutrófilos. A ativação de macrófagos e a liberação de IL-1 e
TNF-a irão, por sua vez, estimular a produção de colagenase e de outras proteases
20
em fibroblastos sinoviais e condrócitos articulares, promovendo dano da cartilagem,
de tecidos periarticulares e de estrutura óssea articular.
Segundo Pinheiro (2009) a AR é definida como poliartrite periférica
simétrica por acometer varias articulações simultaneamente, por exemplo, duas
articulações irmãs como, joelhos, punhos, tornozelos, mãos, pés, etc. Por vezes,
pode adquirir caráter sistêmico, lesando por exemplo, tecidos do coração, pulmão,
rins, olhos e vasos sanguíneos. O paciente pode ficar com deformidades
articulares e a evolução mais severa acarreta em incapacitação (SUGIMOTO,
2005).
3.2.1 Estatisticas
É uma doença comum e a prevalência pode chegar em 1,5% da população
em algumas regiões, é mais freqüente em mulheres e costuma iniciar-se entre 30 a
50 anos de idade, mas compromete também homens e crianças (KEISERMAN,
2008). Nos Estados Unidos, ocorre em 1 a 3% dos indivíduos, com relação entre
sexo feminino e masculino de 3:1 (TERR et al, 2004).
a artrite reumatóide afeta aproximadamente 0,5 a 1% da população e determina um custo social e econômico importante, considerando o grau de incapacidade para o trabalho e também o aumento da mortalidade
decorrente desta doença (PEREIRA, PEREIRA, 2004, p.347).
3.2.2 Patogenia
A causa da AR é desconhecida, porém sabe-se que existe uma
predisposição genética para a doença em indivíduos com HLA-DR4 positivo, que
tem um risco maior de desenvolver uma forma mais severa da doença, com
manifestações extra-articulares. A associação de fatores genéticos com fatores
ambientais (cigarro, microorganismos e estresse) ou fatores de risco (sexo
21
feminino, histórico familiar ou idade avançada) aumentam as chances do individuo
de desenvolver a doença (WIENS, 2008).
De acordo com o professor Manoel Barros Bértolo da Unicamp as
moléculas HLA (antígeno leucocitário humano) são os marcadores genéticos da
artrite reumatóide, essas moléculas apresentam vários subtipos. Descobriu-se em
pesquisas que HLA-DR4 foi vinculado á doença em algumas populações e etnias,
mas em outros grupos houve freqüência maior do subtipo HLA-DR1. Ao contrário
do esperado, não se encontrou nos pacientes caucasóides um aumento
significativo do DR-4 e sim do DR-1 o que proporcionou um estudo mais
aprofundando não só no DR-4 como também do DR-1. O estudo demonstrou que a
maioria dos pacientes são DR-1 mas, dentre aqueles que apresentavam um quadro
mais grave da doença, a maioria pertencia ao grupo de DR-4. Então, o DR-4 ficou
caracterizado como marcador de agressividade, ou seja, formas mais graves da
doença, enquanto o marcador DR-1 enquadro-se como marcador de suscetibilidade
e manifestações mais leves da artrite reumatóide ( SUGIMOTO, 2005).
os paradigmas atuais geralmente propõem que a doença resulta de uma resposta auto-imunológica desencadeada em um individuo geneticamente suscetível por um evento ambiental, como, por exemplo uma infecção. Não há consenso quanto a identidade das infecções desencadeadoras potenciais ou outros eventos ambientais. A herança de certos alelos HLA-DRB1 - DRB1*0101, DRB1*0401, DRB1*0404, DRB1*0405, DRB1*0408, DRB1*1001, DRB1*1402 – aumenta o risco relativo de artrite reumatóide em muitas populações estudadas, mas não em todas elas (TERR, 2004, p.353).
Segundo Page et al (1999) a AR caracteriza-se por uma inflamação crônica
da sinóvia, que reveste as articulações. A sinóvia apresenta-se inflamada e com
um infiltrado de leucócitos polimorfonucleares nas camadas superficiais e células
mononucleares (linfócitos T CD4+ e plasmócitos) abaixo da camada celular de
revestimento e profundamente nos tecidos sinoviais. Com a evolução da doença,
existe uma hipertrofia sinovial maciça, com invasão de células inflamatórias e
fibroblasto-símile. O tecido fibrovascular, conhecido como pannus invade e destrói o
osso e a cartilagem. Proteinases, prostaglandinas, leucotrienos e reativos
oxidantes estão implicados como mediadores das alterações inflamatórias e
destruição tecidual no revestimento sinovial (figura 01).
22
Fig.1 A rede de citocinas na patogênese da artrite reumatóide. Ativação de células T CD4+, células B e macrófagos está envolvida na iniciação da sinovite reumatóide. Estas células liberam citocinas pré-inflamatórias como interleucina –I (IL-I), e fator de necrose tumoral (TNF)-a resultando na proliferação de células sinoviais e fibroblastos, neovascularização e lesão a cartilagem e ao osso.
Fonte: PAGE, et al. 1999, p.326.
Confirmando a idéia de Page et al., Wiens (2008), descreve que no líquido
sinovial, que preenche as cavidades articulares e lubrifica as superfícies articulares
(Figura 02), encontram-se citocinas pró-inflamatórias e antiinflamatórias, que em
condições fisiológicas normais estão em equilíbrio. Na AR, esse equilíbrio é
interrompido, sendo que as citocinas pró-inflamatórias TNF e IL-6 são encontradas
em altos níveis no fluido sinovial e medeiam a destruição da cartilagem e ossos. Os
macrófagos e fibroblastos na membrana sinovial produzem citocinas que ativam
outras citocinas, criando assim uma rede de citocinas pró-inflamatórias que atuam
principalmente através de três mecanismos: promovem a auto-imunidade, mantêm
a inflamação sinovial crônica e conduzem a destruição do tecido articular adjacente.
Os osteoclastos entre o tecido sinovial e o osso articular induzem reabsorção óssea
23
controlada pelas citocinas inflamatórias, o que permite a invasão de células na
membrana sinovial e resulta na formação do pannus, que tem comportamento
invasivo sobre ossos e cartilagens (Figura 03).
Fig.2 Articulação sinovial com o líquido Sinovial preenchendo a cavidade sinovial. Fonte: WIENS, 2008, p.4.
24
Fig.3 Representação da sinóvia inflamada (a); formação de pannus e destruição da cartilagem (b); posterior destruição óssea (c). Fonte: WIENS, 2008, p.5.
25
Para Terr (2004) um dos fatores que desencadeiam a AR é o produto
protéico do alelo HLA-DRB1, a cadeia β, é uma das duas cadeias de HLA-DR, uma
molécula do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) da classe II que
apresenta peptídios ás células T CD4. Os alelos associados à doença
compartilham uma seqüência semelhante na cadeia β (aminoácidos 70 – 74),
podendo influenciar a ligação peptídica e interações com receptores de células T. A
ligação com polimorfismo de HLA-DRB1 fornece uma evidência circunstancial de
que o reconhecimento do antígeno pelas células T desempenha um importante
papel na patogenia da AR. As células T constituem um componente proeminente
do infiltrado inflamatório na membrana sinovial reumatóide. Essas células T
sinoviais possuem um fenótipo de memória e parecem ser policlonais; todavia, suas
especificidades antigênicas não são conhecidas. Embora haja relatos de uma
tendenciosidade para a produção de citocinas do tipo α por essas células, a
observação mais notável consiste na escassez geral de citocinas derivadas das
células T e no tecido sinovial. Em contrapartida, verifica-se a presença de uma
ampla variedade de produtos derivados dos macrófagos facilmente detectáveis,
incluindo citocinas pró-inflamatórias, como o fator a de necrose tumoral e
interleucina -1, que podem ativar os fibroblastos sinoviais e outras células,
produzindo metaloproteinases da matriz envolvidas na degradação da cartilagem.
De acordo com uma hipótese, os macrófagos são responsáveis por grande parte da
inflamação sinovial na artrite reumatóide, enquanto as células T desempenham um
papel crítico na iniciação da sinovite, mas não em sua propagação. O infiltrado
sinovial também contém células B ativadas, e a sinóvia constitui um local de
produção de fatores reumatóides (anticorpos específicos para a região Fc da IgG).
Os imunocomplexos formados pela IgG e pelo fator reumatóide podem fixar
complemento e amplificar o processo inflamatório. Ao contrário do predomínio de
células mononucleares nos tecidos sinoviais reumatóides, os leucócitos
polimorfonucleares neutrofílicos predominam no líquido sinovial. Os neutrófilos
contribuem para a inflamação articular através da produção de prostaglandinas e
liberam enzimas proteolíticas e espécies reativas de oxigênio. Os fatores
reumatóides podem desempenhar algum papel na etiologia da doença extra-
articular. Os pacientes com vasculite reumatóide apresentam títulos elevados de
fatores reumatóides IgM monomérica e pentamérica, IgA e IgG. A infusão de
complexos antígeno-anticorpo em animais experimentais, na presença de fator
26
reumatóide IgM, induz vasculite necrosante. Teoricamente os imunocomplexos
iniciam uma inflamação vascular pela ativação do complemento. O
comprometimento pulmonar esta associado à deposição de complexos protéicos
11S e 15S contendo agregados de IgG nas paredes dos vasos e alvéolos
pulmonares. Foi também detectado o fator reumatóide IgM 19S nas arteríolas e
paredes alveolares adjacentes a nódulos cavitários.
a artrite reumatóide esta associada com uma variedade de síndromes clínicas não articulares incluindo vasculite, nódulos subcutâneos, fibrose pulmonar intersticial, pericardite, mononeurite multiplex (vasculite dos nervos periféricos), síndrome de Sjögren (inflamação das glândulas salivares), síndrome de Felty (esplenomegalia e leucopenia ) e inflamação ocular (PAGE ET AL, 1999, p.344).
3.2.3 Manifestações Clinicas
As características clínicas são variáveis. A maioria dos pacientes
experimenta um pródromo de mal-estar, febre, fadiga e dor músculo-esquelética
antes que a mobilidade articular seja reduzida. O paciente que tem sorte sofre
doença transitória branda sem seqüelas, mas a maioria tem doença flutuante com a
progressão máxima durante 4 a 5 anos iniciais. Em uma minoria, o início é agudo,
com limitação rapidamente progressiva do movimento e desenvolvimento de
deformidade das articulações (ROBBINS, 2006).
Nas manifestações articulares os pacientes queixam-se de rigidez e dor
articular, que geralmente se agravam pela manhã e melhoram no decorrer do dia.
Esses sintomas são acompanhados de sinais de inflamação articular, incluindo
edema, calor, eritema e hipersensibilidade à palpação. A artrite é simétrica e
acomete as pequenas articulações das mãos e dos pés. As grandes articulações
(joelhos, quadris, cotovelos, tornozelos e ombros (figura 04)) geralmente tornam-se
afetadas em um estágio mais avançado da evolução da doença, embora, em alguns
pacientes, haja predomínio do comprometimento de grandes articulações. A coluna
cervical pode estar afetada, enquanto a torácica e a lombossacra costumam ser
poupadas (TERR, 2004).
27
As deformidades mais características nas mãos consistem em desvio ulnar
dos dedos, deformidade ‘em casa de botão’ (flexão das articulações
interfalangianas proximais e hiperextensão das articulações interfalangianas distais,
(figura 05) em decorrência do deslizamento volar das bandas dos tendões
extensores superficiais) e deformidade em “pescoço de cisne” (hiperextensão das
articulações interfalangianas proximais e flexão das articulações interfalangianas
distais em decorrência de contraturas dos músculos intrínsecos da mão (figura 06))
(TERR, 2004).
As manifestações extra-curriculares da AR podem acometer o pericárdio
(membrana que envolve o coração), inflamação do pulmão e da pleura, inflamações
dos olhos, lesões nos nervos periféricos, aumento do baço, sinais de vasculite e
formação de nódulos subcutâneos, principalmente na região do antebraço e
cotovelo (figura 07), (PINHEIRO, 2009).
Neste sentido Terr (2004) enfatiza que cerca de 20 a 25% dos pacientes
(particularmente aqueles com doença grave) apresentam nódulos subcutâneos ou
subperiósteos, os denominados nódulos reumatóides. Os nódulos reumatóides
consistem numa zona central de necrose fibrinóide de forma irregular, circundada
por uma margem de grandes células mononucleares com uma zona externa de
tecido de granulação contendo plasmócitos e linfócitos. Os nódulos maduros são
massas arredondadas ou ovais, de consistência firme e não-hipersensíveis, que
podem ser móveis ou fixos. Com freqüência, aparecem sobre proeminências
ósseas, mais comumente o processo olécrano e a parte proximal da ulna;
entretanto, podem ocorrer também em locais viscerais. Os nódulos reumatóides
também podem ser encontrados no miocárdio, pericárdio, válvulas cardíacas,
pleura, pulmões esclerótica, dura-máter, baço, laringe e tecidos sinoviais. Ocorrem
vários tipos de vasculite na AR. O tipo mais comum consiste em vasculite
obliterativa de pequenos vasos, que resulta em infartos e hemorragias ungueais
lineares e neuropatia periférica. As principais anormalidades neurológicas na
arterite reumatóide afetam os nervos periféricos. Além da neuropatia periférica
associada com vasculite, são observadas diversas síndromes de compressão,
devido à compressão do tecido inflamatório periarticular ou amilóide sobre os
nervos que passam através de planos fasciais apertados. A síndrome do túnel do
carpo é uma complicação bem conhecida da doença do punho; entretanto, pode
ocorrer também compressão no cotovelo, joelho e tornozelo. A destruição do
28
ligamento transverso do ondontóide pode resultar em subluxação atlantoaxial, com
compressão da medula espinal ou de raízes nervosas.
Referente ao comprometimento ocular, a alteração mais freqüente é a
inflamação das glândulas lacrimais (Síndrome de Sjögren), consequentemente há
diminuição da produção da lágrima. Os olhos ficam irritados e com sensação de
estarem com areia. Quando não tratados adequadamente, a córnea fica sujeita a
erosão e infecção (KEISERMAN, 2008).
De acordo com Terr (2004) a Síndrome de Sjögren (ceratoconjuntivite seca
e xerostomia) ocorre em até 30% dos pacientes. A miosite com infiltração linfocítica
do músculo afetado é rara. O comprometimento ocular varia desde inflamação
benigna da esclerótica (episclerite) até inflamação grave da esclerótica, com
formação de nódulos. A doença escleronodular pode resultar em enfraquecimento
e espessamento da esclerótica (escleromalacia). Uma complicação catastrófica,
porém rara, da escleromalacia consiste na perfuração do olho, com extrusão do
vítreo (escleromalacia perfurante).
Outra manifestação clinica que esta associada a AR é o aumento do
volume do baço, anemia, queda de glóbulos brancos e que é conhecida por
Síndrome de Felty (KEISERMAN, 2008).
a Síndrome de Felty refere-se à associação de AR, esplenomegalia e neutropenia. Os possíveis das anormalidades hematológicas observadas nesses pacientes incluem anticorpos dirigidos contra células-tronco, anticorpos antigranulócito e seqüestro esplênico de leucócitos polimorfonucleares recobertos de imunocomplexos. A síndrome desenvolve-se quase sempre em pacientes com altos títulos de fatores reumatóides e nódulos reumatóides, embora a artrite em si seja frequentemente inativa. Além disso, pode-se verificar a presença de outras manifestações de hiperesplenismo e linfadenopatia. Esses pacientes correm maior risco de contrair infecções bacterianas (TERR, 2004, p.354).
29
Fig.5 articulações da mão acometidas na AR Fonte: PINHEIRO, 2009, p.3
Fig.4 articulações ósseas atingidas pela AR Fonte: PINHEIRO, 2009, p.3
Fig.6 Deformidade pescoço de cisne Fig.7 Nódulo subcutâneo na Fonte: PINHEIRO, 2009, p.3 artrite reumatóide Fonte: PINHEIRO, 2009, p.3
30
3.2.4 Diagnóstico da AR
O diagnóstico da AR é realizado por meio de associação de manifestações
clínicas, radiológicas e laboratoriais (WIENS, 2008).
A anormalidade sorológica mais importante consiste na presença do fator
reumatóide, que é detectado em 80% dos pacientes, incluindo praticamente todos
os casos complicados por nódulos reumatóides ou outras manifestações de doença
extra-articular. Apesar de sua designação o fator reumatóide não é específico da
AR. Podem-se observar títulos elevados desse fator em outras doenças auto-
imunológicas (p.ex., LES, polimiosite), em infecções crônicas (p.ex., hepatite C) e
em indivíduos normais sob os demais aspectos, particularmente indivíduos idosos
(TERR, 2004).
Levando-se em conta que o fator reumatóide não é específico da AR e que
se apresenta negativo em 20% dos casos de pacientes positivos para AR, e que
vários processos infecciosos podem imitar a AR, faz-se necessário um diagnóstico
diferencial, com as seguintes patologias; - Osteoartrite; Lúpus Eritematoso
Sistêmico; Síndrome de Sjögren; Sarcoidose; Polimiosite; Vasculites; Gota;
Pseudogota; reações de Hipersensibilidade; Síndrome de Reiter; Síndrome de
Behçet; Artrite Psoriática; Doença de Lyme e Esclerodermia (PORTO e PORTO,
2009).
Segundo o American College of Rheumatology de 1988, quatro, dos sete
critérios descritos, precisam estar presentes para o diagnóstico da AR. Os de
números 1 a 4 precisam existir por, pelo menos 6 semanas. São eles:
1. rigidez matinal > 1 hora de duração;
2. artrite de 3 ou mais articulações, com intumescimento dos tecidos
moles ou derrame articular;
3. artrite comprometendo, pelo menos, uma das seguintes
articulações: interfalangianas proximais, metacarpofalangianas ou
punhos:
4. tumefação articular:
5. nódulos subcutâneos:
6. fator reumatóide positivo:.
31
7. alterações radiológicas compatíveis com artrite reumatóide
(osteopenia periarticular, lesões erosivas e perda do espaço
articular), (PORTO e PORTO, 2009).
3.2.4.1 Achados Laboratoriais
Nos pacientes com doença ativa, é comum observar a presença de anemia
normocítica normocrômica e trombocitose. A velocidade de hemossedimentação
apresenta-se elevada, e o grau de elevação correlaciona-se aproximadamente com
a atividade da doença. O líquido sinovial apresenta-se muito inflamado, em geral a
contagem de leucócitos é de 5.000-20.000/uL (em certas ocasiões acima de
50.000/uL), com predomínio de neutrófilos. O derrame pleural reumatóide é um
exsudato que contém menos de 5.000 leucócitos mononucleares ou
polimorfonucleares por microlitro. O nível de proteína ultrapassa 3 g/dL, e a glicose
quase sempre esta reduzida para menos de 20 mg/dL. Pode-se detectar a
presença de fatores reumatóides e os níveis de complemento estão habitualmente
baixos (TERR, 2004.).
3.2.4.2 Achados Radiográficos
As primeiras anormalidades radiográficas detectáveis consistem em edema
dos tecidos moles e desmineralização justarticular. A destruição da cartilagem
articular resulta em estreitamento do espaço articular. A princípio, verifica-se o
aparecimento de erosões ósseas na junção da membrana sinovial e no osso, em
local adjacente à cartilagem articular. A destruição da cartilagem e a frouxidão dos
ligamentos levam a um ajuste inadequado e subluxação das superfícies articulares.
Em geral, a espondilite limita-se à coluna cervical e pode resultar em osteoporose,
estreitamento do espaço articular, erosões e por fim, subluxações das articulações
acometidas (WIENS, 2008).
32
4 TRATAMENTO DA ARTRITE REUMATÓIDE
4.1 Considerações Gerais
A artrite reumatóide é uma doença de difícil tratamento, 75% dos doentes
apresentam melhorias enquanto são tratados com baixas doses de um número
mínimo de medicamentos durante o primeiro ano da doença. Porém, 10% ou mais
são eventualmente incapacitados por ela (PINHEIRO, 2009).
Os tratamentos para AR objetivam prevenir ou controlar a lesão, a perda de
função e diminuir a dor, tentando maximizar a qualidade de vida dos pacientes, e
variam de acordo com o estágio da doença. A remissão completa da patologia
raramente é alcançada (WIENS, 2008).
4.2 Tipos de Tratamento
O tratamento da AR poderá ser realizado pelo doente de três maneiras: -
tratamento não farmacológico, tratamento farmacológico e cirurgia ortopédica
(PINHEIRO, 2009).
4.2.1 Cirurgia Ortopédica
A cirurgia pode corrigir ou compensar a lesão articular, constitui
frequentemente uma parte essencial do tratamento geral da AR. Recorre-se à
artroplastia para aliviar a dor e manter ou melhorar o movimento articular. A
artrodese pode ser utilizada para corrigir deformidades e aliviar a dor, porém resulta
em perda de movimento. A sinovectomia precoce pode evitar a lesão articular ou a
33
ruptura do tendão e diminuir a dor e a inflamação em determinada articulação;
todavia, a sinóvia frequentemente volta a crescer e os sintomas podem recidivar
(TERR, 2004).
4.2.2 Tratamento não Farmacológico
Programas de fisioterapia são de vital importância no tratamento. Esse
programa deve consistir numa distribuição equilibrada e apropriada de repouso e
exercício, bem como no uso criterioso de terapia com calor e frio (PINHEIRO,
2009).
4.2.3 Tratamento Farmacológico
O tratamento farmacológico tem sido dividido em tratamento sintomático e
em tratamento modificador da doença. O tratamento sintomático exerce rápido
efeito nos sinais de inflamação, tais como rigidez e dor, mas infelizmente não
alteram a progressão do dano articular. O segundo tratamento é aquele que
consegue modificar o curso da doença, este é usado, no inicio do processo
patológico para ajudar a prevenir complicações e incapacidade (PINHEIRO, 2009).
Até a década de 1980, a filosofia dominante era a da pirâmide, onde o
paciente primeiro tratava-se com um medicamento bem tolerado de baixa eficácia
enquanto medicamentos mais efetivos, mas mais tóxicos eram administradas
tardiamente conforme o curso da doença. Já hoje, o objetivo do tratamento é
encontrar uma resposta sustentada ou remissão da doença tão cedo quanto
possível dentro do seu processo, antes do início dos danos irreversíveis e perda de
função, pois estas conseqüências trazem problemas econômicos e sociais
(MONTEIRO, 2008).
34
Segundo Pinheiro (2009) existe 4 classes diferentes de medicamentos que
podem ser usados de acordo com a gravidade da AR, são eles:
1- Anti-inflamatórios não esteróides (AINES); são drogas que agem
aliviando os sintomas AR. Os mais usados são ibuprofeno e
naproxeno.
2- Drogas modificadoras da doença- disease-modifying
antirheumatoid drugs (DMARDs); esse grupo de drogas não só
diminuem o processo inflamatório das artrites como também,
impedem a progressão da doença para a deformidade. As principais
drogas deste grupo são a hidroxicloroquina, cloroquina,
metotrexate, sais de ouro, penicilamina, sulfassalazina, azatioprina,
leflunomide e ciclosporina.
3- Modificadores da resposta biológica; é o grupo mais novo de
drogas para a AR. Agem diretamente nos mediadores
inflamatórios e nas células envolvidas na artrite. As principais
drogas são etanercept, infliximab, adalimumab, anakinra, abatacept
e rituximab.
4- Corticóides; agem rapidamente reduzindo o processo
inflamatório e aliviando os sintomas da AR. Sua capacidade de
prevenir as deformidades é restrita e seus efeitos colaterais são
inúmeros. As principais drogas utilizadas são prednisona,
prednisolona.
4.2.3.1 Anti-inflamatórios não esteróides (AINES)
Os AINEs estão entre os mais amplamente utilizados de todos os agentes
terapêuticos. Incluem uma diversidade de agentes que pertencem a diferentes
classes químicas. Muitas dessas drogas possuem três tipos principais de efeitos:
- efeitos antiinflamatórios: modificação da reação inflamatória;
- efeito analgésico: redução de certo tipos de dor;
35
- efeito antipirético: redução da elevação da temperatura (RANG, et
al, 2007).
De acordo com Fuchs (1998), os objetivos terapêuticos para a AR são
vários devido a sua multiplicidade de manifestações clínicas.
Neste sentido Rang, et al, (2007) enfatizam que os AINEs apenas aliviam
os sintomas da dor, uma vez que, esta classe de medicamentos não
controlam os avanços e nem regridem o processo de inflamação ocasionado
pela AR.
Pelos critérios de seleção expostos, considera-se a aspirina como opção inicial, dada em doses antiinflamatórias por 2 semanas. Em 90% dos pacientes, a dor e a rigidez são aliviados. Se não há resposta terapêutica, um outro AINE pode ser tentado, o que ocorre em metade dos casos. Há suficiente experiência com naproxeno e ibuprofeno, considerados de melhor tolerabilidade (Fuchs, 1998, p.190).
Segundo Rang, et al (2007) tanto o ibuprofeno quanto o naproxeno são
drogas bem toleradas, pois aquele é menos seletivo para a COX-1, enquanto este é
eqüipotente para ambas as enzimas (COX-1 E COX-2) e a aspirina é relativamente
seletiva para a COX-1. Ressaltando que COX-1 é constitutiva, que se encontra na
maioria dos tecidos e que é responsável pela produção de prostaglandinas que são
usadas na manutenção dos processos básicos do organismo, o uso contínuo e
indiscriminado dos AINEs acarretará em vários efeitos indesejáveis.
a) Ácido acetilsalicílico
O ácido acetilsalicílico (figura 8) tem ação de inativar a cicloxigenase por
acetilação irreversível da prostaglandina sintetase, enzima que catalisa a primeira
fase da biossíntese da prostaglandina a partir do ácido araquidônico. Por via oral é
rápida e completamente absorvido, primariamente no intestino delgado e
secundariamente no estômago, atinge concentração máxima no plasma em uma a
duas horas. A sua excreção e a de seus metabólitos é feita principalmente pela
urina. Como efeitos adversos, apresentam distúrbios gastrintestinais, hemorragias e
insuficiência renal. O tempo para atingir o efeito anti-reumático máximo é de 2 a 3
36
semanas ou mais, administrando-se diariamente 6 a 8g da droga (KOROLKOVAS,
2008).
O ácido acetilsalicílico é extremamente efetivo na redução da dor de intensidade leve a moderada, por intermédio de seus efeitos sobre a inflamação e pelo fato de inibir provavelmente os estímulos dolorosos em
um local subcortical (Katzung, 2007. p.519).
b) Ibuprofeno
Derivado do ácido fenilpropiônico, o ibuprofeno (figura 8) é por via oral
rapidamente absorvido no tratogastrointestinal atingindo uma concentração
plasmática máxima entre 1,2 a 2,1 horas. Rapidamente excretado pela urina,
menos de 1% na forma inalterada e aproximadamente 99% como metabólitos
conjugados. Apresenta como efeitos adversos náuseas, vômitos, diarréias, azia,
constipação, dor epigástrica, meningite asséptica, prurido generalizado, reações
hepáticas, renais e idiossincráticas. (KOROLKOVAS, 2008).
Para tratamento da AR pode ser administrado doses diárias de até 3.200
mg em doses fracionadas, embora a dose habitual seja de 1.200 a 1.800 mg
(GILMAN, 2003).
c) Naproxeno
Também derivado do ácido fenilpropiônico, o naproxeno (figura 8) possui
uma rápida e completa absorção pelas vias oral ou retal, com uma concentração
plasmática máxima em torno de 1 a 2 horas (KOROLKOVAS, 2008). Excretado na
urina sob a forma de glicuronídio inativo, tem como efeitos adversos, manifestações
como; náuseas, tontura, azia, cefaléia, mal-estar abdominal, constipação, diarréia e
sangramento gastrintestinal, mas menos freqüente que o produzido pelo ácido
acetilsalicílico (KATZUNG, 2007).
37
Na AR, o naproxeno é mais eficaz que o ibuprofeno, podendo ser
administrado diariamente entre 500 a 750 mg divididos em duas tomadas
(KOROLKOVAS, 2008).
Ácido acetilsalicílico Ibuprofeno Naproxeno
Fig. 8 Formulas estruturais dos anti-inflamatórios não-esteróides. Fonte: GILMAN, 2003, p.1247.
4.2.3.2 Drogas modificadoras da doença (DMARDs / ARMDs)
Consistem em um grupo de compostos de estrutura química e mecanismos
de ação diferentes. Não curam a AR, mas melhoram o estado de saúde dos
pacientes. São usados nos casos em que os outros antiinflamatórios não se
provaram eficazes (KOROLKOVAS, 2008).
Os ARMDs costumam ser denominados fármacos de segunda linha, com a implicação de que se recorre a eles somente quando outras terapias (p.ex., AINEs) tenham falhado. Hoje, contudo, a terapia com ARMD pode ser iniciada assim que se chegar a um diagnóstico definido (Rang et al, 2007. p.240).
Esses agentes apresentam efeitos mínimos diretos inespecíficos
antiinflamatórios ou analgésicos, geralmente com inicio da eficácia lenta, reduzem
os sintomas clínicos em mais de 1-3 meses e induzem remissões em alguns
pacientes. Até 2/3 dos pacientes apresentam alguma melhora clínica como
resultado da terapia com estes agentes, mas a indução de remissões verdadeiras é
rara. Além da melhora clínica, frequentemente observa-se uma melhora nos
parâmetros sorológicos da atividade da doença como as concentrações de proteína
C-reativa, títulos de fator reumatóide e a velocidade de hemo-sedimentação.
Apesar disto, as evidências de que os agentes modificadores de doença retardem o
38
desenvolvimento de erosões ósseas nas articulações são mínimas (PAGE et al.
1999).
os DMARDs melhoram os sintomas e têm a propriedade de diminuir a atividade da doença na artrite reumatóide, conforme medido pela redução no número de articulações intumescidas e hipersensíveis, escores de dor, escore de incapacidade, índice articular na radiologia e concentração sérica das proteínas de fase aguda e do fator reumatóide [...]. Todavia, há controvérsias quanto ao fato de deterem a evolução da doença a longo prazo, de modo que o termo ‘modificadores da doença’ pode ser demasiado otimista (Rang et al, 2007, p. 194-195).
Os membros deste grupo incluem agentes imunossupressores
(metotrexato, azatioprina), quelantes (penicilamina), antimaláricos (hidroxicloroquina
e cloroquina) e outros (KATZUNG, 2007).
Uma comparação do custo do tratamento para artrite reumatóide com
medicamentos modificadores do curso da doença (DMARDs) foi realizada por um
período de 48 meses, foram estudadas cinco diferentes etapas de tratamento
fundamentadas em protocolos clínicos recomendados pela Sociedade Brasileira de
Reumatologia com cinco ciclos de tratamento. Foram usados os custos diretos com
medicamentos, matérias médico-hospitalares para sua administração e exames
laboratoriais necessários para o monitoramento do paciente. O modelo revelou que
o ciclo que representa o uso do metotrexato em monoterapia foi o mais
custo/efetivo (R$ 113.900,00 por paciente em 48 meses), seguido pelo paciente
refratário (R$ 1.554.483,43), aquele que utiliza a tripla terapia e depois o biológico
(R$ 1.701.286,76), o paciente intolerante ao metotrexato (R$ 2.629.919,14), e por
fim o resultado daquele que iniciaria o tratamento já com o infliximabe mais
metotrexato (R$ 9.292.879,31) (MONTEIRO, 2008).
a) Metotrexato
Antagonista do ácido fólico com atividade citotóxica e imunossupressora, o
metotrexato possui forte ação anti-reumática. Nos Estados Unidos e no Reino
Unido é DMARD de primeira escolha. Possui início de ação rápido e menos efeitos
adversos comparados ao outros DMARDs, embora a ocorrência de fibrose
39
pulmonar possa ser um problema. Mais de 50% dos pacientes continuam tomando
o metotrexato (figura 9) durante 5 anos ou mais, enquanto cerca da metade
interrompe outros DMARDs em dois anos, devido ao aparecimento de efeitos
adversos e à falta de eficácia ( RANG, et al, 2007).
Segundo Page et al (1999) o mecanismo de ação não esta claramente
compreendido, mas este agente reduz as células inflamatórias na sinóvia e este
fato pode dificultar o estabelecimento de erosões e danos às juntas.
De acordo com Silva (2006), o metotrexato na doença reumática
provavelmente envolve a inibição da aminoimidazolcarboxamida transformilase e da
timidilato sintetase, com conseqüentes efeitos sobre a síntese de purina; a droga
também inibi a produção de citocinas e estimula a liberação de adenosina. Efeitos
adicionais sobre a diidrofolato redutase, afetando as funções de linfócitos e
macrófagos, também contribuem para a atividade da droga.
o tratamento inicial mais agressivo com o metotrexato foi sugerido como uma forma de evitar as principais manifestações da artrite reumatóide antes da ocorrência de lesão irreversível. Todavia, devido a seu potencial tóxico, os agentes imunossupressores só devem ser prescritos por médicos totalmente familiarizados com seus efeitos. [...] Vários estudos clínicos sugerem que, dentre todos os fármacos anti-reumáticos de ação lenta, o metotrexato possui a melhor relação risco-benefício, isto é, um menor número de pacientes abandona o tratamento com este fármaco – por razões de toxicidade ou falta de benefício – em comparação com qualquer outro DMARD (KATZUNG, 1998, p.417).
A droga pode ser administrada por via oral, intramuscular ou subcutânea
(SILVA, 2006). Embora o seu esquema posológico mais comum para a AR seja de
15 a 25 mg por semana, observa-se um efeito aumentado com 30 a 35 mg por
semana (KATZUNG, 2007).
Os efeitos adversos incluem principalmente náuseas, vômitos, estomatite,
diarréia, hepatotoxicidade, trombocitopenia, leucopenia e, mais raramente, fibrose
pulmonar e pneumonite (SILVA, 2006).
40
b) Azatioprina
Derivado nitro-imidazólico da mercaptopurina, desconhece-se o
mecanismo de ação da azatioprina (figura 9) na AR, mas talvez esteja relacionado
com a imunossupressão. Droga bem absorvida no trato gastrintestinal, o inicio de
sua ação na AR leva de 6 a 8 semanas. A azatioprina é um fármaco de alto nível
citotóxico que só pode ser usado por pacientes que serão controlados
rigorosamente quanto aos efeitos tóxicos durante todo o período de tratamento,
pois o risco de manifestações teratológicas e mutagênicas tanto para homens
quanto para mulheres e com possíveis toxicidades hematológicas são muito altas
(KOROLKOVAS, 2008).
O principal efeito tóxico da azatiapina é a mielossupressão, particularmente a leucopenia. Os distúrbios gastrintestinais, que habitualmente se manifestam na forma de náuseas e vômitos, ocorrem numa minoria significativa de pacientes. Outro efeito tóxico importante é a hepatite, que costuma regredir com a interrupção do fármaco (TERR, 2004, p.649).
Sendo assim “uma vez que a azatioprina pode produzir efeitos adversos
graves, inclusive mielossupressão e hepatotoxicidade, faz-se necessário um
monitoramento muito criterioso do paciente” (Page et al, 1999. p.346).
Apesar da aprovação da FDA (Food and Drug Administration) a azatioprina
raramente constitui o fármaco de primeira escolha para o tratamento da AR, (dose
utilizada de 2mg/kg/dia) e quase não é utilizada. Todavia, esta constitui um
importante papel no tratamento de uma ampla variedade de doenças imunológicas.
Nestes contextos, a azatioprina frequentemente facilita a redução da dose de
corticosteróide necessária para controlar a atividade da doença, sendo, por este
motivo, considerada como agente ‘poupador de esteróides’(TERR, 2004).
41
c) Ciclosporina
Peptídio fúngico com potente atividade imunossupressora, porém sem
qualquer efeito sobre a reação antiinflamatória aguda em si (RANG, DALE e
RITTER, 2001). A importância dos linfócitos na resposta inflamatória na AR fornece
o embasamento teórico para os ensaios da ciclosporina e seus análogos na
tratamento desta doença, uma vez que a ciclosporina (figura 9) sabidamente
influencia a função dos linfócitos (PAGE et al., 1999).
Sendo assim para Rang, et al (2007) a diminuição da proliferação clonal
das células T, primariamente ao inibir a liberação de Interleucina-2 e possivelmente
também, ao reduzir a expressão dos receptores da interleucina-2; redução da
indução e proliferação clonal das células T citotóxicas a partir de células T
precursoras CD8+; redução das células T efetoras que medeiam as respostas
celulares (p.ex., redução da hipersensibilidade de tipo tardio); alguma produção
nas respostas das células T dependentes das células B.
A ciclosporina está aprovada para uso na AR e retarda o aparecimento de
novas erosões ósseas. A dose habitual é de 3 a 5 mg/kg/dia, em duas doses
fracionadas (KATZUNG, 2007).
Como efeitos adversos, é característico o aparecimento de tromboembolia,
hepatotoxicidade, hiperplasia gengival, disfunção renal, hipertensão, hirsutismo,
nefrotoxicidade, sensação de corpo estranho e distúrbio visual (KOROLKOVAS,
2008). De acordo com Katzung (2007) a toxicidade da ciclosporina pode ser
aumentada por interações medicamentosas com fármacos que inibem a CYP3A.
d) Leflunomida
Inibidora da diidroorotato desidrogenase, a leflunomida (figura 9) retarda a
progressão da AR, com alivio importante da sintomatologia, possui eficácia
semelhante à do metotrexato e da sulfassalazina. Os benefícios do tratamento
42
aparecem dentro de 4 semanas e sua eficácia é observada em até 2 anos. As
doses de ataque correspondem a 100mg ao dia por 3 dias seguidos, como
manutenção e como dose máxima recomendada, 20mg ao dia (KOROLKOVAS,
2008).
Em cercar de 25% dos pacientes tratados com leflunomida ocorrem
diarréia e evacuações de fezes semi-sólidas; todavia, apenas cerca de 3 a 5%
interrompem o fármaco devido a esse efeito. Ocorre também elevação das
enzimas hepáticas, alopecia discreta, ganho ponderal e elevação da pressão
arterial. Raramente ocorrem leucopenia e trombocitopenia (KATZUNG, 2007).
e) Cloroquina e hidroxicloroquina
Antimaláricos utilizados na indução da remissão, ou na redução do
processo inflamatório, na AR são os menos eficazes dentre os agentes
modificadores da doença, mas possuem o menor índice de toxicidade. Seu
mecanismo de ação não é totalmente conhecido, mas existem algumas evidências
de que estes agentes interferem com uma ampla variedade de funções
leucocitárias. Estas drogas podem inibir a produção de IL-1 pelos macrófagos, as
respostas linfoproliferativas e as respostas citotóxicas do linfócitos T (PAGE et al.,
1999).
Neste sentido Katzung (2007), esclarece que o mecanismo de ação
antiinflamatória desses fármacos nas doenças reumáticas ainda não foi esclarecido
mas, foram propostos os seguintes mecanismos: supressão das respostas dos
linfócitos T a mitógenos, diminuição da quimiotaxia dos leucócitos, estabilização das
enzimas lisossomais, inibição da síntese de DNA e de RNA e captação de radicais
livres.
A cloroquina (figura 9) é um derivado clorado da 4-aminoquinolina, tendo na
cadeia lateral o grupo dietilmetilbutil. Usado na forma de difosfato ou sulfato na
apresentação de comprimidos sua dosagem via oral como anti-reumático para
adultos é de até 4mg/kg ao dia. Já a hidroxicloroquina (figura 9) é um derivado da
cloroquina, dela diferindo apenas por ter substituído pela hidroxila o hidrogênio final
43
de um dos grupos etila da cadeia lateral. Usado na forma de sulfato na
apresentação também de comprimidos sua dosagem via oral como anti-reumático
para adultos varia de 400 a 600 mg diários inicialmente, reduzindo para 200 a 400
mg diários quando se verifica a resposta terapêutica, em geral após 4 a 12
semanas (KOROLKOVAS, 2008).
Os antimaláricos descritos possuem poucos efeitos adversos, mas com o
uso de doses mais altas pode ocorrer ocasionalmente efeitos indesejáveis, incluído
náuseas, vômitos, tonteiras, visão turva, cefaléia e sintomas de urticária (RANG, et
al, 2007).
f) Penicilamina
Metabólito da penicilina, a penicilamina (figura 9) é um análogo do
aminoácido cisteína (KATZUNG, 2007).
Quelante dos metais pesados, é um agente importante no tratamento da
AR. Bem absorvida por via oral (40 a 70%), embora os alimentos reduzam a sua
absorção. Seu mecanismo de ação na AR é ainda obscuro e sua principal
desvantagem, reside em seus inúmeros e variados efeitos adversos (PAGE et al.,
1999).
Rang, et al (2007) acreditam que a penicilamina seja capaz de modificar a
doença reumatóide ao diminuir a produção de IL-1 ou, através de um efeito sobre a
síntese de colágeno, impedindo a maturação do colágeno recém-sintetizado.
Apesar de ser uma droga de grande importância no controle da AR, a
penicilamina tem sua utilidade limitada devido aos seus efeitos tóxicos. Estudos
feitos em animais demonstraram uma inibição da cicatrização de feridas e
evidências de lesão muscular e dos vasos sanguíneos. Cerca de 20% dos
pacientes apresentam proteinúria, 4% de nefrite por imunocomplexos, fora os casos
de leucopenia e trombocitopenia que podem ocorrer a qualquer momento e se
desenvolver para anemia aplásica. Além das reações cutâneas e das mucosas,
que constituem os efeitos adversos mais comuns, pode-se também observar a
ocorrência de uma variedade de doenças auto-imunes, incluindo miastenia grave,
44
Síndrome de Goodpasture, lúpus eritematoso, anemia hemolítica e tireoidite. Perda
de paladar, anorexia, náuseas, vômitos, hiperplasia mamária, alopecia e alterações
psicológicas também são algumas das reações adversas que este fármaco pode
apresentar, motivos estes pelos quais até 40% dos pacientes abandonam o
tratamento (KATZUNG, 2007).
A penicilamina é adminsitrada por via oral 1 ½ hora após as refeições. O
tratamento é iniciado com 125mg ou 250mg ao dia, durante 1-3 meses. Se não for
observada a ocorrência de efeitos adversos e não houver melhora, a dose e
dobrada. Se não for observado nenhum efeito terapêutico depois de 3-4 meses,
aumenta-se a dose a intervalos de um mês até atingir 750mg ao dia (ou 250mg, 3
vezes ao dia), uma dose que raramente deve ser ultrapassada (KATZUNG, 2007).
g) Sulfassalazina
Derivado sulfapiridínico e também conhecida como salazossulfapiridina a
sulfassalazina (figura 9) parece exercer uma ação antiinflamatória através da
inibição da cicloxigenase e da lipoxigenase, como conseqüência, diminui a
produção de prostaglandinas, leucotrienos e de ácidos hidroxieicosatetraenóicos,
além de exercer uma atividade removedora de radicais livres (KOROLKOVAS,
2008).
Frequentemente utilizada no Reino Unido como agente modificador da
doença de primeira linha, mas seu uso é mais restrito aos Estados Unidos. Este
agente é, presumivelmente, tão eficaz quanto o ouro, mas provavelmente possui
menos efeitos adverso ( PAGE et al., 1999).
O tratamento inicia-se com doses de 500mg de 6 em 6 horas ou de 12 em
12 horas. A dose recomendada é de 1g cada 6 ou 8 horas. (KOROLKOVAS, 2008).
Os pacientes apresentam uma redução na produção de fatores reumatóides IgA e
IgM.além da supressão da resposta das células T à concanavalina, bem como a
inibição da proliferação de células B in vitro (KATZUNG, 2007).
Durante o tratamento pode-se observar reações indesejáveis como,
cefaléia, discrasias sanguíneas, distúrbios gastrintestinais, Síndrome de Stevens-
Johnson ou Síndrome semelhante ao lúpus eritematoso sistêmico, exacerbação da
45
colite ulcerativa, hepatite, oligospermia e infertilidade reversíveis após suspensão
do medicamento e reações de hipersensibilidade (KOROLKOVAS, 2008).
h) Sais de Ouro
Os compostos à base de ouro foram introduzidas para o tratamento da AR
na década de 20. Alguns estudos demonstraram que estes agentes retardam a
progressão da destruição óssea e articular observada radiograficamente, só que
uma desvantagem particular na terapia com ouro consiste na elevada taxa de
interrupção; a probabilidade de manter a terapia com ouro é de menos de 60%
depois de dois anos e de menos de 10% depois de sete anos de tratamento. A
maioria desses casos de abandono se deve à toxicidade da droga em questão. A
terapia com ouro esta indicada para o tratamento da AR ativa em pacientes que
foram submetidos a uma prova terapêutica adequada com AINE por um período de
3-4 meses e que continuam a apresentar sinovite ativa (KATZUNG, 2007).
Desconhece-se o modo exato pelo qual os sais de ouro produzem seus
efeitos benéficos em pacientes com AR, o que se sabe é que ocorre uma alteração
da morfologia e das capacidades funcionais dos macrófagos humanos. Outros
efeitos incluem a inibição da atividade das enzimas lisossômicas, a redução da
liberação de histamina pelos mastócitos, a inativação do primeiro componente do
complemento, a supressão da atividade fagocítica dos leucócitos
polimorfonucleares e inibição do fenômeno de Shwartzman. Além disso, o
aurotiomalato (figura 19) administrado por via parenteral reduz o número de
linfócitos circulantes, enquanto a auranofina (figura 9) administrada via oral inibe a
liberação de prostaglandinas E2 das células sinoviais e a liberação de leucotrieno B4
e leucotrieno C4 dos leucócitos polimorfonucleares (KATZUNG, 2007).
Cerca de 1/3 dos pacientes que recebem sais de ouro apresentam alguma
forma de toxicidade. 15-20% deles apresentam dermatite pruriginosa e distúrbios
gastrintestinais, enquanto outros 1-10% manifestam anormalidades hematológicas
como, trombocitopenia, leucopenia e pancitopenia. 8-10% desenvolvem proteinúria,
que pode progredir para síndrome nefrótica. Também são observados efeitos
46
adversos como estomatites, gosto metálico, enterocolite, icterícia colestática,
neuropatia periférica, infiltrados pulmonares e deposição de ouro na córnea. Em
virtude da sua toxicidade, os sais de ouro hoje, são raramente utilizados
(KATZUNG, 2007).
A dose ótima recomendada é de 6mg ao dia, administradas em uma ou
duas tomadas via oral (KOROLKOVAS, 2008). O ouro intramuscular (IM) é
administrado em uma dose de teste de 5 a 25 mg e, a seguir, em uma dose de 50
mg IM semanalmente, durante 20 semanas. O tratamento contínuo, com
manutenção da resposta frequentemente permite aumentar o intervalo entre as
doses para 2, 3ou 4 semanas (KATZUNG, 2007).
4.2.3.3 Modificadores da Resposta Biológica
Os fármacos anticitocinas, provavelmente representam o maior avanço
conceitual que houve no tratamento de inflamação crônica e grave em muitos anos.
Com o uso desses agentes, o tratamento pode, pela primeira vez, visar aspectos
específicos dos processos, patológicos na AR. Os fármacos são substâncias
“biofarmacêuticas”, ou seja, são anticorpos frutos de engenharia recombinante e
outras proteínas (RANG et al, 2007).
Segundo Katzung (2007) as citocinas desempenham papel central na AR,
uma vez que, ocorre uma expressão amplamente variada de citocinas nas
articulações de pacientes com AR, onde, o TNF-a parece ser o fundamental no
processo inflamatório.
O TNF-a afeta a função celular por meio da ativação de receptores específicos de TNF ligados à membrana (TNFR1, TNFR2). Os receptores de TNF solúveis administrados, mediante sua recombinação com o TNF-a solúvel, podem inibir os efeitos da citocina endógena. Teoricamente os anticorpos monoclonais anti-TNF podem estabelecer ligações cruzadas com receptores de TNF sobre a superfície celular, inibindo a função da célula T e dos macrófagos (KATZUNG, 2007.p.528).
Os agentes modificadores da resposta biológica estão indicados para os
pacientes que persistam com atividade da doença, apesar dos tratamentos com
AINES e DMARD (VENSON, et al, 2010).
47
Segundo Mota et al (2010), embora essas drogas pareçam ser hoje as
medicações mais efetivas no controle da AR, ainda são necessários estudos de
segurança a longo prazo. O uso dos agentes biológicos como primeira opção
terapêutica na AR inicial, embora já avaliado em alguns estudos, é bastante
controverso.
Os fármacos atualmente disponíveis para tratamento da AR são: infliximabe
e adalimumabe (anticorpos monoclonais quiméricos murino/humano contra TNF-a),
etanercepte (um receptor de TNF fundido com o domínio Fc de uma molécula IgG
humana) e anaquinra (antagonista de IL-1) (RANG et al, 2007).
Segundo Venson et al (2010), esses fármacos possuem um custo elevado,
levando a um grande impacto econômico.
a) Infliximabe
Anticorpo monoclonal quimérico se liga com elevada afinidade ao TNF-a
solúvel e ligado à membrana, inibindo a habilidade de ligação dessa citocina com o
seu receptor (SILVA, 2006)
Aprovado para o uso no tratamento da AR, o infliximabe reduz a infiltração
de células inflamatórias em processos inflamatórios e articulares, a adesão celular e
a degradação tecidual, reduzindo os níveis de IL-6 sérica e de proteína C reativa
(KOROLKOVAS, 2008)
Administrado em forma de infusão intravenosa em doses que variam de
3mg/kg a 10mg/kg, embora a dose habitual seja de 3 a 5mg/kg, a cada 8 semanas
(KATZUNG, 2007). Tem sido recomendada a associação do infliximabe com o
metotrexato, estudos clínicos revelaram que esta associação vem apresentando
resultados superiores na melhora da progressão do dano articular do que em
pacientes tratados somente com metotrexato (SILVA, 2006).
De acordo com Korolkovas (2008) os efeitos adversos observados com uso
do infliximabe compreendem: febre, calafrios, tonturas, náuseas, diarréias, dor
abdominal, vômito, infecções do trato respiratório superior, tosse, faringite, sinusite,
48
insuficiência cardíaca congestiva, alteração da função hepática, cefaléia,
depressão, insônia, hipertensão e desenvolvimento de linfoma.
49
Metotrexato Azatioprina
Ciclosporina Leflunomida
Hidroxicloroquina Cloroquina
Sulfassalazina Penicilamina
Aurotiomalato
Auranofina
Fig. 9 Formulas estruturais das drogas modificadoras da doença DMARDs/ARMDs. Fonte: GILMAN, 2003, p.1247.
50
b) Adalimumabe
Anticorpo monoclonal recombinante humano anti-TNF, complexa-se com o
TNF-a solúvel e previne sua interação com receptores de superfície celular p55 e
p75 (SILVA, 2006). Isto resulta em infra-regulação da função dos macrófagos e das
células T (KATZUNG, 2007).
Indicado para tratamento da AR o adalimumabe é administrado por via
subcutânea em uma concentração de 40mg por semana (dose única), como
monoterapia e/ou em associação com o metotrexato, corticosteróides,
antiinflamatórios não-esteróides, analgésicos ou outros anti-reumáticos,uma vez por
semana alternadamente (KOROLKOVAS, 2008).
Segundo Katzung (2007) o uso de adalimumabe, assim também como de
outros fármacos bloqueadores do TNF-a, verifica-se um aumento no risco de
infecções oportunistas, inclusive a tuberculose, embora esse risco permaneça muito
baixo. Foi documentada uma baixa incidência de anticorpos anti-DNA de filamento
duplo (DNAdf) e anticorpos antinucleares (ANA) recém-formados. Também foi
constatada a ocorrência rara de leucopenias e vasculite.
c) Etanercepte
Proteína de fusão que consiste em dois receptores TNFp75 solúveis ligados
a um fragmento Fc da IgG humana. A droga se liga ao TNF, tornando-o
biologicamente inativo e prevenindo a sua interação com receptores TNF de
superfície celular, além de inibirem a linfotoxina-a (SILVA, 2006). Sendo assim,
Korolkovas (2008) explica que ‘o etanercept liga-se especificamente ao FNT,
inativando-o. Pode, ainda, regular as respostas induzidas pelo TNF, tais como
migração leucocitária e níveis séricos de citocinas e metaloproteinase-3’.
A dose recomendada para pacientes adultos com artrite reumatoide é de 50
mg de Etanercepte por semana, administrada uma vez por semana (em uma
injeção subcutânea utilizando uma seringa de 50 mg, em duas injeções de 25 mg
51
administradas praticamente simultâneas ou 25 mg duas vezes por semana, com 3
ou 4 dias de intervalo) em injeção subcutânea (PFIZER LABORATÓRIO).
Assim como outros bloqueadores do TNF-a, a incidência de infecções
oportunistas é rara, todavia, é preciso estar atento à possibilidade de
desenvolvimento de linfomas. É possível verificar a presença de anticorpos
antinucleares (ANA) e anti-DNA de filamento duplo (DNAdf). 20 a 40% dos
pacientes apresentam reações no local da injeção tais como: dor, eritema e/ou
prurido, edema, sangramento e hematomas (KATZUNG, 2007).
d) Anakinra
Anakinra é uma forma artificial da proteína IL-1Ra. Anakinra bloqueia a
interação entre a IL-1b e da célula. Isso interrompe a inflamação que ocorre através
desse caminho. Outras vias podem causar inflamação, embora, por isso anakinra
não pode aliviar todos os sintomas (AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY).
Segundo Silva (2006) a anakinra têm sido recentemente testada nos
Estados Unidos, demonstrando maior efetividade que placebo, quando
administrada isoladamente ou combinada ao metotrexato. A droga age como
antagonista competitivo do receptor tipo 1 da IL-1, reduzindo a dor e a inflamação
produzidas pela IL-1.
e) Abatacepte
O abatacepte é uma proteína de fusão humana recombinante contendo o
domínio extracelular do CTLA-4, que se liga ao receptor CD80/86 de uma célula
apresentadora de antígeno. Essa interação bloqueia a ativação do receptor CD28
na célula T.4 (RODRIGUES, et al. 2010).
Pode ser utilizado associado aos DMCD ou como monoterapia. Não deve
ser administrado concomitantemente ao agente anti-TNF, pois essa associação
52
apresenta mais infecções, incluindo infecções graves. O abatacepte deve ser
administrado como infusão endovenosa, durante 30 minutos, na dose de 500 mg
nos pacientes com menos de 60 kg, 750 mg nos pacientes entre 60 e 100 kg e
1.000 mg nos com mais de 100 kg. A dose seguinte deve ser administrada duas a
quatro semanas após a dose inicial, depois a cada quatro semanas (BÉRTOLO, et
al, 2009).
Referente aos efeitos adversos, observa-se um risco aumentado de
infecção predominantemente das vias respiratórias superiores. Também são
relatadas reações relacionadas com a infusão e reações de hipersensibilidades,
incluindo anafilaxia, porém sua incidência é rara. A incidência de neoplasias
malignas assemelha-se ao do placebo, exceto por um possível aumento da
incidência de linfomas e câncer de pulmão (não estatisticamente significativa)
(KATZUNG, 2007).
f) Rituximabe
um anticorpo monoclonal quimérico cujo alvo é o linfócito B CD20. O fármaco demonstrou ser benéfico no tratamento da artrite reumatóide refratária a fármacos antiTNF. O rituximabe foi aprovado para o tratamento da artrite reumatóide ativa quando combinado com metotrexato. É administrado em duas infusões IV, com intervalo de 2 semanas (KATZUNG, 2007. p.530).
O Rituximabe é indicado para pacientes com AR em atividade moderada a
severa que tiveram falha terapêutica ao agente anti-TNF. Os eventos adversos mais
frequentes são as reações infusionais que atingem 35% dos pacientes na primeira
infusão e cerca de 10% dos pacientes na segunda infusão. Dentre os eventos
adversos graves, foram observadas infecções graves em aproximadamente 2% dos
pacientes que utilizaram rituximabe (BÉRTOLO, et al, 2009).
53
4.2.3.4 Corticóides
Os glicocorticóides (GC) são os mais poderosos fármacos atualmente
disponíveis para o tratamento das doenças inflamatórias, entretanto seu uso esta
associado a efeitos tóxicos significativos. A descoberta dos corticosteróides
representou um grande progresso no tratamento das doenças inflamatórias (TERR,
2004).
Por ser um grupo de drogas muito usados na medicina clinica em virtude do
seu amplo espectro de atividade e por serem os mais potentes antiinflamatórios
existentes, o uso dos glicocorticóides se faz praticamente em todas as
especialidades. No entanto, é justamente esse “amplo espectro” de atividade que
os torna capazes de provocar efeitos colaterais, que não poupam praticamente
nenhum tecido do organismo humano (DAMIANI, SETIAN, DICHTCHEKENIAN,
1984).
Por este motivo os corticosteróides serão tratados em um capitulo a parte.
54
5 GLICOCORTICÓIDES
5.1 Considerações Gerais
A história dos glicocorticóides (GC) é inseparável da história da própria
medicina e, em especial, de especialidades médicas como a Reumatologia. Sua
importância está ligada não só à melhora da qualidade de vida, como também à
sobrevida de pacientes com doenças que apresentam características imunológicas
em sua etiopatogênese. Desde os primeiros estudos que demonstraram excelente
resposta antiinflamatória da cortisona em pacientes com AR (ANTI, GIORGI,
CHAHADE, 2008).
Os corticosteróides vêm sendo utilizados em 60 a 70% dos pacientes com
AR. Seus efeitos são imediatos e notáveis, esses fármacos têm a capacidade de
retardar o aparecimento de novas erosões ósseas. Os corticosteróides podem ser
administrados para algumas manifestações extra-articulares graves da AR, como a
pericardite ou o comprometimento ocular, ou durante períodos de exacerbação.
Quando a prednisona é necessária como terapia à longo prazo, a dose não deve
ultrapassar 7,5mg/dia, e deve-se incentivar sua redução gradual. Em geral, a
corticoterapia em dias alternados não é bem sucedida na AR. O uso prolongado
desses fármacos resulta em efeitos tóxicos graves e incapacitantes. Existem
controvérsias quanto à possível ocorrência de muitos desses efeitos colaterais em
doses diárias inferiores ao equivalente a 7,5mg de prednisona, embora muitos
especialistas acreditem que a administração de até mesmo 3 a 5mg/dia pode
produzir tais efeitos em indivíduos suscetíveis (KATZUNG, 2007).
5.2 Adrenais – Fisiologia
Em 1.563 Bartolomeu Eustacchio descreveu anatomicamente a existência
de glândulas situadas sobre o pólo superior dos rins. Durante muito tempo não se
tinha idéia do papel fisiológico dessas estruturas, até que, em 1.855, Thomas
55
Addison chamou atenção para uma síndrome decorrente da destruição das supra-
renais que levava o paciente a morte, só então que pesquisadores voltaram à
atenção para essas glândulas, confirmando e determinando a importância das
adrenais na sobrevida do indivíduo (SILVA, 2006).
As glândulas supra-renais possuem duas camadas de origem embriológica
diversa e funções inteiramente diferentes; a porção interna (medula) está
relacionada com a produção dos hormônios adrenalina e noradrenalina enquanto, a
porção externa (córtex) produz:
- hormônios glicocorticóides, que exercem ação predominante sobre o
metabolismo intermediário dos carboidratos, proteínas e gorduras e, além disso,
possuem efeitos antiinflamatórios e imunossupressores, desempenhando
importante papel na resposta ao estresse;
- hormônios mineralocorticóides, que atuam predominantemente no
equilíbrio hidroeletrolítico retendo sódio e depletando potássio, e
- hormônios sexuais andrógenos e estrógenos, secretados em pouca
quantidade, exceto em condições patológicas (SILVA, 2006).
De acordo com Alves, Robazzi e Mendonça (2008) o córtex adrenal
histologicamente é dividido em três zonas: - glomerulosa, fasciculada e reticular que
produzem os respectivos hormônios; -mineralocorticóides, glicocorticóides e
andrógenos. A zona fasciculada é responsável pela síntese de glicocorticóides,
sendo o cortisol (hidrocortisona) seu principal representante.
A secreção do cortisol está sobre controle da corticotrofina ou hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH), secretado pela hipófise anterior, que por sua vez, é
regulado por um hormônio hipotalâmico, o fator liberador de corticotrofina (CRH).
Ambos ACTH e CRH são controlados pelo cortisol através de um mecanismo de
retroalimentação, ou seja, quanto maior a concentração plasmática do cortisol,
menor será a liberação de ACTH e CRH, e quanto menores os níveis séricos de
cortisol, maior será a secreção do ACTH e CRH (figura 10) (ALVES, ROBAZZI e
MENDONÇA, 2008).
O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) apresenta um ritmo circadiano
em indivíduos com vigília/sono normal, os níveis máximos de ACTH e cortisol
ocorrem, respectivamente no início da manhã às 6 e as 8 horas, decrescendo pela
tarde (50% do nível matinal às 16 horas) e alcançando níveis mínimos em torno da
meia-noite. Além dos estímulos endócrinos, a secreção do cortisol também é
56
regulada por estímulos neurais provenientes do sistema nervoso central e
desencadeados por situações de estresse, o que explica níveis séricos elevados de
cortisol nessas situações (ALVES, ROBAZZI e MENDONÇA, 2008).
Na ausência de estresse, o adulto normal secreta 10 a 20mg de cortisol por
dia (KATZUNG, 2007).
5.3 Biossíntese
Os glicocorticóides endógenos são produzidos a partir do colesterol,
capturado da circulação sob a forma de lipoproteína de baixa densidade (LDL), ou
então, sintetizado pelo próprio tecido. A primeira reação é a conversão em
pregnenolona, sendo esta justamente a etapa limitante na biossíntese hormonal. O
ACTH estimula este passo, talvez por aumentar a ligação do colesterol ao
citocromo P-450 presente na membrana mitocondrial interna. A pregnenolona
deixa então a mitocôndria, tornando-se o precursor obrigatório dos corticosteróides
e andrógenos adrenais. A maioria das enzimas envolvidas pertence a família de
citocromo-oxidases P-450, e o resultado de cada reação é geralmente a
hidroxilação do substrato (figura 11) (SILVA, 2006).
A biossíntese dos corticosteróides pode ser inibida por três compostos
farmacológicos. O mitotato destrói o córtex supra-renal, o que corresponde a
doença de Addison induzida e a metirapona e a aminoglutetimida bloqueiam de
forma reversível, as enzimas necessárias à biossíntese dos corticosteróides (figura
11) (SILVA, 2006).
57
Fig.10 Regulação da produção de cortisol e aldosterona. Fonte: SILVA, 2006, p.285.
58
Fig.11 Biossíntese dos corticosteróides e andrógenos da supra-renal. Os fármacos são mostrados em quadros amarelos junto aos seus locais de ação; observe que eles tem ação seletivas em diferentes tipos de células corticais. Os glicocorticóides são produzidos por células da zona
fasciculada, e sua síntese é estimulada pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). A metirapona inibe a síntese de glicocorticóides, a aminoglutetimida inibe a síntese tanto dos glicocorticóides quantos dos hormônios sexuais, e o trilostano bloqueia a síntese dos três tipos de esteróides da
supra-renal. Fonte: RANG, H.P. et al. 2007, p.431.
59
5.4 Farmacocinética
5.4.1 Absorção e Vias de Administração
Os glicocorticóides na sua maioria são bem absorvidos (difusão passiva) e
eficazes quando administrados por via oral na forma de acetato. A absorção da
hidrocortisona por via oral fica entre 40 a 80%, ocorrendo o pico plasmático em
torno de 1 hora após a administração. As preparações para infusão venosa são de
ésteres solúveis, tais como o hemissuccinato de hidrocortisona ou o fosfato de
dexametasona. Os preparados injetados sob a forma de acetato são indicados por
via intramuscular ou intra-articular, quando se deseja absorção lenta (SILVA, 2006).
5.4.2 Biodisponibilidade
A concentração plasmática de hidrocortisona é de 5 a 25 ug/100ml de
plasma. Oitenta a 90% se combinam reversivelmente a uma alfa-globulina especial
sintetizada pelo fígado, denominada transcortina ou CBG (corticosteroid-binding
globulin), funcionando como reserva. A percentagem restante não ligada, 5 a 10%
é responsável pela atividade farmacológica da droga. Na vigência de níveis
elevados de cortisol, o excesso se combina com a albumina. Ao contrario do
cortisol, os análogos sintéticos, mais potentes como antiinflamatórios, exibem
pequena afinidade pela transcortina. A dexametasona, por exemplo, não se liga
em absoluto a essa proteína. Entretanto, os análogos sintéticos ligam-se a em
maior ou menor proporção à albumina. O grau de ligação e a quantidade na forma
livre é dose-dependente. A biodisponibilidade da cortisona e prednisona é menor
do que a hidrocortisona e da prednisolona, pois a primeiras necessitam de
conversão ao nível hepático para que se transformem nesses compostos ativos
(SILVA, 2006).
60
5.4.3 Distribuição
Os glicocorticóides, após serem sintetizados pelo córtex adrenal são
secretados rapidamente, ocorrendo pequeno armazenamento do hormônio nas
glândulas. São levados pela circulação aos diferentes órgãos-alvo (aqueles que
possuem receptores específicos), onde vão exercer suas ações. A maioria das
respostas pode ser detectada em duas horas, algumas da quais até em 10 a 30
minutos. Uma vez iniciados, os efeitos duram horas ou dias após o
desaparecimento do composto do sangue, isso porque eles representam mudanças
ao nível de RNAs e síntese protéica. Por serem compostos lipofílicos, eles se
distribuem livremente nos espaços extra e intracelulares, após atravessarem a
membrana da célula (SILVA, 2006).
5.4.4 Biotransformações e Eliminação
A parcela ligada a albumina e a porção livre no sangue são mais
vulneráveis à biotransformação hepática; o figado reduz a dupla ligação e os grupos
cetônicos importantes da molécula dos esteróides, inativando-os. Quando
metabolizados ou conjugados com o ácido glicurônico, os corticóides tornam-se
mais polares e hidrossolúveis, dificultando sua ligação com as proteínas
plasmáticas. Dessa forma, são mais facilmente eliminados pelos rins (SILVA,
2006).
5.5 Farmacodinâmica
Uma vez na circulação, 75-80% do cortisol é ligado a uma proteína
transportadora, uma alfa-globulina chamada de transcortina ou cortisol binding
globulin (CBG). Apenas uma pequena fração (6%) existe como hormônio na forma
livre, que atravessa as membranas celulares, ligando-se a receptores plasmáticos
61
específicos. O complexo hormônio-receptor entra no núcleo onde irá estimular,
deprimir ou influenciar o processo de síntese protéica através de interação com o
DNA (ação genômica) ou com proteínas implicadas no processo de transcrição
(ação não genômica) (ALVES, ROBAZZI, MENDONÇA, 2008).
O mecanismo fundamental que promove a transativação ou a
transrepressão gênica inicia-se com o hormônio, que é lipofílico, cruzando as
membranas citoplasmáticas da célula–alvo por difusão passiva. No citoplasma os
glicocorticóides (GC) ligam-se a receptores protéicos específicos de GC os (RGC)
que são proteínas citoplasmáticas com estrutura contendo domínios comuns a
outros membros da superfamília dos receptores nucleares. Atuam como fatores de
transcrição, alterando a expressão dos genes alvo em resposta a um sinal hormonal
especifico (ANTI, GIORGI, CHAHADE. 2008).
O complexo glicocorticóide-receptor sofre transformação estrutural e se
torna capaz de penetrar no núcleo celular no qual se liga a regiões promotoras de
certos genes, denominados elementos responsivos aos GC, induzindo a síntese,
não somente de proteínas antiinflamatórias, como a lipocortina-1 e IkB, mas
também de proteínas que atuam no metabolismo sistêmico (proteínas que
promovem a gliconeogênese), esse processo é chamado de transativação (figura
12). Os GC também atuam por meio do mecanismo genômico chamado de
transrepressão em que monômeros de moléculas de GC e receptores de GC
interagem com fatores de transcrição, como a proteína ativadora 1 (AP-1) e fator
nuclear kB (NF-KB), por interação proteína-proteína e promovem efeito inibitório de
suas funções. Por essa via, por exemplo, a síntese de citocinas pró-inflamatórias,
como interleucina 6 (IL-6) e IL-2, fator de necrose tumoral alfa (TNF- α) e
prostaglandinas são reduzidas (ANTI, GIORGI, CHAHADE. 2008).
Diversos estudos têm demonstrado que a maior parte dos efeitos clínicos
procurados ao se administrar um GC, ou seja, o efeito antiinflamatório e o efeito
imunossupressor, são desencadeados por mecanismos de transrepressão,
enquanto que grande parte dos efeitos adversos é relacionada as mecanismos de
transativação (ANTI, GIORGI, CHAHADE. 2008).
62
Fig.12 modelo de interação de um esteróide (ex. cortisol), e seu receptor, R, com os eventos subseqüentes observados em uma célula-alvo. O esteróide encontra-se no sangue circulante, na forma ligada a globulina de ligação dos corticosteróides (CBG), porém penetra na célula como
molécula livre. O receptor intracelular liga-se a proteínas estabilizadoras, incluindo duas moléculas de proteína de choque térmico 90 HSP e várias outras, designados como X na figura. Esse
complexo receptor é incapaz de ativar o processo de transcrição. Quando o complexo se liga a uma molécula de cortisol, forma-se um complexo instável, e ocorre a liberação da HSP90 e moléculas associadas. O complexo esteróide-receptor tem a capacidade de penetrar no núcleo, ligar-se ao elemento de resposta dos glicocorticóides (ERG) sobre o gene e regular a transcrição pela RNA polimerase II, bem como fatores de transcrição associados. O RNAm resultante é editado e
exportado ao citoplasma para a produção de proteína, que irá reproduzir a resposta hormonal final. Fonte: KATZUNG, 2007, p.577
Neste sentido Damiani et al (2001), explica mais detalhadamente o
mecanismo de transativação e transrepressão. O mecanismo ‘clássico’ de ação dos
GC implica a ligação dos esteróide a receptores citosólicos que, dimerizados,
dirigem-se ao núcleo celular e ligam-se a régios promotores de DNA onde, na
maioria das vezes induzem à transcrição. No mecanismo de ação tipo 1, os GC
ligam-se a um receptor localizado no citoplasma das células-alvo, através de sua
porção carboxiterminal. O receptor de GC (RG) inativo esta ligado a um complexo
protéico que incluem duas proteínas de choque térmico 90 HSP ( heat shock
proteins) e varias outras proteínas. Após a ligação entre o RG e o GC, ocorrre a
dissociação das HSP 90, expondo dois sinais de localização nuclear, e permitindo
63
ao complexo ativado mover-se rapidamente ao núcleo e ligar-se ao DNA chamados
‘elementos de resposta de glicocorticóides’(GRE). A ligação do esteróide ao GRE
costuma levar, mais frequentemente, a uma indução na transcrição de vários
genes, dentre eles, os que codificam lipocortina, vasocortina, endonucleases,
ribonucleases, endopeptidases, somatostatina, fator inibidor de migração,
receptores para hormônios e citocinas (IL-1, IL-2). No entanto, pode ocorrer
também uma inibição da transcrição gênica. Ocorre que a maioria das interleucinas
e citocinas que são induzidas no processo inflamatório e que são bloqueadas pelos
GC, não apresentam, nas regiões promotoras de seus genes os elementos de
resposta ao glicocorticóides’que são os locais onde o complexo GC-receptor se liga.
Verificou-se que ao lado da ação genômica dos GC, pode haver ação por
interação proteína/proteína, sem interação com o DNA. Neste mecanismo de ação
(tipo 2), não há ligação com os GREs. Os GC ativam a proteína ativadora-1 (AP-1),
um fator de transcrição composto por dímeros da família de proteínas Jun e Fos,
levando a inibição da transcrição de vários genes envolvidos nas respostas
inflamatórias e/ou imune como citocinas, sintetase do óxido nítrico, ciclooxigenase,
fosfolipase A-2, elastase, colagenase , ativador de plasminogênio. Quando os
níveis dos GCs caem, ocorre uma dissociação rápida destes com os receptores
intranucleares, com parada da resposta transcricional. Como os GC são
responsáveis pela síntese de macromoléculas, pode levar algumas horas a dias
para que os efeitos se façam presentes. Por outro lado, a duração das ações dos
GC pode prolongar-se até algum tempo após a queda de seus níveis (figura 13). A
ligação do GC com receptores de diferentes capacidades de interação quer com
proteínas, quer com o próprio DNA, responde pelas diferentes potências das várias
preparações esteróides (DAMIANI, et al. 2001).
64
Fig.13 Representação esquemática dos mecanismos de ação (tipo 1 e 2) dos glicocorticóides. Glicocorticóides (GC); proteína de choque térmico (Hsp90); receptor de glicocorticóide (RG);
elementos de resposta a glicocorticóides (GRE). Fonte: DAMIANI, et al. 2001, p.74
5.6 Corticosteróides Sintéticos
Os GC tornaram-se agentes importantes no tratamento de numerosos
distúrbios inflamatórios, imunológicos, hematológicos e outros. Essa aplicação
estimulou o desenvolvimento de muitos esteróides sintéticos com atividade
antiinflamatória e imunossupressora. Os esteróides farmacêuticos são
habitualmente sintetizados a partir do ácido cólico, obtido do gado bovino ou de
sapogeninas esteróides encontradas em plantas. As modificações adicionais
desses esteróides levaram à comercialização de um grande grupo de esteróides
sintéticos com características especiais, importantes tanto do ponto de vista
farmacológico quanto do terapêutico (KATZUNG, 2007).
Os cornticóides são divididos em três grupos de acordo com a duração da
supressão do ACTH causada por uma dose padrão (equivalente a 50mg de
prednisona): os de ação curta (hidrocortisona, cortisona e deflazacort), que
65
suprimem o ACTH entre 8 -12 horas; os de ação intermediária (triancinolona,
prednisona, prednisolona, metilprednisona) que suprimem o ACTH entre 12-36
hora; e os de ação prolongada (dexametasona, betametasona) que suprimem o
ACTH entre 36-72 horas (tabela 1) (ALVES, ROBAZZI, MENDONÇA, 2008).
A hidrocortisona é o protótipo dos glicocorticóides; sua estrutura básica é a
mesma de todos os esteróides, caracterizando-se pelo núcleo
ciclopentanoperidrofenantreno. Existem grupos essenciais nas moléculas desses
hormônios que, se forem alterados, destroem por completo sua atividade
glicocorticóide (figura 14) (SILVA, 2006).
Fig. 14 Grupos essenciais à atividade antiinflamatória dos glicocorticóides. Fonte: SILVA, 2006. p.826 ;
66
Tabela 1 Comparação dos principais agentes corticosteróides usados para
tratamento sistêmico.
Fonte: RANG, H.P. et al. 2007. p.429 ; GILMAN , 2003. p.1247
Alterações nas estruturas químicas podem produzir mudanças na
especificidade e/ou potência em decorrência de alterações na afinidade e na
atividade intrínseca no nível dos receptores de corticosteróides, de alterações na
absorção, ligações às proteínas, da taxa de transformação metabólica, taxa de
excreção ou permeabilidade da membrana (figura 15). A dupla ligação 4,5 e o
Composto Potência
Anti- inflamatória
Potência de
retenção de sódio
Duração da ação
Dose equivalente
Comentários
Cortisol 1 1 Curta 8- 12h 20 Terapia de reposição
Cortisona 0,8 0,8 Curta 8- 12h 25
Não é usada como antiinflamatório por
ter efeitos mineralocorticóides
Prednisona 4 0,8 Intermediaria 12-36 h
5 Inativada ate ser convertida em prednisolona
Prednisolona 4 0,8 Intermediaria 12-36 h
5
Efeitos antiinflamatórios e imunossupressor
sistêmico
Metilprednisolona 5 0,5 Intermediaria 12-36 h
4 Efeitos
antiinflamatórios e imunossupressor
Triancinolona 5 0 Intermediaria 12-36 h
4 Mais tóxicas que as
outras
Betametasona 25 0 Longa 36-72h
0,75
Antiinflamatório e imunossupressor usado em situações em que a retenção hídrica precisa ser evitada. Fármaco de
escolha para supressão da produção do hormônio
adrenocorticotrófico
Dexametasona 25 0 Longa 36-72h
0,75
Antiinflamatório e imunossupressor, usado em situações em que a retenção hídrica precisa ser
evitada.
67
grupo 3-ceto no anel A são essenciais tanto para a atividade glicocorticóide quanto
mineralocorticóide, sendo necessário à existência de um grupo 11β-hidroxila no
anel C para a atividade glicocorticóide, mas não para a mineralocorticóide. O grupo
17 α - hidroxila no anel D é um substituinte do cortisol e em todos os GC sintéticos
atualmente utilizados. Embora os esteróides sem o grupo 17 α - hidroxila exibam
atividade glicocorticóide apreciável, o grupo 17 α - hidroxila proporciona uma
potência ótima (GILMAN, 2003).
A introdução de uma dupla ligação adicional a posição 1,2 do anel A, como
na prednisona e prednisolona aumentam seletivamente a atividade glicocorticóide
(em cerca de 4 vezes, quando comparada a hidrocortisona. Essa modificação
também resulta em compostos que são metabolizados mais lentamente do que a
hidrocortisona. A fluoração na posição 9a do anel B intensifica a atividade tanto
glicocorticóide quanto mineralocorticóide, mas quando combinada com a dupla
ligação 1,2 no anel A e outras substituições no C 16 no anel D, os derivados 9 a-
flúor formados (triancinolona, dexametasona e betametasona) exibem atividade
glicocorticóide acentuada, enquanto a substituição no C 16 praticamente elimina a
atividade mineralocorticóide (GILMAN, 2003).
Ao introduzirmos nesse composto o radical hidroxila ou metil ao nível do C16, teremos, respectivamente, a triancinolona e a betametasona ou a dexametasona. Essa última tem ação glicocorticóide 30 vezes mais potente que a hidrocortisona e atividade mineralocorticóide é quase nula. A duração da atividade biológica desses compostos se prolonga proporcionalmente (SILVA, 2006, p.826).
No entanto a substituição 6a que ocorre no anel B proporciona a
metilprednisolona uma atividade glicocorticóide aumentada e atividade
mineralocorticóide um tanto menor que a da prednisolona (GILMAN, 2003).
68
Fig. 15 Estruturas dos hormônios e fármacos corticosteróides. As setas indicam as diferenças estruturais entre o cortisol e cada um dos outros compostos.
Fonte: TERR, et al. 2004. p.654
69
5.7 Usos Terapêuticos
Os glicocorticóides estão entre as drogas mais utilizadas em todo o mundo,
em várias condições. Constituem indicação absoluta e permanente nos pacientes
com insuficiência adrenal ou nos portadores de hiperplasia adrenal congênita,
quando se utilizam doses de reposição a fim de restabelecer a homeostase do
organismo. Na maioria dos casos eles são utilizados como antiinflamatórios, sendo
necessárias doses suprafisiológicas, o que promove o aparecimento de muitos
efeitos adversos. A fim de minimizar estes efeitos são considerados dois
esquemas terapêuticos mais importantes: um contínuo, com várias tomadas ao dia,
e outro alternado. Nos casos em que o tratamento se prolonga, deve-se utilizar
quando possível, o segundo esquema que visa diminuir os efeitos indesejáveis.
Administra-se em dias alternados, um glicocorticóide de ação intermediária (ex.
prednisolona) no dobro da dose diária, pela manhã, a fim se simular o ciclo diário
normal da produção de hidrocortisona, de modo a manter o córtex das supra-renais
funcionantes (SILVA, 2006).
Os GC, são utilizados tanto na endocrinologia, quantos em doenças
alérgicas, doenças do aparelho digestivo, doenças hematopoéticas, doenças
associadas ao colágeno, doenças infecciosas, doenças neurológicas, doenças
psiquiátricas, doenças nefrológicas, em pneumologia, uso tópico e doenças
reumáticas (SILVA, 2006).
Uma das doenças reumáticas é a artrite reumatóide. Está, terá a
corticoterapia tratada mais detalhadamente no capitulo (Glicocorticóides X Artrite
Reumatóide).
70
6 GLICOCORTICÓIDES versus ARTRITE REUMATÓIDE
6.1 Considerações Gerais
Ao se iniciar uma terapêutica com GC é importante em primeiro lugar haver
um diagnóstico, já que a droga pode modificar a tal ponto o quadro clínico inicial
que se torna mesmo impossível estabelecer diagnóstico após o seu uso. Em
segundo lugar verificar se não há outra droga com menos efeitos colaterais como
alternativa. As doses utilizadas deverão ser sempre as menores que possibilitem
uma máxima resposta terapêutica e sempre que a doença permitir, introduzir um
esquema de dias alternados, o que minimiza dos feitos colaterais (DAMIANI,
SETIAN, DICHTCHEKENIAN, 1984).
Neste sentido, Haynes apud Silva (2006), descreve seis princípios básicos
que orientam o uso dos corticosteróides: 1- para qualquer doença, em qualquer
paciente, a dose adequada para alcançar um dado efeito terapêutico deve ser
determinada por meio de tentativa de erro, devendo ser reavaliada periodicamente,
à medida que o estágio e a atividade da doença se alteram, buscando-se sempre a
menor dose; 2- a dose única de corticosteróide, mesmo alta, é virtualmente isenta
de efeitos prejudiciais; 3- é pouco provável que alguns dias de tratamento com
glicocorticóides, na ausência de contra-indicações especificas, produzam efeitos
prejudiciais, exceto nas doses mais extremas; 4- à medida que o tratamento se
prolonga por períodos superiores a meses e a dose excede a terapêutica de
substituição, eleva-se a incidência de efeitos incapacitantes e potencialmente letais;
5- exceto em situações de reposição hormonal, a administração de corticosteróides
não é terapêutica etiológica ou curativa, mas apenas paliativa, em virtude de seus
efeitos antiinflamatórios e imunossupressores; 6- a retirada súbita da terapêutica
prolongada e com altas doses de corticosteróides esta associada a um risco
significativo de insuficiência adrenal com gravidade suficiente para ameaçar a vida.
71
6.2 Uso dos Glicocorticóides na Artrite Reumatóide
De acordo com Page, et a (1999) os GC não constituem o tratamento de
primeira linha na AR e devem ser evitados sempre que possível. Os GC em baixas
doses (prednisona igual ou inferior à 7,5mg/dia ) são agentes antiinflamatórios ou
imunossupressores eficazes, mas provavelmente não têm um efeito prolongado na
doença, mas pode ser uma opção quando os AINEs (drogas antiinflamatórias não-
esteroidais) não são bem tolerados ou em pacientes incapacitados para o trabalho.
Estes agentes podem ser adicionados à terapia com AINEs para controlar os
sintomas na doença grave até que os outros agentes exerçam sua eficácia.
Neste sentido, Silva (2006) confirma que, a corticoterapia não altera a
evolução natural da doença, devendo ser empregada apenas quando medidas mais
simples forem incapazes de estabilizar o quadro. No tratamento da AR devem ser
utilizados inicialmente antiinflamatórios não-hormonais e corticóides apenas para
aliviar sintomas de difícil controle. Alguns defendem a dose diária de 7,5mg/dia de
prednisona, associada às medicações que interferem no curso da doença como D-
penicilamina, compostos de ouro, sulfassalazina; os resultados, no entanto, não são
convincentes. Alguns autores defendem o uso da pulsoterapia com corticóides em
altas doses administradas mensalmente.
Já para Katzung (2007) os GC logo que introduzidos, foram considerados a
resposta final ao tratamento da AR. Apesar do aparecimento de dados cada vez
mais numerosos de que os corticosteróides em baixas doses têm propriedades
modificadoras da doença, a toxicidade associada à terapêutica crônica com
corticosteróides limita habitualmente seu uso, exceto no controle de exacerbações
agudas da doença articular.
Um estudo randomizado, controlado, duplo-cego com o objetivo de verificar
a estratégia de tratamento de controle rígido para AR no Reino Unido em 2004
testou duas modalidade de pacientes com AR; um grupo de tratamento intensivo
com visitas mensais e um grupo controle. Para os pacientes do grupo de
tratamento intensivo, a cada visita em que houvesse persistência de atividade
moderada (DAS >2,4 – índice da atividade da doença) era feito o escalonamento de
drogas modificadoras da doença (DMARDs) até que se obtivesse redução da
72
atividade ou aparecimento de toxicidade. O protocolo iniciou sulfassalazina (SSZ)
em doses semanalmente progressivas com acréscimo subseqüente de
hidroxicloroquina mais metotrexato (MTX), em doses com incrementos semanais, e
folato. Após isso associava-se a prednisolona 7,5mg/dia e trocava-se a SSZ por
ciclosporina, caso fosse mantido DAS >2,4. Por fim, poderia haver troca do
esquema combinado para leflunomida ou aurotiomalato de sódio. Além disso, os
pacientes do grupo intensivo receberam corticosteróides (CE) intra-articular e/ou
intramuscular. No grupo controle, as visitas foram trimestrais e não houve
avaliação formal de atividade que guiasse as decisões terapêuticas. A queda
média no escore de atividade foi maior no grupo intensivo que no controle (-3,5
versus -1,9: diferença de 1,6. A proporção de pacientes com boa resposta segundo
os critérios da European League Against Rheumatism (EULAR) também foi maior
no grupo intensivo. Os autores concluíram que os principais fatores que levaram
aos resultados mais favoráveis com estratégia de tratamento intensivo foram: o
maior número de pacientes usando a terapia combinada, dose maiores de MTX,
corticosteróides intra-articular e menor taxa de abandono (PINTO, MIGUEL,
REZENDE, 2006).
Outro estudo, realizado desta vez na Leiden University Medical Center da
Holanda analisou o seguimento clínico e radiográfico de quatro estratégias
diferentes de tratamento em pacientes com AR inicial. Neste estudo multicêntrico,
os autores comparam resultados clínicos e radiológicos em indivíduos com AR de
duração menor ou igual à dois anos, submetidos a diferentes estratégias de
tratamento (tabela 2) (PINTO, MIGUEL, REZENDE, 2006).
73
Tabela 2 Dados do estudo
Fonte: PINTO, MIGUEL e REZENDE, 2006, p.221.
Os autores concluem que, durante o primeiro ano de seguimento,
pacientes com diagnóstico de AR precoce que receberam terapia inicial combinada,
tanto com prednisona quanto com infliximabe obtiveram melhora funcional mais
rápida e houve menor progressão radiográfica de lesões articulares em comparação
aos pacientes que receberam monoterapia ou terapia combinada do tipo step up
(PINTO, MIGUEL, REZENDE, 2006).
Por fim, um estudo realizado na University of Lund na Suécia em 2005
sondou as baixas doses de prednisolona em adição ao tratamento inicial com
DMARD na AR recente, onde reduziu a destruição articular e aumentou a taxa de
remissão. Este foi um estudo multicêntrico, randomizado, aberto, com duração de
dois anos, desenhado com o objetivo de avaliar a eficácia da prednisolona no dano
TOTAL
508 pacientes
Tipos de terapia
Escore de atividade da
doença (DAS) menor ou igual a 2,4\, após 1 ano de tratamento
Menor
progressão
articular após
1 ano de
tratamento
Grupo 1
126 pacientes
Monoterapia com drogas anti-reumáticas modificadoras da
doença
53%
Grupo 2
121 pacientes
Terapia combinada do tipo step up
64%
Grupo 3
133 pacientes
Terapia combinada inicial e prednisona em altas doses com
redução progressiva
71% X
Grupo 4
128 pacientes
Terapia combinada inicial com infliximabe
74% X
74
articular e na atividade da doença, em pacientes com AR com menos de um ano de
início de sintomas (tabela 3) (PINTO, MIGUEL, REZENDE, 2006).
Tabela 3 Dados do estudo
250 pacientes com doença ativa que não haviam usado
previamente corticosteróides e
DMARDs
Menor progressão articular após 2
anos de tratamento
Índice de remissão da doença
alcançada no decorrer dos 2
anos de tratamento
Grupo 1
119 pacientes
Prednisolona na dose de 7,5mg/dia
associada a DMARDs
25,9% apresentaram progressão das
lesões
55%
Grupo 2
131 pacientes
Apenas DMARDs 39,3% apresentaram progressão das
lesões
32,8%
Fonte: PINTO, MIGUEL e REZENDE, 2006, p.221.
A perda óssea durante os dois anos foi similar entre os grupos. Os autores
concluem que a adição de baixa dose de prednisolona ao tratamento inicial com
DMARD em pacientes com AR inicial reduz a progressão de dano articular, controla
a inflamação, melhora a capacidade física e é bem tolerada (PINTO, MIGUEL,
REZENDE, 2006).
Neste sentido, Mota, Laurindo, Neto (2010), confirmam que o tratamento
intensivo em fase inicial da doença, como a combinação com DMARD e esteroides
ou mesmo terapias biológicas, pode induzir altos índices de remissão e controlar a
progressão radiológica.
Segundo Silva (2006) a injeção intra-articular de 25 a 50mg de acetato de
hidrocortisona ou 20mg de metilprednisolona pode ser útil, principalmente se a
deficiência articular é de uma a duas articulações, podendo suprimir o processo
75
inflamatório por duas semanas ou mais. Tal procedimento não deverá ser repetido
muito frequentemente (períodos inferiores a 3 meses).
Sendo assim, Page et al (1999), concorda que os GC intra-articulares são
eficazes, possuem menos efeitos adversos sistêmicos do que a terapia oral e
somente são usados quando há envolvimento de apenas uma ou duas articulações.
Neste caso, o principal risco potencial é a possibilidade de introdução de um
processo infeccioso na junta e o possível risco é acelerar a destruição da cartilagem
(1999).
De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, (2010) o uso
de GC no tratamento da AR se faz no esquema abaixo:
1- Tratamento AR leve
1.1 Tratamento inicial
- uso de AINE; - analgésicos comuns (paracetamol) conforme necessidade; -o
uso de DMARD (antimaláricos ou sulfassalazina)
1.2 Sem controle após 4 semanas de tratamento
- troca de AINE; -uso de corticosteróides intra-articular (se poucas articulações
comprometidas)
1.3 Sem controle após 3-5 semanas de tratamento
-tratamento como AR moderada
1.2 Tratamento da AR moderada
1.2.1 Tratamento inicial
-Uso de AINE; -uso de DMARD (antimaláricos, sulfassalazina ou metotrexato); -
analgésicos comuns (paracetamol) conforme necessidade
1.2.2 Sem controle após 4 semanas de tratamento
76
- troca e AINE; - uso de corticosteróides intra-articular (se poucas articulações
comprometidas)
1.2.3 Sem controle após 3-5 semanas de tratamento
- associa-se a prednisona 7,5mg/dia enquanto se aguarda por efeito máximo das
DMARDs tentando reduzir a dose após controle clínico
1.2.4 Sem controle após período de efeito máximo da DMARD
- Tratamento como AR grave
1.3 Tratamento a AR grave
1.3.1 Tratamento Inicial
- uso de AINE; - uso de DMARD (metorexato); - analgésicos comuns
(paracetamol), conforme necessidade
1.3.2 Se o paciente está febril, ou apresenta deterioração rápida apesar do
tratamento
-associa-se prednisona 5-20mg/dia com redução da dose após 8-12 semanas,
objetivando manter dose inferior a 10mg/dia
1.3.3 Não havendo resposta ao metotrexato em doses adequadas ou havendo
contra-indicação para seu uso
- utiliza-se a associação de sulfassalazina e antimaláricos, ou azatiopina
isoladamente, ou leflunomida isoladamente, ou ciclosporina isoladamente
1.3.4 Se não houver resposta a pelo menos dois esquemas de tratamento
anteriores
-utilizam-se associações de DMARD (metotrexato + antimaláricos, ou
metotrexato + sulfassalazina, ou metotrexato + sulfassalazina + antimaláricos, ou
metotrexato + ciclosporina, ou metotrexato + leflunomida
77
1.3.5 Se não houver respostas ao uso de pelo menos uma das associações
do item 1.3.4
- Utiliza-se o infliximab associado a metotrexato.
6.3 Mecanismo Antiinflamatório dos Glicocorticóides na Artrite Reumatóide
A AR caracteriza-se por uma inflamação crônica da sinóvia, que reveste as
articulações. A sinóvia apresenta-se inflamada e com um infiltrado de leucócitos
polimorfonucleares nas camadas superficiais e células mononucleares (linfócitos T
CD4+ e plasmócitos) abaixo da camada celular de revestimento e profundamente
nos tecidos sinoviais. Com evolução da doença, existe uma hipertrofia sinovial
maciça, com invasão de células inflamatórias e fibroblasto-símile. O tecido
fibrovascular conhecido como pannus invade e destrói o osso e a cartilagem.
Proteinases, prostaglandinas, leucotrienos e reativos oxidantes estão implicados
como mediadores das alterações inflamatórias e destruição tecidual no
revestimento sinovial (PAGE, et al. 1999).
De acordo com Silva, (2006) a inflamação é uma resposta local a uma lesão
que se manifesta por exsudação e infiltração celular. Quando o tecido é lesado,
observa-se a liberação de substâncias vasoativas; conseqüentemente, ocorrem:
- aumento do fluxo sangüíneo local;
- aumento da permeabilidade dos capilares vizinhos;
- extravasamento de líquidos e proteínas, inclusive fibrinogênio;
- coagulação do líquido extracelular e linfático;
- edema circundando as células lesadas;
- marginalização ou pavimentação de leucócitos;
78
- migração (quimiotaxia) dos neutrófilos em direção à área lesada nas primeiras
12 horas, e de macrófagos a partir da décima hora, aproximadamente;
- degeneração dos leucócitos com formação de pus, e finalmente,
- cicatrização do tecido pela proliferação de fibroblastos e deposição de tecido
fibroso.
Todos os passos do processo inflamatório são bloqueados ou retardados
pelo uso dos GC (figura 16). Estes reduzem a permeabillidade do endotélio capilar,
evitando assim, o extravasamento de líquidos e proteínas para fora dos capilares.
Dessa forma, evita-se ou diminui-se a formação de edema. Inibem também a
marginalização e a migração dos leucócitos, evitado que esses se aproximem da
área lesada, havendo inclusive, diminuição do número de células que chegam até o
local. O acúmulo de leucócitos no local da inflamação pode ser suprimido até horas
após dose única de corticóide. Finalmente, os GC dificultam a deposição de fibrina
e proliferação de fibroblastos, retardando a cicatrização (SILVA, 2006).
79
Fig.16 Resumo das alterações na ação das células devido a administração de corticosteróides. Fonte: KATZUNG, 2007, p.519
Desta maneira, Katzung (2007) reafirma que a administração de um GC de
ação curta em dose única aumenta a circulação de neutrófilos, enquanto ocorre a
redução do número de linfócitos (células T e B), monócitos, eosinófilos e basófilos.
As alterações tornam-se máximas dentro de 6 horas e dissipam-se em 24 horas. O
aumento do número de neutrófilos resulta de maior fluxo para o sangue a partir da
medula óssea e da diminuição de sua migração dos vasos sanguíneos, com a
conseqüente redução no número de células no local da inflamação. A redução do
80
número de linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos circulantes resulta
primariamente de seu movimento do leito vascular para o tecido linfoide.
Existem evidências de que os GC estabilizam as membranas lisossômicas,
proporcionando uma maior dificuldade no rompimento das mesmas, de modo que
as enzimas hidrolíticas capazes de digestão celular e do aumento da extensão do
processo inflamatório, bem como as substâncias vasoativas nelas contidas, não
sejam liberadas. Também mantêm a integridade da membrana celular, prevenindo
tumefação e destruição celular excessiva (SILVA, 2006).
Os GC previnem o inicio da cascata de reação que leva à produção de
certas prostaglandinas e leucotrienos, através da diminuição da oferta de ácido
araquidônico. Esse é liberado dos fosfolipídios da membrana pela fosfolipase A2,
que é inibida por proteínas como a macrocortina e lipocortina. Essa inibição explica
grande parte da ação antiinflamatória dos GC, devido à importância do ácido
araquidônico na produção de mediadores humorais na inflamação. A lupomodulina
e a macrocortina são inativadas por fosforilação realizada por uma proteína cinase.
A atividade máxima dessas duas proteínas é condicionada pela fosforilação. O
sistema macromodulina/macrocortina constitui, por sua vez, um freio para a
fosfolipase A2 nas células inflamatórias, mantendo-as quiescentes e evitando a
poderosa ação dos mediadores da inflamação, derivados dos fosfolipídios das
membranas celulares que, sob ação da fosfolipase A2, transforma-se em ácido
araquidônico. Esse por sua vez da origem às prostaglândinas, prostaciclina,
tromboxano, leucotrienos e fator ativador das plaquetas (PAF) (SILVA, 2006).
Segundo Damiani, et al (2001) os GC podem mesmo suprimir a inflamação
devido ao aumento da síntese de várias proteínas antiinflamatórias, entre elas a
lipocortina-1, que exerce um efeito inibitório na fosfolipase A2 inibindo a produção
de mediadores lipídicos, tais como leucotrienos, prostaglandinas e fator ativador de
plaquetas.
A inibição da formação de leucotrienos é de suma importância, pois esses
compostos produzem quimiotaxia de neutrófilos, aderência ao local inflamatório,
aumento da permeabilidade vascular, bronco e vasoconstrição (SILVA, 2006). Por
fim, os GC reduzem a expressão da ciclooxigenase-2, a forma induzivél dessa
81
enzima, nas células inflamatórias, com a conseqüente diminuição da quantidade de
enzima disponível para a formação de prostaglandinas (KATZUNG, 2007).
Outros efeitos é a diminuição da liberação de histamina pelos mastócitos e
basófilos e supressão dos níveis de bradicinina. Nos estágios mais tardios do
processo inflamatório, tem-se a participação do sistema do plasminogênio e de
colagenases que vão aumentar a área atingida. Os GC reduzem a ação do ativador
do plasminogênio através da produção de um inibidor específico dessa enzima
(SILVA, 2006).
De acordo com Katzung (2007), os GC também inibem as funções dos
macrófagos teciduais e de outras células apresentadoras de antígenos, reduzindo a
capacidade das mesmas de responder a antígenos e mitógenos. O efeito sobre os
macrófagos é particularmente pronunciado e limita sua capacidade de fagocitar e
destruir microorganismos, bem como de produzir fator de necrose tumoral- a, a
interleucina-1, metaloproteinases e o ativador do plasminogênio. Tanto os
macrófagos quanto os linfócitos produzem menos interleucina-12 e interferon-y,
indutores importantes da atividade das células TH1 e da imunidade celular (figura
17).
82
Fig.17 Efeitos supressores dos glicocorticóides nas respostas imunes e inflamatórias (GM-CSF, fator estimulador de colônias de granulócitos-monócitos; ICAM, molécula de adesão intercelular; IFN,
interferon; IL, interleucina; TNF, fator de necrose tumoral). Fonte: PAGE, et al. 1999, p.325
Tabela 4 Resumo das alterações na ação das células devido a administração de
corticosteróides.
Ações sobre as células inflamatórias Ações nos mediadores das respostas inflamatória e imune
• Menor saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos e redução da ativação de neutrófilos e macrófagos devido a redução da transcrição de genes responsáveis pela produção de fatores de adesão celular e citocinas;
• Redução da ativação de células T-helper (auxiliadoras) e redução da expansão clonal das células T, devida à transcrição reduzida de genes para IL-2e seu receptor;
• Redução da função dos fibroblastos, menor produção de colágeno e glicosaminoglicanas e, assim, diminuição da cicatrização e reparo;
• Redução da atividade de osteoblastos, aumento da ativação de osteoclastos.
• Produção reduzida de prostanóides devido à redução da ciclooxigenase -2 (COX-2);
• Produção reduzida de várias citocinas, inclusive IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 IL-6, IL-8, TNF-a, fatores de adesão celular e GM-CFS, devida à inibição da transcrição gênica;
• Redução da concentração de componentes do complemento no plasma;
• Redução na produção de óxido nítrico induzido;
• Redução da liberação de histamina pelos basófilos;
• Redução da produção de IgG;
• Síntese aumentada e fatores antiinflamatórios, como IL-10, receptor solúvel de IL-1 e anexina-1.
Fonte: PAGE, et al. 1999, p.431-432.
83
6.4 Exemplos de Glicocorticóides Usados na Artrite Reumatóide
6.4.1 Prednisolona
Antiinflamatório, imunossupressor glicocorticóide, deprime a formação e a
atividade de mediadores endógenos da inflamação além, de modificar a resposta
imunológica (CAETANO, 2010).
A prednisolona é um análogo sintético adrenocorticosteróide. É um
esteróide sob a forma de álcool livre ou esterificado, com propriedades
predominantes dos glicocorticóides. Rapidamente absorvida pelo trato
gastrintestinal quando administrado oralmente, tem uma ligação com as proteínas
plasmáticas em torno de 70 a 90% e uma meia vida de 2 a 4 horas. Tem
metabolização hepática e é excretada na urina como conjugados de sulfato e
glicuronídeos (ACHE LABORATÓRIO).
A dosagem pode variar dependendo da doença em tratamento, do estágio
da mesma e da resposta do paciente que é individualizada (ACHE
LABORATÓRIO).
Em comparação com a prednisona, a prednisolona possui uma
biodisponibilidade maior que a primeira, pois esta, necessita de
conversão a nível hepático para que se transformem em composto ativo
(SILVA, 2007).
6.4.2 Prednisona
Antiinflamatório, imunossupressor glicocorticóide, deprime a formação e a
atividade de mediadores endógenos da inflamação além, de modificar a resposta
imunológica (CAETANO, 2010).
Esteróide adrenocortical sintético apresenta dupla ligação em C1 – C2 e
grupo cetônico (C=O) em vez de C-OH na posição 11. É a pró-prednisolona
(KOROLKOVAS, 2008).
84
A prednisona é convertida em prednisolona no fígado. Essa reação é
catalizada pela enzima tipo 1 da desidrogenase 11-beta-hidroxiesteroide, que
funciona de modo redutor. Os níveis de prednisolona são mensuráveis meia hora
após a administração oral de prednisona em humanos. Os picos de concentração
plasmática são alcançados dentro de 1 a 3 horas, e a meia-vida plasmática é de
aproximadamente 3 horas. O metabolismo da prednisona em prednisolona ocorre
principalmente no fígado. Após a administração oral de prednisona em pacientes
com doença hepática aguda ou crônica, os níveis de prednisolona no soro foram
significativamente menores do que aqueles observados em indivíduos normais
(ACHE LABORATÓRIO).
A dosagem pode variar dependendo da doença em tratamento, do estágio
da mesma e da resposta do paciente que é individualizada (ACHE
LABORATÓRIO).
Para uso via oral, a prednisona é a droga de escolha, por apresentar boa
absorção e não apresentar alguns efeitos colaterais além de proporcionar um
esquema terapêutico em dias alternados, já que sua vida média mais curta que a da
dexametasona , libera o eixo rapidamente no dia em que não se administra a droga
(DAMIANI, SETIAN, DICHTCHEKENIAN, 1984).
De acordo com Anti, Giorgi e Chahade (2008) o uso de GC, em dias
alternados, também reduziria a ocorrência de eventos adversos, mas em enfermos
reumáticos este esquema posológico pode desencadear a reagudização da
doença.
6.4.3 Metilprednisolona
A metilprednisolona têm absorção mais lenta e vida média mais prolongada,
de cerca de quatro horas quando usadas por via intramuscular (DAMIANI, SETIAN,
DICHTCHEKENIAN, 1984).
85
6.4.4 Fosfato Dissódico de Dexametaona + Acetato de Dexametaxona
Suspensão injetável, contém dois ésteres de dexametasona, esteróide
adreno-cortical sintético com atividade e efeitos GC básicos. O éster fosfato
hidrossolúvel (fosfato dissódico de dexametasona), provê rápido início de ação e o
éster acetato (acetato de dexametasona), levemente solúvel, fornece
corticosteróide repositório para atividade prolongada. Recomendado para uso
intramuscular, intra-arterial ou intralesional, em certas infecções nas quais se
requerem pronto início e longa duração da atividade esteróide adrenocortical. Após
injeção intramuscular ocorre alivio dos sintomas dentro de 24 horas, perdurando de
uma a três semanas na maioria dos casos. Indicado em várias condições onde se
quer efeitos antiinflamatórios e imunossupressores como a AR, permite ao paciente
superar episódios agudos ou exacerbações. Na injeção intra-articular para tecidos
moles é indicado como terapia auxiliar na administração a curto prazo para permitir
ao paciente superar episódios agudos ou exacerbações. Os preparados injetados
sob a forma de acetato são indicados por via intramuscular ou intra-articular quando
se deseja absorção lenta (SILVA, 2007).
6.5 Efeitos Adversos dos Glicocorticóides
Os efeitos tóxicos da terapia prolongada com corticosteróides são
numerosos e constituem o principal fator limitante no uso desses agentes. A
suscetibilidade aos efeitos colaterais varia entre pacientes, e a razão disso não é
conhecida (TERR, et al, 2004).
Neste sentido Katzung (2007), concorda que o uso prolongado desses
fármacos resulta em efeitos tóxicos graves e incapacitantes.
O uso terapêutico dos GC resulta em duas categorias de efeitos tóxicos:
aqueles decorrentes da interrupção da terapia com esteróides e aqueles
resultantes do uso contínuo de doses suprafisiológicas. Os efeitos colaterais de
86
ambas essas categorias são potencialmente fatais e exigem cuidadosa avaliação
dos riscos e benefícios em cada paciente (GILMAN, 2006).
6.6 Efeitos Adversos Relacionados ao Uso Prolongado dos
Glicocorticóides
6.6.1 Efeitos Metabólicos
Os corticóides afetam o metabolismo glicídico, lipídico, protéico e
hidroeletrolítico. Aumentam a glicemia em 10 a 20% por incentivar a
neoglicogênese e diminuir a utilização periférica de glicose. Esses efeito associado
à hiperinsulinemia, é considerado um estado de resistência a periférica à insulina. A
diabete induzida por corticóides é um estado reversível, leve estável e sem cetose e
irresponsivo a insulina (FUCHS, 1998).
Também ocorre uma facilitação da indução de lipólise nos adipócitos, com
aumento de ácidos graxos livres. Clinicamente observa-se distribuição anômala das
gorduras, com acúmulo em face (faces cushingóide), região escapular (giba) e
abdômen, e diminuição das gorduras nas extremidades (figura 18). Pode haver
aumento de peso corporal devido a maior ingesta calórica, decorrente da
hiperorexia (FUCHS, 1998).
87
Fig.18 Síndrome de Cushing, provocada por administração prolongada de glicocorticóides. Fonte: RANG, et al. 2007, p.432.
Corticóides inibem a síntese e aumentam catabolismo de proteínas,
levando ao balanço nitrogenado negativo. Consequentemente, há redução de
massa muscular (miopatia corticóide, evidencia por fraqueza muscular, sobretudo
em extremidades) e matriz óssea (osteoporose, fraturas patológicas,
desaparecimento de vértebras e costelas), bem como o afinamento da pele (estrias
purpúreas). Os efeitos ósseos aparecem reforçados pela inibição da absorção
intestinal e da reabsorção tubular renal de cálcio, resultando em hipocalcemia que
leva ao acumulo do hormônio da paratireóide e, consequentemente, à reabsorção
óssea. A osteoporose ocorre em 50% das pessoas submetidas ao uso prolongado
de corticóides (FUCHS, 1998).
De acordo com Pereira Pereira (2004) os corticóides aumentam a
reabsorção óssea por estimular a osteoclastogênese decorrente do aumento da
88
expressão do RANKL (ligante do receptor do ativador do fator nuclear kappa B) e
por reduzir a expressão da OPG (osteoprotegerina - fator inibidor de osteoclastos).
Entretanto o efeito mais importante dos GC no osso é a inibição da formação da
matriz óssea em razão da redução da função e do número de osteoblastos que
estas drogas provocam. A redução do número de osteoblastos é secundária à ação
dos GC diminuindo a proliferação e diferenciação terminal dos osteoblastos,
impedido-os de formar células maduras e funcionantes e também em razão do
aumento da apoptose dos osteoblastos maduros. Os corticóides reduzindo a
função dos osteoblastos, induzem uma menor síntese de colágeno tipo 1, o
principal componente da matriz óssea extra-celular disponível para mineralização.
A redução da síntese de colágeno tipo 1decorre de efeitos de transcrição e também
pós-transcricionais. Os corticosteróides também reduzem a densidade óssea por
terem influência negativa na massa muscular, pela redução dos receptores da
vitamina D, pela redução dos fatores de crescimento e pela interferência nos efeitos
favoráveis dos hormônios sexuais sobre o osso.
Em geral pacientes tratados com corticosteróides devem receber dietas
com alto teor de proteínas e enriquecidas com potássio, além de mudar os hábitos
de vida que sabidamente interferem de forma negativa na massa óssea, incluindo
abandonar o tabagismo, reduzir o consumo de bebidas alcoólicas e aumentar a
atividade física de impacto (PEREIRA, PEREIRA, 2004).
Apesar de vários estudos não terem mostrado um efeito significante da
suplementação de cálcio e vitamina D na perda óssea, assume-se que esta
suplementação deva agir de forma preventiva nos pacientes que têm escore T
normal de cálcio, as dosagens recomendadas são de 1,500mg de cálcio e 800UI
de vitamina D diariamente além da monitorização anual da densidade óssea por
meio da densitometria. A terapia de reposição hormonal com testosterona em
homens mostrou-se eficaz para aumentar o nível sérico deste hormônio a fim de
evitar a perda da massa óssea devido ao uso de GC. Outros fármacos
considerados agentes de escolha tanto para a prevenção quanto para o tratamento
de osteoporose induzida por GC são os bifosfonados. Foram feitos vários estudos
em que alendronato e risendronato mostraram-se efetivos na prevenção da perda
óssea e redução de novas fraturas (PEREIRA, 2007).
O uso prolongado de GC também pode favorecer ao aparecimento de
osteonecrose, que também é chamada de necrose avascular ou necrose asséptica.
89
Este tipo de necrose determina insuficiência do suprimento sanguíneo, com morte
celular em todos os compartimentos do osso (hematopoiético, medula gordurosa e
tecido mineralizado). O tratamento clínico conservador com analgesia e retirada do
medicamento, quando possível, possa ser eficaz em determinada fase da moléstia,
caso esta progrida para um colapso a única alternativa é a cirurgia, principalmente a
colocação de prótese (PEREIRA, 2007).
Os corticóides tendem a depletar potássio de tal ponto que, com o
tratamento prolongado, faz-se necessária a reposição. A cortisona e a
hidrocortisona promovem moderada retenção de sódio (podendo ocasionar edema),
enquanto a maioria dos GC sintéticos (prednisona, prednisolona, dexametasona)o
faz em pequenas quantidades. A triancinolona, betametasona e metilprednisolona,
por outro lado, aumentam a excreção de sódio, podendo acarretar hiponatremia,
hipotensão postural e fraqueza muscular. Ao contrário dos mineralocorticóides, que
tendem a reter água juntamente com sódio, os GC promovem a excreção de água
livre (SILVA, 2007).
6.6.2 Efeitos Endócrinos
Administração de corticóides exógenos, em doses farmacológicas, por
tempo prolongado, determina supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, com
involução da adrenal e cessação da secreção de coticosteróides endógenos. Essa
supressão já se manifesta após 7 dias de tratamento continuado com altas doses e
é evidente após 30 dias de administração diárias de doses convencionais. Doses
fracionadas e as administradas à noite são mais supressivas que doses únicas
diárias e matinais. A reversão desse processo é lenta, por isso se justifica retirada
gradual de corticóides usados cronicamente. Os pacientes em terapia corticóide
prolongada, incapazes de secretar altas doses de corticóide endógeno requerida
frente ao estresse, devem ser supridos de doses adicionais em condições
traumática, extrações dentárias, colonoscopia e cirurgias maiores ou menores
(FUCHS, 1999). “Os glicocorticóides exógenos suprimem tanto a liberação de
ACTH pela hipófise como o CRH hipotalâmico” (SILVA, 2007, p.832).
90
Um dos fatores que limitam a utilização dos corticóides em crianças é o
atraso de crescimento, sendo proporcional à dose utilizada. Parece não haver
alteração na secreção de hormônios do crescimento, nem de somatomedina C, mas
a ação dessa última está diminuída. Uma característica associada é o ganho de
peso, ficando a altura inferior tanto em relação à idade cronológica como ao peso
da paciente. O crescimento retorna após a retirada da droga, porém a altura final é
reduzida, ou seja, a criança não atinge o seu potencial de altura (SILVA, 2007).
A função tireóidea também pode ser afetada pelo uso de GC em excesso.
Embora os níveis basais de TSH sejam normais, sua síntese e liberação são
inibidas pelos GC, e a responsividade do TSH ao hormônio de liberação da
tireotrofina (TRH) freqüentemente é subanormal. As concentrações séricas totais
de tiroxinas (T4) geralmente são normais ou baixas devido à diminuição da
globulina de ligação da tiroxina. As concentrações de T3 (tiiodotironina) total e livre
podem ser baixas, pois o excesso e GC diminui a conversão de T4 em T3 e
aumenta a conversão em T3 reverso. Apesar destas alterações, não há
manifestações de hipotireoidismo (PEREIRA, 2007).
De acordo com Fuchs anormalidades menstruais e impotência masculina
estão descritas em pequeno número de pacientes. Sinais de masculinização como
acne e hirsutismo podem ocorrer (1999).
Neste sentido, Pereira confirma que:
A função gonádica também pode ser alterada. Nos homens as GC inibem a secreção de gonadotrofina, conforme evidenciado pela diminuição da responsividade ao hormônio de liberação da gonadotrofina (GnRH) e concentrações plasmáticas de testosterona subnormais. A diminuição do libido é freqüente nos homens, e alguns apresentam diminuição dos pêlos corporais e ainda testículos amolecidos. Nas mulheres, a responsividade do LH ao GnRH está suprimida, resultando na supressão dos estrogênios e progesteronas com a inibição da ovulação e amenorréia (PEREIRA, 2007, p.40).
6.6.3 Efeitos Gastrintestinais
A produção aumentada de ácido clorídrico e pepsina com o uso dos GC
pode levar à formação de úlcera péptica ao à perfuração de úlceras preexistente, no
entanto, há pesquisas que põem em dúvida a capacidade ulcerogênica dessas
drogas, não sendo necessária a utilização de profilaxia com bloqueadores do
91
receptor H2, o risco realmente existe quando se utiliza a associação de anti-
inflamatórios não hormonais e GC (SILVA, 2007).
Neste sentido, Fuchs (1999) reafirma que os corticóides diminuem a função
de barreira da mucosa gástrica, interferem com reparação tecidual e, em alguns
pacientes, aumentam a produção cloridrico-péptica. A incidência de úlcera é baixa
e raramente ocorrem complicações como hemorragia, perfuração ou morte.
6.6.4 Efeitos Sobre o Sistema Nervoso Central
Alguns pacientes manifestam euforia, melhora de ânimo, insônia e
hipercinesia, ao passo que outros expressam ansiedade e depressão. Podem
ocorrer surtos psicóticos e tendência ao suicídio (FUCHS, 1999). Alguns autores
acreditam tratar-se de manifestações de processo já existente. Outros acham que
dependem fundamentalmente da dose utilizada, acontecendo em maior freqüência
em pacientes que receberam doses superiores a 80mg/dia de prednisona (SILVA,
2007). As alterações observadas são transitórias, costumando cessar com a
supressão do tratamento (FUCHS, 1999).
6.6.5 Efeitos Sobre o Sistema Cardiovascular
A hipertensão é mais comum na Síndrome de Cushing que na
corticoterapia, uma vez que os corticóides sintéticos não tem atividade
mineralocorticóide. O aumento da pressão sistólica pode ocorrer pela
responsividade aumentada aos efeitos vasoconstritores (SILVA, 2007).
Do ponto de vista prático, a constatação de hipertensão arterial em paciente
tratado com corticosteróides indica, em geral, a necessidade de instituir tratamento
anti-hipertensivo sem suspensão do tratamento supressor, geralmente indicado
para doenças de mau prognóstico ou muito limitantes (FUCHS, 1999).
Recentemente, demonstrou-se o efeito danoso dos GC sobre o endotélio,
aumentando os radicais reativos do oxigênio, como o superóxido, além da
92
capacidade dessas drogas em aumentar os níveis séricos de colesterol total, LDL,
VLDL e triglicérides, mas paralelamente também há aumento do HDL (PEREIRA,
et al. 2007).
6.6.6 Efeitos Hematológicos
Os GC tem pequeno efeito sobre a eritropoiese e a concentração de
hemoglobina. Embora possam ser observadas policitemia leve e anemia na
Síndrome de Cushing e na doença de Addison (PEREIRA, et al. 2007). Pode
ocorrer leucocitose, algumas vezes atingindo níveis elevados de até 20.000
leucócitos/mm3, fazendo pensar em infecção. Observa-se um número reduzido de
linfócitos, eosinófilos e basófilos, enquanto os neutrófilos, plaquetas e hemácias
apresentam-se aumentados. Complicações tromboembólicas e
hipercoagulabilidade sanguínea, com casos de mortes por embolia pulmonar, já
foram observadas, especialmente nos pacientes com antecedentes de distúrbios da
coagulação, como flebite e flebotrombose (SILVA, 2007).
6.6.7 Efeitos Oftalmológicos
Os GC aumentam a pressão intra-ocular, podendo produzir glaucoma. A
elevação da pressão pode ocorrer tanto com a utilização sistêmica quanto tópica,
sendo reversível com a retirada da droga. Todavia, pode tornar-se irreversível,
levando a cegueira. Outra possível complicação é a ocorrência de catarata
subcapsular mais freqüente em criança (SILVA, 2007).
Um estudo realizado no Hospital Universitário Evangélico de Curitiba – Pr
teve objetivo de estudar a freqüência de catarata em pacientes reumáticos usuários
crônicos de corticóide, procurando correlacionar o seu aparecimento com tempo de
93
uso, dose cumulativa total e doença de fundo. Dos 27 pacientes reumáticos
usuários crônicos e GC foi possível observar que desse total de 100%, 18,52%
apresentaram cataratas mas, não foi possível demonstrar correlação com dose
acumulativa e tempo de uso do medicamento, assim como, com o tipo de doença
de fundo. Os autores concluíram que esta complicação é relativamente comum e
que mais estudos são necessários para melhor entender o processo fisiopatológico
implicado na sua formação (ZIGER, et al. 2003).
Desta forma usuários por longo período de uso de corticosteróides devem
realizar exames oftálmicos regulares (SILVA, 2007).
6.6.8 Efeitos Dermatológicos
Em excesso, os corticosteróides inibem os fibroblastos, consequentemente,
proporcionando a perda de colágeno e tecido conjuntivo com diminuição da
reepitelização e da angiogênese, resultando, assim , no adelgaçamento da pele,
atrofia, telangiectasias, ocasionando fácil formação de equimoses, estrias e má
cicatrização das feridas. Devido a hipersecreção dos androgênios supra-renais
pode ocorrer hirsutismo. A localização facial é mais comum, mas também pode
haver aumento do crescimento de pêlos sobre o abdome, mamas, tórax e parte
superior das coxas (PEREIRA, et al. 2007).
6.6.9 Efeitos Sobre o Sistema Imune
Os corticóides deprimem a resposta imunitária expondo o paciente ao
perigo de contrair infecções até por germes considerados banais ou que vivem no
organismo como saprófitas e que passam a atuar como oportunistas, podendo levar
ao óbito por superinfecções (SILVA, 2007).
94
Pacientes que apresentam deficiência da imunidade celular devido ao uso
de medicação imunossupressora como os GC, devem ter alguns cuidados como:
higiene corporal, manutenção de bom estado nutricional, evitar contato com
pessoas sabidamente doentes ou que tiveram contato com portadores de doenças
infecto-contagiosas, evitar vacinas de germes vivos e usar antibióticos
precocemente, ao menor sinal de infecção. Devido ao risco de reativação da
tuberculose latente, pacientes que fazem uso prolongado de GC devem ser
monitorados (PEREIRA, et al. 2007).
6.7 Efeitos Adversos Decorrentes da Interrupção da Terapia com
Glicocorticóides
A suspensão da terapia com corticóides envolve várias decisões difíceis. O
problema mais freqüente na suspensão de esteróides consiste na exacerbação da
doença subjacente para a qual foram prescritos. Além das várias complicações
associadas à interrupção dos esteróides, dentre elas, a mais grave, a insuficiência
da supra-renal que é, provocada pela interrupção demasiadamente rápida dos
corticosteróides (GILMAN, 2003).
Segundo Alves, Robazzi e Mendonça (2008) a diminuição rápida ou a
retirada abrupta da corticoterapia prolongada ou em altas doses pode causar três
problemas: - insuficiência adrenal secundária (supressão do eixo HHA –
hipotálamo-hipófise-adrenal), - síndrome da retira ou deprivação dos corticóides, -
reativação da doença de base para a qual a droga foi introduzida
95
Quadro 1 Resumo das complicações da corticoterapia
Sistema Nervoso Central - alterações do comportamento -pseudotumor cerebral -psicose -convulsões Dependência Sistema Imunitário - disseminação de infecções Sistema Digestivo - úlcera péptica - perfuração intestina - pancreatite Sistema Oftálmico - elevação da pressão intra-ocular - glaucoma - catarata subcapsular - exacerbação de infecções (herpes simples, bactérias e fungos) - cegueira Sistema Endócrino e Metabólico - retardo do crescimento - diabete - Síndrome de Cushing iatrogênica Sistema Cardiovascular - hipertensão - infarto do miocárdio - acidente vascular cerebral - fragilidade capilar Sistema Músculo-esquelético - perda da massa muscular - miopatia - osteoporose - fraturas espontâneas Sistema Hematológico - aumento do número de leucócitos - diminuição do número de linfócitos, eosinófilos e basófilos - aumento do número de neutrófilos, plaquetas e hemácias - hipercoagubilidade sanguínea - tromboembolismo Pele - atrofia - estrias cutâneas - acne - hirsutismo - equimoses - cicatrização lenta Água e Eletrólitos - depleção de potássio - hipocalcemia - edema
Fonte: SILVA, 2007, p.832
96
6.7.1 Insuficiência Adrenal Secundária (Supressão do Eixo HHA)
A complicação mais temida, quando da retirada abrupta da corticoterapia
prolongada é a ocorrência de supressão do eixo HHA, a qual leva a insuficiência
adrenal secundária. A supressão pode ser total ou parcial, como resultado de atrofia
das glândulas adrenais. Como existe uma grande variabilidade individual na
susceptibilidade para a supressão do eixo HHA, não se pode predizer com
segurança quais pacientes iram desenvolve-la, até mesmo quando se leva em
conta fatores como dose e duração da corticoterapia (ALVES, ROBAZZI,
MENDONÇA, 2008).
A sintomatologia da insuficiência adrenal crônica é caracterizada por
anorexia, náusea, vômito, dor abdominal, fraqueza, cansaço, astenia, prostração,
mialgia, artralgia, perda de peso, hipotensão postural, sonolência e depressão.
Alguns pacientes podem apresentar hipoglicemia. Em casos graves, pode ocorrer a
síndrome adrenal aguda caracterizada por vômito, diarréia, febre ou hipotermia,
desidratação, hipotensão, hipoglicemia, choque e coma, situações estas,
ameaçadoras à vida (ALVES, ROBAZZI, MENDONÇA, 2008).
O tratamento da insuficiência adrenal aguda é feito com a reposição de
volume, se em choque, a administração de hidrocortisona na dose de 50-
200mg/m2/dia, via endovenosa é feita de 6/6 horas (ALVES, ROBAZZI,
MENDONÇA, 2008).
6.7.2 Síndrome da Retirada ou Deprivação dos Corticóides
A síndrome da retirada acontece quando o paciente não consegue tolerar a
retirada do GC, na ausência de reagudização da doença subjacente e na ausência
de supressão do eixo HHA. O quadro clínico é caracterizado por dependência
física ou psíquica. A dependência física se caracteriza por anorexia, náuseas,
vômito, perda de peso, astenia, cefaléia, mialgia, artralgia, hipotensão postural,
taquicardia, febre e descamação da pele. A dependência psicológica pode se
manifestar por graus variáveis de efeitos psicológicos adversos, como mudança do
97
humor e labillidade emocional são as manifestações mais comuns, seguidas por
delírios e estados psicóticos (ALVES, ROBAZZI, MENDONÇA, 2008).
Os mecanismos pelos quais a síndrome da retirada ocorre ainda são
desconhecidos, entretanto, duas hipóteses são possíveis; 1a variação da
concentração sérica devida a mudança de altas para baixas doses de GC,
induzindo sintomatologia semelhante à insuficiência adrenal secundária; 2a relativo
grau de resistência aos GC cursando com status hipocortisolêmico (FAIÇAL,
UEHARA, 1998).
O diagnóstico é estabelecido pela demonstração da integridade do eixo
HHA na presença de sintomas que sugerem insuficiência adrenal. Esta síndrome é
autolimitada, com duração variável de 6-10 meses e facilmente tratada com um
aumento temporário na dose de corticóide, seguido por uma retirada lenta do
mesmo (ALVES, ROBAZZI, MENDONÇA, 2008).
6.7.3 Reativação da Doença de Base
O recrudescimento da doença de base é diagnosticado pelo
reaparecimento das manifestações da enfermidade que estava sendo tratada com
os corticóides. Tomando como exemplo a artrite, a retirada da corticoterapia deve
ser gradual, estando-se alerta para os sinais e sintomas que indiquem reativação da
doença, como sinais infamatórios articulares, febre, hepatoesplenomegalia,
adenomegalia e aumento das provas de atividade antiinflamatória, as quais, se
surgirem no processo de retirada dos corticóides, podem indicar a necessidade de
abandonar o esquema de retirada e aumentar a dose do corticóide (ALVES,
ROBAZZI, MENDONÇA, 2008).
98
6.7.4 Esquema de Retirada da Corticoterapia
Como é sabido, a velocidade de retirada dos GC é de fundamental
importância para se evitar a insuficiência da supra-renal assim como, a reativação
de base da doença e a síndrome da retirada (quadro 2).
Quadro 2 Esquema de retirada da corticoterapia de acordo com sua duração e a
presença ou ausência de doença de base
Terapia Aguda (< 7 – 14 dias) - Suspender corticoterapia de uma só vez sem necessidade de esquemas de redução Terapia Crônica Sem Doença de Base - Substituir o corticóide de ação prolongada – ação intermediária – ação curta - Modificar a posologia de doses diárias divididas para dose única matinal - Passar de uso diário para dias alternados - Reduzir 20% da dose a cada 2-4 dias ata atingir a dose fisiológica. Em seguida, diminuir para metade da dose fisiológica em 2-4 semanas. Ao atingir a metade da dose fisiológica (5-6 mg/m2/dia de hidrocortisona ou 1-1,5 mg/m2/dia de prednisona), dosar o cortisol sérico matinal e ACTH mensalmente até atingirem valores normais. Quando o ACTH e cortisol sérico matinal basal forem normais, suspender o corticóide e realizar o teste de estimula rápido com o ACTH mensalmente até a resposta do cortisol pós-estimulo ser normal (valor pós-estimulo > 20 mcg/dL ou > 10 mcg/dL em relação ao valor basal). Quando isto ocorrer, pode-se considerar que houve recuperação do eixo HHA. - Alternativamente quando os exames laboratoriais acima não puderem ser realizados, o paciente que fez uso crônico de corticóide será considerado como tendo supressão do eixo HHA até 1 ano após a suspensão da corticoterapia. Terapia Crônica Com Doença de Base - Seguir esquema semelhante ao da terapia crônica sem doença de base, observando as seguintes ressalvas: - velocidade de redução depende da doença de base (por exemplo: 10% a cada semana) - se houver sinais de recrudescimento da doença de base, retornar à dose anterior - prosseguir redução de acordo com as limitações da doença, até que o teste
do ACTH seja normal.
Fonte: ALVES, ROBAZZI, MENDONÇA, 2008, p.198.
99
Após a retirada do GC em pacientes que usaram a droga por muitos meses
ou anos, há um tempo de restauração do eixo HHA que pode levar em torno de
nove meses para se recuperar (tabela 5) (DAMIANI, SETIAN, DICHTCHEKENIAN,
1984).
Tabela 5 Recuperação do eixo HHA após tratamento crônico com corticosteróide.
Tempo após a suspensão do esteróide
(meses)
Níveis de cortisol plasmático
Níveis de ACTH plasmático
Resposta adrenal ao ACTH exógeno
1 Baixo Baixo Diminuída
2 – 5 Baixo Elevado Diminuída
6 – 9 Normal Normal Diminuída
9 Normal Normal Normal
Fonte: DAMIANI, SETIAN, DICHTCHEKENIAN, 1984, p.165
6.8 Interações Medicamentosas de Glicocorticóides com Outras Drogas
As drogas que atuam sobre os níveis séricos de GC aumentando sua
toxicidade, normalmente o fazem através da inibição da CYP3A4. Este é o caso dos
macrolídeos, eritromicina e claritromicina e dos antifúngicos azólicos como
cetoconazol e itraconazol ( PEREIRA, et al., 2007) Estrógenos e anticoncepcionais
orais aumentam a produção hepática de a uma alfa-globulina especial, denominada
transcortina ou CBG (corticosteroid-binding globulin) que elevam a meia-vida dos
corticosteróides (SILVA, 2007).
Outras drogas, por sua vez, são capazes de diminuir o nível sérico ou
atividade de vários GC sistêmicos. Isso ocorre com os indutores da CYP3A4 como
os barbitúricos, fenitoína e rifampicina, (PEREIRA, et al., 2007, p.45) nesses casos,
pode ser necessário o aumento da dose dos corticóides (SILVA, 2007, p. 829).
100
Antiácidos e colestiramina diminuem a absorção dos GC, enquanto a efedrina
diminui a meia-vida dos mesmos (PEREIRA, et al., 2007, p.45)
A ciclosporina pode sofrer aumento de seu nível sérico e inclusive de sua
toxicidade quando usada em combinação com os GC (PEREIRA, et al., 2007). Já a
hipocalemia induzida por GC pode favorecer ao aparecimento dos efeitos tóxicos
dos digitálicos e de certos antiarrítmicos. O fenoxedil, a lidoflazina, a prenilamina e
a vincamina são desaconselhados em associação aos GC em função dos riscos de
aparecimento de arritmias do tipo torsade de pointes (SILVA, 2007). A depleção do
potássio também é um efeito dos diuréticos, e seu agravamento deve ser lembrado
no paciente em uso de GC. Os níveis séricos da isoniazida podem ser reduzidos,
diminuindo a ação deste tuberculostático, a biodisponibilidade do tacrolimus
também é diminuída com o uso de corticóides (PEREIRA, et al., 2007).
A insulina exerce efeito contrário ao dos GC, tendo sua produção
aumentada em resposta à hiperglicemia (SILVA, 2007). Outras interações possíveis
são entre os GC e o varfarina quando pode haver aumento ou diminuição da
atividade anticoagulante. No uso concomitante de GC e broncodilatadores do
grupo xantinas, como aminofilina e teofilina pode ocorrer alteração na ação de
ambas as drogas (PEREIRA, et al., 2007). Segundo Anti, Giorgi e Chahade (2008)
a administração de vacinas com uso de corticosteróides pode atenuar a reposta da
vacina potencializando a replicação dos microorganismos da vacina de vírus vivos.
101
7 CONCLUSÃO
Os glicocorticóides estão entre as drogas mais utilizadas em todo o mundo,
em várias condições. Na maioria dos casos eles são utilizados como
antiinflamatórios, sendo necessárias doses suprafisiológicas, o que promove o
aparecimento de muitos efeitos adversos.
Referente ao tratamento da AR existe uma contradição entre os autores,
para Page, et al, (1999) os GC são agentes antiinflamatórios e imunossupressores
eficazes mas, que provavelmente não têm efeito prolongado na doença, enquanto
para Katzung, os GC logo que introduzidos, foram considerados a resposta final ao
tratamento da AR. Apesar do aparecimento de dados cada vez mais numerosos de
que os corticosteróides em baixa doses têm propriedades modificadoras da doença,
a toxicidade associada à terapêutica crônica com corticosteróides limita
habitualmente seu uso, exceto no controle de exacerbações agudas da doença
articular (2007).
Estudos apontam que na atualidade a terapia acessível e de resultados
satisfatórios aos pacientes de AR é a combinação de DMARDs com os GC que
podem induzir a altos índices de remissão e controlar a progressão radiológica da
doença (MOTA, LAURINDO E NETO, 2010), apesar do último fármaco vir a
apresentar sérios efeitos adversos.
Os efeitos colaterais dos corticóides estão relacionados com o tipo de
preparação, horário, dose, duração, via e esquema de administração, idade e sexo,
doença base, associação de medicamentos que interferem na sua ação e o perfil
individual de sensibilidade (ALVES, ROBAZZI E MENDONÇA, 2008).
Por ser uma droga de grande interesse médico, seja por sua ampla ação
terapêutica, seja por seus diversos e variados efeitos indesejáveis, alguns destes
efeitos são amplamente estudados e graças ao reconhecimento das nuances que
levam ao seu aparecimento podem ser prevenidos ou minimizados, quando se faz
indispensável o tratamento com corticóides, como é o caso, por exemplo, da
osteoporose, em que o paciente pode estar ingerindo Cálcio e Vitamina D; da
diabetes que pode ser tratada com insulina e dieta; hipertensão que é controlada
com anti-hipertensivos; probabilidade elevada a contrair infecções, o paciente deve
102
evitar contato com pessoas doentes e dotar de boas práticas de higienização e boa
alimentação e, sempre que possível a administração dos corticóides deve ser feita
no período matinal para evitar a interferência do corticóide exógeno com o
endógeno a fim de evitar a supressão do eixo HHA. Outros efeitos já são bem
menos conhecidos como acontece com manifestações oculares e que ainda não se
conhece meios de evitá-los ou minimizá-los, também como acontece com uma
síndrome mais conhecida e que também não se sabe como evitá-la, a síndrome de
cushing.
Devido a excelente ação terapêutica que os GC apresentam e a sua
herança de efeitos colaterais que carregam com si, é sabido, que muitos destes
efeitos indesejáveis podem ser controlados enquanto outros não, conclui-se que,
fica a critério do médico especialista a avaliação da relação risco-benefício no
tratamento com os GC, pois para o mesmo, será necessário uma análise cuidadosa
do paciente, da doença base, em que nível se encontra, qual medicamento
administrar inicialmente (longa, intermediária ou curta ação), se será necessário a
combinação entre classes de drogas para que se de início a corticoterapia. A
avaliação do paciente no decorrer da terapia também se faz indispensável a fim de
avaliar o resultado do tratamento como se há ocorrência ou não de reações
adversas devido ao tratamento, dando condições ou não de continuar com a
terapêutica a base de corticóides.
103
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