Via das pentoses fosfato (produção de pentoses-fosfato)

Ribose presente no DNA, RNA, ATP, CoA, NAD+, FAD.

NADPH usado em biossínteses (ex. de ácidos graxos).

Via das pentoses-fosfato

8

NÍVEL DE GLICOSEApós período de jejum 80mg/dLAntes das refeições 80mg/dLApós as refeições 120mg/dL

baixos níveis de glicose – coma e morte;

altos níveis de glicose (hiperglicemia) – desidratação; coma hiperglicêmico e hiperosmótico.

Como o nível de glicose no sangue é mantido relativamente constante apesar de grandes variações na captação e na utilização da glicose?

9

Cérebro (diária) 120gNecessidade do organismo todo (diária)

160g

Líquidos orgânicos 20gGlicogênio 190g

O cérebro é altamente dependente de glicose como alimento primário. Também as hemácias, medula renal, cristalino, córnea.

GLICONEOGÊNESE

Permite a manutenção dos níveis de glicose no sangue, mesmo após toda a glicose da dieta ter sido absorvida e totalmente oxidada.

11

Formação de glicose a partir de fontes não glicídicas tais como: lactato, aminoácidos e glicerol.

A gliconeogênese usa sete enzimas glicolíticas, mas na direção inversa.

Os passos irreversíveis da glicose são contornados por 3 desvios.

FÍGADO 90% da gliconeogênese

RINS 10% da gliconeogênese

A piruvato carboxilase é uma enzima mitocondrial*.

Enzimas:1-Piruvato carboxilase2-Malato desidrogenase mitocondrial3-Malato desidrogenase citosólica4-PEP carboxiquinase citosólica

FosfoenolpiruvatoGTP GDP + Pi

Alguns aminoácidos

2 ATP2 ADP

2 NADH +H+2 NAD

2 Pi

Piruvato (2)

2 ATP2 ADP

Glicose

Glicose-6-fosfato

Frutose-6-fosfato

Frutose-1-6-bifosfato

1,3-Bifosfoglicerato (2)

3-Fosfoglicerato (2)

2-Fosfoglicerato (2)

Fosfoenolpiruvato (2)

ATPADP

ATPADP

1

2

3

4

56

7

8

9

10

Glicerol

Alguns aminoácidos,

Lactato

2 GTP

Oxaloacetato (2)*

(na mitocôndria)

2 ATP

2 CO2

2 CO2

Dihidroxiacetona-fosfato + Gliceraldeído-3-fosfato

O CICLO DE CORI

Glicose

GlicoseLactato

Lactato

Sangue

Ciclo de Cori

18

a) Insulina: “sinaliza o estado alimentado”.

- inibe gliconeogênese;

- estimula síntese de glicogênio, síntese de ácidos graxos, a glicólise e a construção de proteínas musculares.

b) Glucagon: “resposta ao baixo nível de glicose”.

- inibe síntese de glicogênio, síntese de ácidos graxos, a glicólise.

- estimula a quebra do glicogênio (glicogenólise), a gliconeogênese e mobilização dos triacilgliceróis.

1ª Etapa:Glicólise

Respiração Celular

2ª Etapa:Ciclo de Krebs

3ª Etapa:Fosforilação Oxidativa

1ª Etapa:Glicólise

2ª Etapa:Ciclo de Krebs

Continuou os trabalhos Carl y Gerty Cori sobre a hidrólise do glicogênio e a conseqüente geração de ácido láctico. Usando músculo peitoral de pombo, integrou os elementos reconhecidos do processo num único esquema coerente conhecido como ciclo do ácido cítrico ou ciclo de Krebs. Esta descoberta lhe rendeu o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 1953.

Conversão do Piruvato à Acetil CoA

(Elo de ligação da glicólise ao ciclo do ácido cítrico)

PIRUVATO ACETIL CoA

C

C

O-O

CH3

O

+

CO2

CoANAD+

TPP, lipoato,FAD

NADH

Complexo da Piruvato desidrogenase

C

C

O-O

CH3

O

CoA

Características do COMPLEXO DA PIRUVATO DESIDROGENASE

Complexo multienzimático (agregado de 3 enzimas);

Localizado na mitocôndria dos eucariotos e no citossol dos procariotos;

Canalização de substratos;

Cofatores: TPP, FAD, Coenzima A, NAD+, lipoato;

Vitaminas essenciais no processo: tiamina (no TPP), riboflavina (no FAD) , niacina (no NAD+), pantotenato (na CoA);

Cinco reações consecutivas de descarboxilação e desidrogenação do piruvato até Acetil-CoA.

Ocorre na mitocôndria dos eucariotos e no citossol dos procariotos;

Sequência cíclica de oito passos;

Em cada volta entra um grupo acetil-CoA e saem 2 moléculas de CO2.

CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO propriamente dito

Sinônimos: ciclo de Krebs, ciclo dos ácidos tricarboxílicos

Não há conversão líquida de acetato a oxaloacetato.

Os carbonos que entram pelo Acetil-CoA (rosa) não são os mesmos liberados na forma de CO2 na mesma volta.

GTP

CoA-SH

GDP+Pi

NAD +

NADH + H +

Acetil-CoA

1CH3 CO

S CoA +C CH2C

O-

OC

O-

O

O

Oxaloacetato

H2O

CoA-

SH CH2

C

CO

O-

CH2

CHOO

O-

CO

O-

Citrato

H2C

C

COO-

C

COO-

COO-

H

Cis-aconitato

H2O

3

acon

itase

Citrato sintase

H2C

C

COO-

C

COO-

COO-

H

H

HO

Isocitrato

H2O

acon

itase

CH2

CH2

COO-

C COO-

O

-Cetoglutarato

isocit

rato

desid

roge

nase

CoA-

SH

NAD

+

NAD

H

CO2+

CH2

CH2

CO

O-

C S

O

CoA

Succinil-CoAcomplexo

-cetoglutaratodesidrogenase

CH2

CH2

CO

O-

C O-

OSuccinato

succ

inil-

CoA

sint

etas

e

-OOC C

H

C

H

COO-

FAD

FADH2

Fumarato 2

2

4

5

6

-OOC C C COO-H

H

OH

H

-OOC C C COO-

O H

H

NAD+

NADH

H2O

Malato

Oxaloacetato

mal

ato

desi

drog

enas

e

fumarase

CO2+

7

8

A energia liberada pela oxidação é conservada na forma de:

1 GTP

3 NADH

1 FADH2

Por que o grande número de passos?

Resposta: para que a liberação de energia se dê gradualmente, pois se toda a grande quantidade de energia fosse liberada em apenas um passo, causaria danos à célula e/ou prejudicaria o aproveitamento eficaz da energia liberada.

4 Reações anapleróticas

VIA ANFIBÓLICA?

Reações anapleróticas?

3ª Etapa:Fosforilação Oxidativa

FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA

A fosforilação oxidativa é o processo pelo qual se forma ATP quando se transferem elétrons do NADH ou do FADH2 para o O2

(redução a H2O), por uma série de transportadores de elétrons.

NADH FADH2

NAD+ FAD

e-

O2

H20

Mitocôndria (organelas de forma oval com cerca de 2µm de comprimento e 0,5 µm de largura).membrana externa porina permeabilidade;membrana interna impermeável a quase todos os íons e moléculas polares;matriz enzimas do ciclo do ácido cítrico, da β-oxidação e da oxidação dos aminoácidos.

Fluxo de elétrons dos cofatores NADH e FADH2 para o O2 pela cadeia transportadora de elétrons.

e- e- e-

e-

Complexo 1 (NADH-Q redutase)Os elétrons do NADH são entregues para o complexo protéico I e passam para a Ubiquinona. À medida que ele passa pelas moléculas do complexo, 4 prótons são lançados para fora da matriz.

H+

H+

H+ H+

Complexo 2 (Succinato-Q redutase)Os elétrons do FADH2 (grupo prostético de diversas enzimas) são entregues no complexo 2 e passam para a Ubiquinona.

Complexo 3 (Citocromo redutase)

Os elétrons passam da Ubiquinona para o Citocromo C pelo Complexo III. À medida que os elétrons passam pelo complexo, os 2 prótons que acompanham os elétrons são lançados para o espaço intermembranas.

Complexo 4 (Citocromo oxidase)Os elétrons passam do Citocromo C para o Complexo IV e são levados até o O2 (aceptor final dos elétrons). Ocorre o bombeamento de 4 prótons para o espaço intermembranas. O O2 reduzido é convertido em H20.

H+H+

H+ H+

Cadeia Transportadora de Elétrons

H+ +

ATP SINTASE

Sinônimos: ATPase, ou F1F0ATPase

Enzima de estrutura muito complexa, formada por 16 subunidades polipeptídicas distribuídas em 2 frações funcionais: Fo e F1.

A fração F1 é semelhante a uma maçaneta cujo cabo seria a fração F0. Está ligada à membrana mitocondrial interna, sempre voltada para o lado da matriz. Tem atividade de síntese de ATP, mas para isso precisa estar ligada à F0.

A fração F0 atua como canal e prótons através da MMI. O o é a letra inicial de OLIGOMICINA, um potente inibidor desta enzima.

Hipótese Quimiosmótica

H+ +

H+

H+

HIPÓTESE QUIMIOSMÓTICA

Descrita em 1961 por Peter Mitchell;

Amplamente aceita.

Condições para ocorrer a fosforilação: um bombeamento de prótons pela cadeia respiratória e uma MMI impermeável a prótons e íntegra.

1- A cadeia respiratória, ao transportar os elétrons, bombeia prótons da matriz para o citossol;

2- A MMI, por ser impermeável a prótons, impede o retorno destes à matriz;

3- Cria-se um gradiente duplo (de pH e eletrostático) através da MMI, que gera uma situação de alta instabilidade e, como conseqüência, uma força que atrai os prótons de volta;

4- Esta força, chamada FORÇA PRÓTON-MOTRIZ, dirige o fluxo de prótons à matriz mitocondrial através dos canais de prótons da enzima ATPase;

5- A passagem dos prótons pela ATPase determina a síntese de ATP.

BALANÇO FINAL DA RESPIRAÇÃO CELULAR

Oxidação total de uma molécula de glicose.

Piruvato Acetil Coa Ciclo do Ácido Cítrico

2NADH 2 GTP

6 NADH

2 FADH2

GLICOSE PIRUVATO

2ATP2NADH

LANÇADEIRAS

LANÇADEIRAS:

a) Lançadeira glicerol-fosfato

Transporta os elétrons do NADH (com a ajuda do glicerol-fosfato)

e os tranfere ao FADH dentro da mitocôndria, formando FADH2.

b) Lançadeira de malato-aspartato

Transporta os elétrons do NADH (com a ajuda do malato) e os

tranfere a outro NAD+ dentro da mitocôndria, formando NADH.

Considerando-se NADH (2,5 ATP); FADH2 (1,5 ATP); GTP (1 ATP)

TOTAL= (8 x 2,5) + (4 x 1,5) + (2 x 1) + 2 = 30 ATPs

Piruvato Acetil Coa Ciclo do Ácido Cítrico

2NADH 2 GTP

6 NADH

2 FADH2

GLICOSE PIRUVATO

2ATP2NADH

LANÇADEIRAS

BALANÇO FINAL DA RESPIRAÇÃO CELULAR

Oxidação total de uma molécula de glicose.

INIBIDORES DO TRANSPORTE DE ELÉTRONS

a) Inibição da transferência de elétrons:

amital, rotenona (Complexo I)

cianeto, CO, azida (Complexo IV)

b) Inibição da ATP sintase:

oligomicina.

c) Desacoplamento da fosforilação da transferência de elétrons

valinomicina, termogenina*

TECIDO ADIPOSO MARROM (Gordura marrom)

Presente no dorso do pescoço de recém-nascidos (inclusive humanos) e nos mamíferos hibernantes.

Marrom grande quantidade de Ferro (heme dos citocromos)

Termogenina proteína desacopladora.

52

Obesidade e a Resistência à Insulina

A obesidade é causada por uma pessoa que permanece em estado tão bem alimentado que a gordura estocada não é consumida durante a fase de jejum.

O fenômeno da resistência à insulina é um fenômeno pouco entendido. Neste caso, o nº ou a afinidade dos receptores está reduzido ou as respostas pós-receptores são anormais.

DIABETES

55

• 230 milhões de diabéticos no mundo

• Brasil – quase 11 milhões de diabéticos em 2007

• Diabetes mellitus é uma disfunção decorrente da falta de insulina, diminuição na produção ou incapacidade da insulina produzida exercer suas ações, ocasionado o aumento da glicemia.

Diabetes mellitus insulino-dependente (Tipo 1)

Destruição auto-imune das células β do pâncreas que secretam insulina; é uma resposta auto-imune.

Representa 5 a 10% dos diabéticos sendo mais comum em crianças, adolescentes e adultos jovens;

Início súbito dos sintomas: polidipsia (muita sede), polifagia, poliúria e perda de peso com evolução rápida. Se não tratado leva ao coma.

Diabetes mellitus insulino-independente (Tipo 2)

Pâncreas diminui a produção de insulina ou há resistência à insulina;

Representa 90% dos diabéticos sendo mais comum em adultos após 40 anos;

60 a 90% são obesos;

Início lento dos sintomas: desânimo, cansaço físico, alterações visuais, infecções freqüentes de pele, urina e genitais, difícil cicatrização de lesões nas pernas e pés.

58

59

CORPOS CETÔNICOS

No jejum ou no diabetes

(FALTA DE GLICOSE DENTRO DA

CÉLULA)

o oxaloacetato é usado para formar

glicose pela via da gliconeogênese e,

por isso, não é disponível pra

condensação com acetil-CoA.

60

Nestas condições, o excesso de acetil-CoA

leva à formação de corpos cetônicos no

tecido hepático (ACETOACETATO e β

HIDROXIBUTIRATO). CH2 C

O

CH3CO

-O

CH2 CH

OH

CH3CO

-O

61

Após a utilização dos corpos cetônicos, o acetil-

CoA é novamente liberada (para continuar

oferecendo CoA para b oxidação).

O acetoacetato pode sofrer descarboxilação

espontânea para acetona. O odor de acetona

pode ser detectado na respiração de uma pessoa

nestas condições.

CH2 C

O

CH3CO

-OCH3 C

O

CH3

+ CO

2

62

O músculo cardíaco e o córtex renal dão

preferência ao acetoacetato sobre a

glicose.

Apesar de a glicose ser o alimento principal

para o cérebro e os glóbulos vermelhos

do sangue em uma pessoa bem nutrida

em dieta equilibrada, o cérebro adapta-

se à utilização de acetoacetato durante o

jejum prolongado e em diabetes.

A presença de corpos cetônicos nos líquidos corporais em grande quantidade

é chamada de cetose.

O ácido acetoacético e o ácido β-hidroxibutírico podem causar acidose grave (dita "cetoacidose diabética") e coma, que frequentemente levam à

morte.