voltar ao ndice

MANUAL DE REUMATOLOGIApara Graduao em Medicina

Ricardo FullerProfessor Colaborador da USP. Assistente Doutor do Servio de Reumatologia do HC FMUSP. Professor Responsvel pelo Curso de Reumatologia da Graduao em Medicina da FMUSP.

2007

voltar ao ndice

NDICE

1. A articulaoRicardo Fuller

2. Classificao das Doenas ReumticasRicardo Fuller

3. Propedutica Reumatolgica BsicaRicardo Fuller

4. Laboratrio em ReumatologiaRicardo Fuller

5. Fator Anti-nuclearElosa Silva Dutra de Oliveira Bonf Vilma dos Santos Trindade Viana

6. Artrite ReumatideIeda Maria Magalhes Laurindo

7. Artropatias SoronegativasClaudia Goldenstein Schainberg Clio Roberto Gonalves

8. Lpus Eritematoso SistmicoElosa Silva Dutra de Oliveira Bonf Eduardo Ferreira Borba Neto

9. Esclerose SistmicaRomy Beatriz Christmann de Souza Claudia Tereza Lobato Borges

10. Polimiosite e DermatomiositeClaudia Tereza Lobato Borges Mauricio Levy Neto

11. Sndrome de SjgrenClaudia Tereza Lobato Borges Romy Beatriz Christmann de Souza Mauricio Levy Neto

12. Doena Mista do Tecido ConjuntivoMaria Teresa Correia Caleiro

13. Sndrome anti-fosfolpideJozlio Freire de Carvalho

14. VasculitesAri Stiel Radu Halpern

voltar ao ndice

15. OsteoartriteRicardo Fuller

16. OsteoporoseRosa Maria Rodrigues Pereira Jaqueline Barros Lopes

17. Reumatismo de Partes MolesLais Verderame Lage Ricardo Fuller

18. FibromialgiaLais Verderame Lage

19. Artrites InfecciosasNatalino Hajime Yoshinari

20. Febre ReumticaRosa Maria Rodrigues Pereira

21. GotaRicardo Fuller

voltar ao ndice

COLABORADORES

Ari Stiel Radu HalpernDoutor em Reumatologia pela FMUSP. Mdico assistente do Servio de Reumatologia do HC FMUSP. Responsvel pelo Ambulatrio de Vasculites do HC FMUSP.

Clio Roberto GonalvesMestre e Doutor em Reumatologia pela FMUSP. Mdico assistente do Servio de Reumatologia do HC FMUSP. Professor Colaborador da USP. Responsvel pelo Ambulatrio de Artropatias Soronegativas do HC FMUSP.

Claudia Goldenstein SchainbergDoutora em Reumatologia pela FMUSP. Assistente do HC FMUSP. Professora Colaboradora da USP. Responsvel pelo Ambulatrio de Artropatias Soronegativas e pelo Laboratrio de Imunologia Celular da Disciplina de Reumatologia da FMUSP (LIM 17).

Claudia Tereza Lobato BorgesDoutora em Reumatologia pela FMUSP. Mdica assistente do HC FMUSP. Responsvel pelos Ambulatrios de Esclerose Sistmica, Sndrome de Sjgren e Dermatomiosite/Polimiosite.

Eduardo Ferreira Borba NetoDoutor em Reumatologia pela FMUSP. Mdico Assistente do Servio de Reumatologia do HC FMUSP. Professor Colaborador da USP. Responsvel pelo Ambulatrio de Lpus Eritematoso do HC FMUSP

Elosa Silva Dutra de Oliveira BonfProfessora Titular da Disciplina de Reumatologia da FMUSP. Responsvel pelo Laboratrio de Investigao Mdica da Disciplina de Reumatologia (LIM 17).

Ieda Maria Magalhes LaurindoMestra e Doutora em Reumatologia pela FMUSP. Mdica Assistente do Servio de Reumatologia do HC FMUSP. Professora Colaboradora da USP. Responsvel pelo Ambulatrio de Artrite Reumatide do HC FMUSP.

Jaqueline Barros LopesMdica reumatologista, Ps-graduanda da Disciplina de Reumatologia da FMUSP

Jozlio Freire de CarvalhoDoutor em Reumatologia pela FMUSP. Mdico Assistente do Servio de Reumatologia do HC FMUSP. Professor Colaborador da USP. Responsvel pelo Ambulatrio de Sndrome Antifosfolpide do HC FMUSP

voltar ao ndice

Lais Verderame LageMestre e Doutora em Reumatologia pela FMUSP. Mdica Assistente do Servio de Reumatologia do HC FMUSP. Responsvel pelo Ambulatrio de Fibromialgia do HC FMUSP.

Maria Teresa Correia CaleiroMestre e Doutora em Reumatologia pela FMUSP. Mdica Assistente do Servio de Reumatologia do HC FMUSP. Responsvel pelo Ambulatrio de Doena Mista do Tecido Conjuntivo do HC FMUSP.

Maurcio Levy NetoMestre e Doutor em Reumatologia pela FMUSP. Mdico Assistente do Servio de Reumatologia do HC FMUSP. Responsvel pelos Ambulatrios de Vasculite, Sndrome de Sjgren e Miopatias do HC FMUSP

Natalino Hajime YoshinariProfessor Associado do Departamento de Clnica Mdica da Disciplina de Reumatologia da FMUSP. Responsvel pelo Laboratrio de Doena de Lyme Smile da Disciplina de Reumatologia da FMUSP. Responsvel pelo Ambulatrio de Artropatias Infecciosas do HC FMUSP

Romy Beatriz Christmann de SouzaDoutora em Reumatologia pela FMUSP. Mdica Assistente do Servio de Reumatologia do HC FMUSP. Professora Colaboradora da USP. Mdica Assistente dos ambulatrios de Esclerose Sistmica e Sndrome de Sjgren.

Rosa Maria Rodrigues PereiraProfessora Associada da FMUSP. Responsvel pelo Laboratrio de Metabolismo sseo da Disciplina de da FMUSP (LIM-17), Coordenadora da Liga de Osteoporose do HCFMUSP. Responsvel pelo grupo de Doenas steo-Metablicas. Responsvel pelo Curso de Reumatologia da Graduao em Medicina da FMUSP.

Vilma dos Santos Trindade VianaPesquisadora Doutora da Disciplina de Reumatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo

voltar ao ndice

1

A ARTICULAORicardo FullerA articulao uma estrutura altamente diferenciada, composta por diferentes estruturas e tecidos, com funes distintas e complementares. Neste captulo sero abordados seus principais constituintes. CARTILAGEM ARTICULAR A cartilagem articular hialina, que recobre as extremidades sseas das articulaes diartrodiais, um tecido altamente diferenciado, desprovido de vascularizao e inervao, constitudo majoritariamente (95%) por numa matriz extracelular formada por macromolculas e gua, e por uma pequena populao celular de condrcitos (5% do tecido), que conferem mesma caractersticas especiais de elasticidade e compressibilidade para ser capaz de resistir s poderosas foras de impacto e frico a que esto submetidas as articulaes mveis. As propriedades da cartilagem so asseguradas pela composico e organizao ultraestrutural dos principais componentes da matriz: o colgeno, e os proteoglicanos, (FIGURA 1 A e B).

Proteoglicanos Os proteoglicanos compe 20 a 37% do peso seco da matriz. So agregados de macromolculas organizadas numa complexa arquitetura terciria. Suas unidades bsicas so constitudas por cadeias polissacardicas sulfatadas denominadas glicosaminoglicanos (GAG). Existem diversos tipos de GAGs, que na cartilagem so representados pelo sulfato de condroitina e pelo querato sulfato. Trinta a quarenta cadeias de GAGs ligam-se a uma protena central, formando complexos denominados agrecans que por sua vez esto ligados ao cido hialurnico (FIGURA 1 C).

Colgeno O colgeno uma glicoprotena que integra a maior parte de todas as matrizes extracelulares. Na cartilagem articular o colgeno representa 46,1% a 63,7% do peso tecidual seco. Vrios tipos de colgeno esto presentes na cartilagem articular humana normal. O principal o colgeno do tipo II que compe aproximadamente 85% do colgeno da cartilagem. O restante constitudo por colgenos denominados menores, do tipo IX e XI que junto com o II formam as fibrilas colgenas da cartilagem.

voltar ao ndice

2

C3 2 4 1

A

B3 4

5 2 1 6 7

D

10

8 9

B cartilagem C estrutura molecularda cartilagem1 Condrcito 2 Colgeno 3 cido hialurnico 4 Proteoglicanos

A articulao1 Cartilagem 2 Osso 3 Sinvia 4 Lquido sinovi al 5 Cpsula articular 5 Menisco 6 Msculo 7 Bursa 8 Tendo 9 Ligamentos

D sinvia

FIGURA 1. Estrutura da articulao

voltar ao ndice

3Classicamente, o papel atribudo a essa protena fibrilar tem sido apenas o de elemento estrutural que confere resistncia cartilagem; entretanto, atualmente, sabese que o colgeno, alm da funo de suporte, participa tambm na diferenciao, adeso, migrao e proliferao celular, e exerce atividade antignica em processos imunolgicos (FIGURA 1 C).

Organizao molecular da cartilagem Os proteoglicanos, o colgeno e os condrcitos se interligam atravs de glicoprotenas de menor peso molecular como as fibronectinas, condronectinas, integrinas e outras, constituindo uma rede contnua. Essa complexa e eficiente arquitetura confere cartilagem uma alta capacidade elstica, sem consumo de energia, pr-requisito fundamental para um tecido avascular.

Metabolismo da cartilagem A cartilagem articular controlada pelo condrcito, que apresenta um metabolismo bastante ativo, mas que passa a ser insuficiente em algumas situaes de maior demanda porque esto presentes em pequeno nmero na cartilagem. O condrcito sofre a ao reguladora de dois tipos de mediadores: os pr-catablicos (citocinas) e os pr-anablicos (fatores de crescimento), os quais podem promover junto ao condrcito a ativao de mecanismos para a degradao tecidual (mediada por enzimas e seus inibidores) e para a regenerao da cartilagem (via multiplicao celular e sntese dos elementos da matriz). As citocinas que regulam a atividade condrocitria so o fator de necrose tumoral alfa e a interleucina 1. J as enzimas capazes de degradar a matriz so basicamente as metaloproteases, utilizadas pelo condrcito para preparar a cartilagem para a posterior substituio por

macromolculas neoformadas. Esse mecanismo importante para a adaptao biomecnica da cartilagem a diferentes demandas.

OSSO a estrutura rgida da articulao, mas que apresenta uma certa elasticidade que junto com a cartilagem ajuda no amortecimento do impacto. constitudo por uma matriz mineral acoplada a uma estrutura de colgeno, composta basicamente pelo colgeno do tipo I. O osso no tem uma participao direta nos processos articulares de natureza reumtica, porm atravs dele, nos exames de imagem, que se pode reconhecer leses ocasionadas principalmente pela inflamao. So as eroses, os cistos, e a reduo de densidade. Nas artropatias, quando a inflamao est ausente,

voltar ao ndice

4ou muito branda, o osso sofre remodelao, aumentando a densidade subcondral e formando ostefitos.

SINVIA (MEMBRANA SINOVIAL) o principal tecido de nutrio e defesa da articulao, revestindo internamente a cpsula articular e, por conseguinte, a cavidade articular. composto por uma mono-camada de sinovicitos e um tecido conjuntivo frouxo bastante irrigado, com clulas mononucleares e macrfagos. Frente a algum fator de agresso, ocorre uma rpida resposta, que inclui vasodilatao, acmulo de clulas inflamatrias, principalmente polimorfonucleares na fase aguda, e migrao desses elementos celulares para a cavidade articular. Existe uma passagem do edema para o meio intraarticular, que dilui o lquido sinovial, reduzindo sua viscosidade. Numa fase crnica, ocorre o acmulo de mononucleares, por vezes numa tal quantidade, que simulam folculos linfides. Existe uma hipertrofia da camada de sinovicitos. O lquido sinovial da membrana inflamada carreia tambm uma srie de enzimas capazes de erodir o osso e causar osteopenia, eroses e cistos. Os processos imuno-inflamatrios reumticos da articulao acontecem na sinvia. As respostas dos principais tecidos da articulao so organizadas pelos linfcitos, macrfagos, sinovicitos, mastcitos, clulas endoteliais, fibroblastos. condrcitos e neutrfilos. Atravs da sua interferncia, ocorre produo e liberao de diversas citocinas que modularo a resposta tecidual. No processo inflamatrio articular por exemplo, a membrana sinovial torna-se inflamada, o osso sofre reabsoro, existe proliferao do tecido conjuntivo e degradao da cartilagem articular (FIGURA 2).

LQUIDO SINOVIAL Sua composio lquida semelhante ao soro, porm com uma concentrao ligeiramente inferior de alguns de seus constituintes como a glicose. O que torna o lquido sinovial um lubrificante quase perfeito so as molculas de cido hialurnico, um polmero de sacardeos neutros. O lquido sinovial faz o transporte de oxignio e nutrientes para a cartilagem, uma vez que ela avascular. Possui normalmente at 200 clulas por mm3 para suprir uma atividade reacional imediata que se faa necessria. Sua colorao normal amarelo transparente.

DEMAIS ESTRUTURAS DA ARTICULAO A articulao encapada por uma cpsula fibrosa resistente que sustenta a membrana sinovial, e torna o ambiente intra-articular isolado. Os meniscos servem de

voltar ao ndice

5estabilizadores para uma melhor adaptao de superfcies cncavas e convexas. Ligamentos reforam a congruncia articular, e junto com os msculos constituemse no principal conjunto estabilizador da articulao. As bursas so estruturas de acolchoamento da articulao, interpondo-se entre tendes e ossos, e entre esses e a pele nos locais onde existem proeminncias sseas como o olcrano e o trocnter femoral. So constitudas por uma cpsula e uma membrana interna que produz lquido. Os tendes assim como os ligamentos so estruturas quase que exclusivamente fibrosas, muito ricas em colgeno (basicamente o colgeno I), e uma quantidade muito pequena de fibrcitos. Possui um turnover muito lento, e por isso as leses tendneas tem recuperao demorada. Alguns tendes possuem em alguns segmentos, bainhas sinoviais, que nada mais so que estruturas que lembram uma cpsula articular e membrana sinovial rudimentares. Quando a bainha fica inflamada, pode enfraquecer-se, dilatar-se localmente, dando origem a um cisto sinovial.

FIGURA 2. Mecanismos celulares de resposta dos tecidos articularesLinfcito Macrfago Sinvia Inflamao Sinovicito Osteoblasto Mastcito

CitocinasTNF IL 1 IL 6 IL 8,15, 17,18 INF

Reabsoro

Clula endotelial

Fibroblasto Prolifera

Fibroblasto Condrcito

Condrcito Reabsoro

Neutrfilo

voltar ao ndice

6 ARTICULAOCartilagem Tecido composto por uma matriz formada basicamente por proteoglicanos, aminosacrides com funo de mola biolgica e colgeno, protena fibrilar que confere resistncia ao tecido. A produo da matriz e sua adaptao s diferentes demandas biomecnicas realizada pelo condrcito, que tambm produz citocinas, fatores de crescimento e enzimas capazes de degradar a cartilagem. Osso Formado por uma matriz mineral e orgnica. uma das principais estruturas pela qual se podem inferir os processos reumticos da articulao nos mtodos de imagem, tais como osteopenia periarticular, cistos, eroses e neoformao ssea. Sinvia Tecido composto por uma membrana de sinovicitos delimitando um tecido conjuntivo frouxo, no qual existe uma rica circulao e clulas mononucleares. Responde pela nutrio, produo de lquido sinovial e reao imuno-inflamatria presente nas doenas reumticas. Nessa circunstncia hipertrofia-se e forma pseudo folculos linfides. Lquido sinovial um filtrado do soro com propriedades de nutrio e defesa da cartilagem, e principalmente capacidade lubrificante muito eficiente conferida pelo cido hialurnico. normalmente 3 amarelo transparente e tem at 200 clulas/mm .

RESUMO

ARTICULAO1. A funo de mola da cartilagem conferida por: a) Colgeno b) Proteoglicanos c) Fibronectina d) condrcitos e) Contedo de gua 2. O principal colgeno da cartilagem e osso so respectivamente: a) IX e II b) I e II c) IX e I d) II e I e) Colgenos maiores e colgenos menores

QUESTES

3. O lquido sinovial normal apresenta a viscosidade, nmero de clulas e molcula responsvel pela viscosidade, respectivamente: a) baixa, < 200, colgeno b) baixa, > 200, colgeno c) alta, > 200, mucoprotena d) alta, < 200, cido hialurnico e) baixa, < 200, cido hialurnico

voltar ao ndice

7

4. Faa a correspondncia com a funo: estabilidade articular, produo do lquido sinovial, defesa da articulao a) Cartilagem, condrcito, bursas b) Sinvia, cartilagem, msculo c) Sinvia, osso, bursas d) Ligamentos, sinvia, cartilagem e) Ligamentos, sinvia, sinvia 5. A capacidade de regenerao da articulao depende dos tecidos que a compe, e os mesmos apresentam velocidade anablica varivel. Em relao aos seguintes tecidos cartilagem, sinvia, tendo, essa velocidade respectivamente: a) baixa, alta, baixa b) alta, alta, baixa c) baixa, alta, alta d) alta, baixa, baixa e) baixa, alta, alta

Respostas LABORATRIO: 1-b; 2-d; 3-d; 4-e; 5-a

voltar ao ndice

CLASSIFICAO DAS DOENAS REUMTICASRicardo Fuller

Para fins didticos, a classificao foi feita para facilitar a elaborao do diagnstico sindrmico (QUADRO 1). Deste modo foi estabelecido um grande grupo de doenas reumticas sob a classificao de artropatias inflamatrias crnicas: inflamatrias porque quase sempre existe artrite, e crnicas por que persistem por mais de 6 semanas (a maioria delas evolui com manifestaes articulares ininterruptas). Esse grupo afeta adultos jovens e pode ser subdividido em trs: a artrite reumatide, as artropatias soronegativas e as doenas difusas do tecido conjuntivo. A artrite reumatide se caracteriza por cursar com artrite de grandes e pequenas articulaes perifricas e simetria. Atinge a coluna de maneira relativamente restrita (cervical). O fator reumatide positivo e as manifestaes extra-articulares moderadamente prevalentes (ndulos reumatides, pneumonite, vasculite e sndrome seca). Seu principal marco a artrite acentuada e erosiva. As artropatias soronegativas caracterizam-se por no apresentarem fator reumatide. Cursa com importante flogose nas articulaes atingidas, com presena de eroses sseas. Diferenciam-se da artrite reumatide por uma menor tendncia simetria, e acometimento importante do esqueleto axial em toda a sua extenso. freqente e tpico o envolvimento das articulaes sacro-ilacas, bem como ligamentos e enteses (p. ex. fascite plantar e ligamentos longitudinais da coluna). Habitualmente o paciente evolui com reduo significativa da amplitude de movimento da coluna. As manifestaes extra-articulares so freqentes segundo a doena, atingindo principalmente a pele (artropatia psoratica e sndrome de Reiter), mucosas (Reiter), olhos sob a forma de uvetes e conjuntivite (todas, mas principalmente o Reiter), sistema urogenital baixo (uretrites, cervicites, cistites) e intestinal (entero-artropatias). Um marcador interessante o antgeno de histocompatibilidade HLA B27, presente em uma freqncia varivel de 30 a 80%. As doenas difusas do tecido conjuntivo (DDTC) Eram denominadas

colagenoses. Diferenciam-se das acima por apresentarem apenas artrite perifrica, com sinais flogsticos discretos ou ausentes, e no erosivas ao raio X. O fator reumatide quando positivo, apresenta baixos ttulos. O grande diferencial desse grupo so as manifestaes extra-articulares, exuberantes e polimrficas juntamente com a presena de uma ampla gama de auto-anticorpos do tipo fator antinuclear.

voltar ao ndice

2

QUADRO 1. Classificao das doenas reumticas1. Artropatias inflamatrias crnicas 1.1. Artrite reumatide 1.2. Artropatias soronegativas Espondilite anquilosante Artrite psoritica Sndrome de Reiter Enteroartropatias Inflamatrias - Doena de Crohn - Retocolite ulcerativa Reativas Salmonela, Shiguela, Yersnia 1.3. Doenas difusas do tecido conjuntivo Lupus Eritematoso Sistmico Dermatomiosite e Polimiosite Esclerose Sistmica Doena Mista do Tecido Conjuntivo Sndrome de Sjgren Conectivopatia No Diferenciada Superposies 2. Sndrome antifosfolpide 3. Osteoartrite 4. Artropatias microcristalinas Gota Artropatia por Pirofosfato de Clcio 5. Artropatias infecciosas Virais Bacterianas Fngicas 6. Artropatias reativas (p. ex Febre Reumtica) 7. Artropatias metablicas Osteoporose Doena de Paget 8. Artropatias dependentes de outros sistemas Sistema hematolgico (p. ex. anemia falciforme) Sistema endcrino (p. ex. hipo e hipertireoidismo) Artropatias paraneoplsicas 9. Reumatismo de partes moles Tendinopatias e entesites Bursites Sndromes miofasciais Fibromialgia Sndromes compressivas neurolgicas (p. ex. Sndrome do Tnel do Carpo) 10. Vasculites 11. Artropatias diversas Sarcoidose Amiloidose *** *** *** *** *** *** *** *** ***

*** Programao obrigatria da graduao

voltar ao ndice

3

No lpus ocorre a fotossensibilidade, eritema malar, lceras orais, envolvimento renal, hematolgico e neurolgico. Na esclerose sistmica verifica-se enrijecimento da pele, envolvimento pulmonar e digestivo e fenmeno de Raynaud. Na polimiosite e dermatomiosite o envolvimento muscular dominante, e na sndrome de Sjgren predomina a sndrome seca. Nas demais pode ocorrer combinaes dos sintomas acima. A sndrome antifosfolpide no se insere num grupo especfico. Seu diferencial a ocorrncia de tromboses e abortos na presena de anticorpos anti-cardiolipina e outros. Com freqncia est associada ao lpus. A osteoartrite uma condio puramente articular. Tem natureza crnica, mas diferencia-se das artropatias inflamatrias crnicas por apresentar-se de modo mais insidioso, com manifestaes articulares menos flogsticas, ausncia de quadro extraarticular, bem como de fator reumatide e fator antinuclear. As articulaes mais afetadas so as de carga (joelhos, quadris e coluna), e na forma generalizada ou gentica, as mos. Atinge indivduos acima dos 50 anos. As artropatias microcristalinas tem uma clnica articular bastante tpica: geralmente se apresentam como surtos autolimitados de monoartrite, e, em geral no apresentam dificuldade no diagnstico diferencial com as artropatias inflamatrias crnicas. A gota acomete caracteristicamente homens aps os 40 anos. As artropatias infecciosas tambm so marcadas por um curso caracterstico, com envolvimento de uma ou poucas articulaes, geralmente de modo agudo no caso das bacterianas, e mais lentamente no caso das fngicas e tuberculosas. As artrites virais so agudas, poliarticulares, e autolimitadas, sem deixar seqelas. A artrite da febre reumtica aguda, migratria, bastante dolorosa e autolimitada, no deixando seqela. Atinge crianas e adolescentes, dificilmente ocorrendo no adulto. A osteoporose no representa problema no diagnstico diferencial com artropatias porque no causa manifestaes articulares. Na verdade, podem at acarretar dor na coluna quando houver fratura, o que facilmente identificvel ao raioX. Na seqncia sero apresentados quadros e figuras que resumem os principais aspectos clnico-radiogrficos e laboratoriais que auxiliam no diagnstico diferencial destas entidades (QUADROS 2, 3 e 4 e FIGURA 2).

voltar ao ndice

4

Artrose

Artrite

DDTC

Soro -

Gota

Inflamao Simetria No artic. Eroses

+ ++ +/+++ 0/++

++++ ++++ ++++ ++++

0/++ ++++ +++ 0

+/+++ 0/++ +/+++ +++

++++ 0/++ + ++++

FIGURA 1. Topografia do envolvimento articular nas doenas reumticas: artrose = osteoartrite; artrite = artrite reumatide; DDTC = doenas difusas do tecido conjuntivo; soro- = artropatias soronegativas

QUADRO 2. Diagnstico diferencial das manifestaes articulares das doenas reumticas Artropatias Artrite Reumatide Sinovite Quadro Articular Eroses Axial Sacro-ilite Punhos / MCF IFD Inflamatrias Soronegativas Crnicas DDTC Osteoartrite

++++ ++++ ++ + +++ +

+++ +++ ++++ ++++ + +

++(varivel)

+ ++ +++ + +++

+/++ +/-

voltar ao ndice

5QUADRO 3. Diagnstico diferencial das manifestaes extra-articulares das doenas reumticas Artropatias Artrite Reumatide Quadro ExtraArticular Mucocutneas Oculares Vasculite Vrios rgos AutoAnticorpos FR FAN Inflamatrias Soronegativas Crnicas DDTC Osteoartrite

+ + ++ ++ +++ +

++(Varivel)

++++ + +++ ++++ + ++++

-

+++ +/+ + +

F R = Fator Reumatide; FAN = Fator Antinuclear

QUADRO 4. Diagnstico diferencial das manifestaes radiogrficas das doenas reumticas Artropatias Artrite Reumatide Reduo Espao Osteopenia periarticular Neoformao ssea Eroses Cistos sseos Rpida ++++ ++++ ++++ Inflamatrias Soronegativas Rpida +++ +++ +++ Crnicas DDTC No ocorre +/Osteoartrite Lenta +++ ++(forma erosiva)

Gota Tardia +/+++ +++(saca-bocado)

+

+++

voltar ao ndice

6CLASSIFICAO RESUMO

A reumatologia tem como objeto, as doenas que cursam com manifestaes osteomioarticulares, com nfase quelas prprias do tecido conjuntivo. Algumas se destacam pela freqncia, e neste captulo so abordadas sindromicamente. Para facilitar o diagnstico diferencial, as principais doenas reumticas podem ser agrupadas como artropatias inflamatrias crnicas. Elas apresentam como denominador comum o envolvimento poli ou oligoarticular e o curso crnico, e via de regra esto associadas agresso auto-imune. Dividem-se em 3 subgrupos: 1. Artrite reumatide: a mais agressiva do ponto de vista de agresso articular, com exuberncia inflamatria, erosiva e deformante. Cursam com fator reumatide positivo. 2. Artropatias soronegativas: tambm so agressivas, deixando com freqncia seqelas articulares. Cursam com envolvimento inflamatrio da coluna e ausncia de fator reumatide. 3. Doenas difusas do tecido conjuntivo: Anteriormente denominadas de colagenoses, caracterizam-se por manifestaes articulares mais brandas, muitas vezes somente com artralgias ou at ausncia de envolvimento articular, e muito envolvimento sistmico bem como presena de fator antinuclear. Artropatias microcristalinas: cursam em surtos de mono ou oligoartrite autolimitados, em questo de dias, com regresso expontnea. Artropatias infecciosas: as bacterianas so agudas, muito destrutivas e mono ou oligoarticulares; as fngicas e tuberculosas so mais insidiosas, e tambm mono e oligoarticulares. As virais so poliarticulares e autolimitadas. Febre reumtica: artrite migratria de grandes articulaes, dolorosa e autolimitada, evolui sem deixar seqelas. Osteoporose: Geralmente s se manifesta quando h fraturas vertebrais, que levam a dor crnica e deformidade na coluna. Reumatismo de partes moles: pode ser localizado como nas tendinopatias, bursites, fascites e entesites; regionais como nas sndromes miofasciais; e difusas como na fibromialgia. Podem ainda acarretar compresses de nervos perifricos.

voltar ao ndice

7CLASSIFICAO QUESTES

1. A artrite com caractersticas erosivas observada em quais das doenas abaixo: a) Artrite reumatide e artropatias soronegativas b) Lupus eritematoso e artrite reumatide c) Esclerose sistmica e artropatias soronegativas d) Osteoartrite e febre reumtica e) Sndrome de Sjgren e polimiosite 2. As manifestaes extra-articulares so mais freqentes em quais das doenas abaixo: a) Artrite reumatide b) Osteoartrite c) Doenas difusas do tecido conjuntivo d) Artropatias soronegativas e) Artrites infecciosas 3. Em qual situao abaixo as artropatias no se caracterizam por simetria no envolvimento articular: a) Artrite reumatide e lupus eritematoso b) Esclerose sistmica e lupus eritematoso c) Gota e artrite reumatide d) Sndrome Reiter e gota e) Sndrome de Sjgren e artrite reumatide 4. Quais dentre as caractersticas abaixo so marcantes nas doenas difusas do tecido conjuntivo: a) Artrite simtrica, envolvimento axial, manifestaes extra-articulares b) Artrite assimtrica, fator antinuclear, manifestaes extra-articulares c) Artrite crnica, fator reumatide, sacro-ilite d) Artrite no erosiva, fator antinuclear, manifestaes extra-articulares e) Artrite no erosiva, rigidez matinal < 30 minutos, deformidades articulares

5 . Homem com 32 anos, artrite dos joelhos e tornozelo esquerdo h 6 meses. Em qual das opes abaixo esse paciente teria maior probabilidade de se encaixar: a) Sndrome de Reiter b) Artrite reumatide c) Febre reumtica d) Gota e) Artrite tuberculosaRespostas Classificao: 1-a; 2-c; 3-d; 4-d; 5-a

voltar ao ndice

PROPEDUTICA REUMATOLGICARicardo Fuller

Reumatologia uma especialidade cujo objeto o estudo das doenas que cursam com manifestaes no sistema msculo-esqueltico, quer diretamente quer indiretamente relacionadas a ele.

Idade e sexo As doenas difusas do tecido conjuntivo acometem mulheres jovens, j a partir da adolescncia. A artrite reumatide envolve mulheres adultas, e as artropatias soronegativas predominam em homens jovens, com exceo da artrite psoritica. A osteoartrite atinge indivduos a partir da quarta e quinta dcadas, com discreta predominncia no sexo feminino. A gota atinge quase que exclusivamente homens acima dos 40 anos. A febre reumtica acomete crianas e adolescentes. A fibromialgia acomete mulheres adultas. O reumatismo de partes moles tem distribuio mais universal, dependendo mais de fatores ocupacionais que idade e sexo. A osteoporose incide em mulheres idosas.

Didaticamente as manifestaes podem se dividir em articulares e extraarticulares. 1. MANIFESTAES ARTICULARES Entre artralgia e artrite existe um espectro do acometimento articular. A artrite, por representar um processo mais evidente, e ser passvel de identificao ao exame fsico, sendo mais valorizada na elaborao diagnstica. Artralgias so, via de regra inespecficas, ganhando significado se presentes na mesma articulao por um perodo prolongado. Podem sugerir uma osteoartrite, distrbios mecnicos (neuropatias, instabilidade) e mesmo doenas difusas do tecido conjuntivo nas fases iniciais. Artrites so mais especficas, permitindo o diagnstico de doenas como a artrite reumatide, artropatias soronegativas, microcristalinas e infecciosas. Na avaliao articular, conveniente estabelecer-se um roteiro para a obteno de todos os dados possveis:

voltar ao ndice

Nmero de articulaes envolvidas Monoarticular: 1 (gota, infecciosas, algumas osteoartrites) Oligoarticular: 2-4 (artropatias soronegativas, osteoartrite, febre reumtica) poliarticular > 4 (doenas difusas do tecido conjuntivo, osteoartrites e algumas artropatias soronegativas)

Simetria A simetria pode ser observada na artrite reumatide e doenas difusas do tecido conjuntivo, enquanto que a assimetria pode ocorrer nas artropatias soronegativas e microcristalinas.

Durao Aguda Os quadros agudos sugerem artropatias relacionadas a trauma, artrites microcristalinas, artrites infeccciosas e transinfecciosas, reumatismo de partes moles. Crnica (arbitra-se em geral > 6 semanas) Os crnicos sugerem artropatias inflamatrias crnicas ou seja, artrite reumatide, artrites soronegativas e doenas difusas de tecidos conjutivo.

Topografia Axial coluna, Iinter-apofisrias, intervertebrais, costo-vertebrais, esternoclavicular, esterno-costais e sacroilacas. O acometimento axial sugere artropatias soronegativas, osteoartrite e eventualmente casos de artrite reumatide com envolvimento cervical. Perifrica as demais articulaes.

Tipos de sinais flogsticos Edema que corresponde sinovite, e caracteriza-se por apresentar consistncia de borracha macia palpao Eritema e calor, geralmente presentes em casos mais graves Derrame articular (lquido intra-articular). O derrame apresenta consistncia cstica palpao. No joelho o derrame produz o sinal da tecla que o movimento que a patela faz quando pressionada para baixo at impactar no fmur. (FIGURA 1)

voltar ao ndice

FIGURA 1. Sinal da tecla para deteco de derrame articular no joelho. Nota-se o volume do derrame abaixo da patela (seta).

Rigidez matinal a sensao de lentificao da articulao. caracterstica quando atinge as pequenas articulaes das mos. Observada nas doenas inflamatrias articulares crnicas. medida em tempo. Acima de 30 minutos passa a ter importncia clnica mais significativa, e se superior a 60 minutos, integra os critrios diagnsticos da artrite reumatide.

Tipo de dor 1. Inflamatria: tende a ser mais contnua, e pode acontecer no repouso noturno. caracterstica das artropatias inflamatrias crnicas. 2. Mecnica: relacionada ao movimento. Ocorre no incio do movimento ou quando ele executado de modo mais prolongado. Tende a ser mais freqente aps longos perodos de permanncia na mesma posio. Ocorre principalmente nas articulaes de carga (joelhos, quadris e coluna). Neste caso, o paciente queixa-se de dor e rigidez ao levantar-se aps longo perodo sentado. Tempo de seguimento Os quadros agudos sugerem artropatias relacionadas a trauma, artrites microcristalinas, artrites infeccciosas e transinfecciosas, reumatismo de partes moles. Os crnicos sugerem artropatias inflamatrias crnicas ou seja, artrite reumatide, artrites soronegativas e doenas difusas de tecidos conjuntivo.

Intensidade A dor guarda habitualmente relao com o grau de inflamao e destruio articular, sendo portanto mais intensas nas artropatias, erosivas como a artrite reumatide soronegativas, microcristalinas e infecciosas

voltar ao ndice

Evoluo Algumas doenas reumticas apresentam curso articular progressivo (artrite reumatide e artropatias soronegativas). Outras evoluem em surtos (febre reumtica), e algumas tem comportamento episdico, auto-limitado (artrites microcristalinas). Localizao Dores difusas sugerem processo no articular, como miopatias, fibromialgia e sndromes miofaciais. Dores localizadas ocorrem nas artrites e reumatismo de partes moles. Dores regionais do tipo queimao, ou acompanhadas de parestesias sugerem envolvimento neurolgico (vasculites, neuropraxias).

1. MANIFESTAES EXTRA-ARTICULARES Pele e mucosas um dos tecidos mais afetados nas doenas reumticas, provavelmente devido a abundncia de conjuntivo. As manifestaes mais freqentes so: 1. Fotossensibilidade: consiste num eritema de rpida instalao e persistente. Ocorre nas doenas difusas do tecido conjuntivo (DDTC), principalmente no lpus. O eritema malar uma leso infiltrada e eritematosa malar fotossensvel (lpus) 2. Alopecia: difusa ou em placas (lpus) 3. Esclerodermia: espessamento da pele, com diminuio de rugas, e um aspecto infiltrado na fase edematosa e endurativa. Quando ocorre nos dedos, cursa com afilamento das polpas digitais e reabsoro distal da falange. Causa afilamento do nariz e orelhas (esclerose sistmica ES). 4. Fenmeno de Raynaud: a mudana de cor dos dedos ocorrendo em trs fases, iniciando por palidez intensa seguida de cianose e hiperemia reacional, presentes nos dedos em resposta ao frio ou estresse. Ocorre em todas as DDTC, principalmente na ES e Doena Mista do Tecido Conjuntivo (DMTC) 5. Vasculite cutnea: mculas, ndulos ou placas eritematosas, dolorosas que por vezes necrosam e ulceram. Ocorrem em todas as DDTC. 6. Eritema nodoso: so ndulos eritematosos bastante dolorosos, que ocorrem geralmente nos membros, principalmente nas pernas, e representam uma manifestao vascultica cutnea a doenas reumticas, infecciosas,

neoplsicas, endcrinas, erupo a drogas, etc. 7. Lpus discide: mculas hipocrmico-atrficas, circundadas por um halo hipercrmico, com perda definitiva dos anexos cutneos. So decorrentes do envolvimento cutneo profundo do lpus.

voltar ao ndice

8. Livedo reticular: um eritema reticulado, observado nos membros. Pode ocorrer em indivduos sadios e nas DDTC, principalmente no lpus e na sndrome antifosfolpide (FIGURA 2).

FIGURA 2. Livedo reticular no antebrao

9. Ndulos subcutneos: ocorrem na artrite reumatide, febre reumtica e algumas vasculites. 10. Tofos: so acmulos de urato principalmente nos tecidos subcutneos e periarticulares, que ocorrem na gota. 11. Calcinose: verifica-se ndulos e placas de consistncia rgida no subcutneo, em pacientes com dermatomiosite. 12. Telangiectasias: na ES elas se distribuem na face e mos, e tem o aspecto de pequenas mculas purpricas 13. Leses psoriticas: placas eritematosas com descamao lamelar e distrofia ungueal. 14. Prpura, equimoses e hematomas: ocorrem nas DDTC e vasculites como conseqncia de plaquetopenia, distrbio da coagulao e uso de corticide. 15. lceras mucosas: decorrem de vasculite. So dolorosas e persistentes. Ocorrem no lpus, doena de Behet e sndrome de Reiter. 16. Eritema palmar: ocorre no lpus 17. Helitropo (colorao eritmato violcea nas plpebras) e Gottron (eritema na face dorsal das articulaes das mos e cotovelos). Ocorrem na

dermatomiosite

Corao e pulmes 1. Pleurite e pericardite nas DDTC, principalmente no lpus.

voltar ao ndice

2. Pneumonite intersticial nas DDTC, principalmente a ES e a dermatopolimiosite. Pode cursar assintomtica por longos perodos, sendo fundamental a avaliao atravs da tomografia de alta resoluo 3. Valvulites: ocorrem na febre reumtica, eventualmente no lpus e espondilite anquilosante. 4. Cardite: febre reumtica, vasculites e DDTC. 5. Hipertenso arterial: decorre geralmente da insuficincia renal decorrente de nefropatias de origem reumtica, uso de corticide e crise esclerodrmica. 6. Hipertenso pulmonar: ocorre nas DDTC, principalmente na ES e na doena mista do tecido conjuntivo. Na suspeita diagnstica deve ser avaliada inicialmente atravs de ecocardiograma.

Aparelho gnito-urinrio 1. Nefrites: ocorrem principalmente no lpus, mas tambm em outras DDTC e vasculites. So identificadas por hematria, espuma na urina e atravs da urina I (sendo que a presena de hemcias dismrficas sugere sangramento renal). 2. Cistites, uretrites e cervicites podem ocorrer em artrites reativas como na sndrome de Reiter. Sistema digestrio 1. Disfagia, refluxo gastro-esofgico por alteraes de motilidade esofgica e obstipao por megacolon ocorrem na ES. 2. Diarria nas artrites reativas como a sndrome de Reiter e as enteroartropatias 3. Xerostomia na sndrome de Sjgren

Olhos 1. Conjuntivite, Uvete, irite e iridociclite nas artropatias soronegativas,

principalmente na sndrome de Reiter 2. Xeroftalmia na sndrome de Sjgren 3. Episclerite na artrite reumatide

Sistema nervoso 1. Neuropatias: ocorrem nas DDTC e vasculites 2. Convulses: lpus e vasculites 3. Coria: febre reumtica e lpus

voltar ao ndice

PROPEDUTICA1. Manifestaes articulares

RESUMO

Nmero de articulaes: Monoartrites gota e infecciosas Oligoartrites 2 a 4 articulaes soronegativas, osteoartrite Poliartrites - > 4 articulaes artrite reumatide, osteoartrite, doenas difusas do tecido conjuntivo (DDTC) Topografia: Perifrica: DDTC, artrite reumatide, osteoartrite Axial: artropatias soronegativas e osteoartrite Sinais flogsticos: artrite na artrite reumatide, artropatias soronegativas, artrites infecciosas, gota, febre reumtica. Artralgia nas DDTC, osteoartrite. Simetria: presente nas DDTC, artrite reumatide e alguns tipos de osteoartrite. Tendncia assimetria nas artropatias soronegativas, gota, artrites infecciosas Rigidez matinal: presente e maior de 1 hora na artrite reumatide, presente em grau e durao variadas nas artropatias soronegativas e eventualmente presente e com durao menor que 10 minutos na osteoartrite Tipo de dor: Inflamatria: dor presente continuamente e tambm noturna. Ocorre na artrite reumatide e artropatias soronegativas. Mecnica: dor aos movimentos; rigidez protocintica. Ocorre na osteoartrite. 2. Manifestaes extra-articulares Cutneo-mucosas Presentes principalmente nas DDTC. As mais freqentes so a fotossensibilidade (lpus), eritema malar (lpus), lceras mucosas (lpus, Behet, Reiter, vasculites, Raynaud (ES, doena mista), lpus discide (lpus), livedo reticular (DDTC, sndrome antifosfolpide), telangiectasias (ES), helitropo e Gottron na dermatomiosite, eritema nodoso nas DDTC, ndulos subcutneos (artrite reumatide e febre reumtica), espessamento cutneo na ES. Corao e pulmes Pneumonite nas DDTC, principalmente na ES, pleurite e pericardite no lpus, hipertenso pulmonar na ES, cardite nas DDTC, valvulite na febre reumtica Aparelho gnito-urinrio Nefrite nas DDTC, principalmente no lpus e cistite, uretrite e cervicite em algumas artropatias soronegativas. Sistema digestrio Disfagia e esofagite e megacolon na ES. Diarria em algumas artropatias soronegativas. Xerostomia na sndrome de Sjgren Sistema nervoso Neuropatias, convulses no lpus e vasculites Olhos Conjuntivite, uvete, iridociclite nas artropatias soronegativas. Xeroftalmia na sndrome de Sjgren

voltar ao ndice

PROPEDUTICA1.

QUESTES

Quais condies, dentre as abaixo, acomete preferencialmente mulheres jovens: a) osteoporose b) gota c) reumatismo de partes moles d) fibromialgia e) artropatias soronegativas Assinale a correta: a) A simetria no acometimento articular a regra nas artropatias soronegativas b) A simetria no acometimento articular tem pouca importncia no diagnstico das doenas reumticas c) O envolvimento axial altamente relevante no diagnstico das artropatias soronegativas d) O envolvimento axial altamente relevante no diagnstico da artrite reumatide e) O envolvimento axial e a simetria caracterizam a artrite reumatide Mulher com 32 anos e histria de poliartralgia nas mos, punhos, joelhos e cotovelos, simtrica h 6 semanas, acompanhada de rigidez matinal de 1 hora. No apresenta nenhuma manifestao extra-articular. O diagnstico mais plausvel dentre os abaixo : a) Osteoporose b) Fibromialgia c) Vasculite d) Artrite reumatide e) Reumatismo de partes moles Mulher de 23 anos com histria de fenmeno de Raynaud e edema difuso dos dedos das mos. possvel que essa paciente apresente: a) Osteoartrite b) Sndrome de Sjgren c) Artrite tuberculosa d) Artrite psoritica e) Esclerose sistmica Assinale a alternativa que contemple a correspondncia correta: a) Fibromialgia dor localizada b) Artrite reumatide dor mecnica c) Osteoartrite dor mecnica d) Lpus calcinose e) Espondilite anquilosante lcera mucosa

2.

3.

4.

5.

Respostas Propedutica: 1 d; 2 c; 3 - d; 4 e; 5 - c

voltar ao ndice

1

LABORATRIO EM REUMATOLOGIARicardo Fuller A reumatologia uma especialidade cujos diagnsticos so baseados principalmente em dados clnicos. Os exames complementares muitas vezes so coadjuvantes. Por vezes podem apresentar maior potencial de confirmao de uma doena, ou mesmo serem altamente especficos, mas via de regra devem ser interpretados em conjunto com dados clnicos de modo criterioso. Neste captulo sero apresentados alguns exames laboratoriais mais utilizados na prtica reumatolgica. PROVAS DE FASE AGUDA So alteraes em substncias sricas produzidas sob a influncia de citocinas, em grande parte pelo fgado, frente a vrios estmulos, principalmente pelos que causam dano tecidual. So indevidamente chamadas de provas de atividade

reumtica, termo incorreto pois no so especficas dessa categoria de doenas. E mesmo o termo provas de atividade inflamatria no de todo correto, pois elas podem estar relacionadas tambm a situaes no inflamatrias. Protena C reativa: um pentmero, relativamente preservado na escala zoolgica, importante por desempenhar uma ao inespecfica, porm rpida frente a agresses infecciosas e de outra natureza. uma das provas de fase aguda mais utilizadas na prtica, prestando-se tambm como parmetro de monitorizao teraputica. As principais causas de elevao da Protena C reativa encontram-se listadas no QUADRO 1.QUADRO 1. Causas de elevao da Protena C Reativa

< 1 mg/dlExerccio vigoroso Frio Gravidez Gengivite Convulso Depresso Diabetes Obesidade Idade

1- 10 mg/dlInfarto do miocrdio Neoplasias Pancreatite Infeco mucosa (bronquite, cistite) Doenas do conjuntivo Artrite reumatide

> 10 mg/dlInfeces bacterianas agudas Grandes traumas Vasculite sistmica

voltar ao ndice

2Velocidade de hemossedimentao: Muito utilizada, corresponde medida da pilha de hemceas que se precipitam espontaneamente durante uma hora. O processo pode ser acelerado pela presena de protenas de carga assimtrica como o fibrinognio e as imunoglobulinas e outras substncias de fase aguda. Trata-se portanto de uma avaliao indireta, que capta a influncia de uma srie de outras substncias, bem como situaes fisiolgicas (TABELA2), o que a torna sensvel mas pouco especfica. Exceo deve ser feita a valores muito elevados, prximos a 100 mm/h verificados na arterite temporal.TABELA 2. Causas de alterao da velocidade de hemossedimentao

MULHERES IDOSOS GRAVIDEZ INFLAMAO ANEMIA COLESTEROL IRC OBESIDADE LESO TECIDUAL HEPARINA TEMPERATURA

FIBRINOGNIO ICC CAQUEXIA SAIS BILIARES POLICITEMIA COAGULAO DA AMOSTRA > 2 hs PARA PROCESSAR MICROCITOSE ANISOCITOSE ESFEROCITOSE TEMPERATURA

Alfa-1 glicoprotena cida: Eleva-se 12 horas aps a leso tecidual. Substituiu a dosagem da mucoprotena, por ser mais especfica. Eletroforese de protenas: engloba todas as protenas sricas. Nas fraes alfaglobulinas esto a maioria das protenas de fase aguda. A protena C reativa por exemplo corre em alfa 2 e a alfa 1 glicoglobulina cida corre em alfa 1. Nos processos inflamatrios verifica-se um aumento na frao alfa 2, e nos casos crnicos, um aumento policlonal das gamaglobulinas e diminuio da albumina (FIGURA 1)FIGURA 1. Eletroforese de protenas nos processos inflamatrios

A

A

voltar ao ndice

3Outras: vrias substncias tambm se elevam na fase aguda da leso tecidual, porm so menos utilizadas na prtica. So exemplos: fibrinognio, ferritina,

complemento, haptoglobina, amilide srico A. LQUIDO SINOVIAL produzido pela membrana sinovial, sendo responsvel pela lubrificao da cartilagem graas sua alta viscosidade conferida pelo cido hialurnico, um macropolmero sacardico. Quando existe uma agresso articular o lquido pode se alterar. A anlise das suas caractersticas pode auxiliar no diagnstico diferencial das doenas articulares. Em algumas situaes sua avaliao pode ser conclusiva para o diagnstico, como por exemplo nas artrites spticas e microcristalinas. Uma desvantagem que s se consegue retira-lo de grandes e mdias articulaes. O lquido sinovial divide-se em 5 grupos, de acordo com suas caractersticas, conforme a TABELA 1.

TABELA 1. Grupos de lquido sinovialI GRUPO Normal No inflamatrio II Inflamatrio III Sptico IV Hemorrgico

Transparncia Viscosidade Leuccitos/ml Polimorfonucleares Hemceas

++++ ++++ < 200 < 25 % ~0

++++ +++ < 3 000 < 25 % ~0

++/+++ ++ 3 000 a 50 000l > 50 % ~0

0/+ 0/+ > 50 000 > 75 % ~0

0/+++ ++/+++ < 3000

presentes

Doenas mais freqentes

Osteoartrite Trauma Doenas Difusas do Tecido Conjuntivo (lupus, etc)

Artropatias inflamatrias crnicas (Reumatide, soronegativas) Gota

Infeces bacterianas

Trauma Hemartrose Acidente de puno

voltar ao ndice

4FATOR REUMATIDE e ANTI PEPTDEO CITRULINADO CCLICO (CCP) O fator reumatide um anticorpo das classes IgM, IgG ou IgA, contra a poro Fc de uma IgM. Aproximadamente 60 a 75% dos pacientes com artrite reumatide apresentam esse auto anticorpo, e sua presena e ttulo guardam certa correlao com manifestaes extra-articulares e agressividade do envolvimento articular. Em alguns pacientes pode haver uma reduo nos nveis de fator reumatide quando h controle da doena, mas no uma regra. O fator reumatide no especfico da artrite reumatide. At 5% dos indivduos normais podem apresentar fator reumatide em baixos ttulos, e sua prevalncia e nvel aumentam com a idade, alcanando at 16% aos 65 anos. Tambm pode estar presente em outras doenas reumticas como nas doenas difusas do tecido conjuntivo (principalmente a sndrome de Sjgren, mas tambm no lupus, esclerose sistmica progressiva e doena mista do tecido conjuntivo), doenas infecciosas (endocardite bacteriana, tuberculose, lues, hepatite), doenas pulmonares (pneumoconiose, sarcoidose, doenas intersticiais) e neoplasias (leucemia, adenocarcinoma de clon). Geralmente o ttulo do fator reumatide mais baixo fora da artrite reumatide e da sndrome de sjgren. Portanto, quando um paciente apresenta fator reumatide positivo, o diagnstico deve levar em conta o ttulo, a idade, e principalmente as manifestaes clnicas. Nesse aspecto, no um exame de confirmao diagnstica. O CCP um auto anticorpo presente em 80 a 90 % dos casos de artrite reumatide, diferindo deste por ser muito mais especfico, alm poder anteceder a ecloso clnica da doena. reumatide negativo. FATOR ANTINUCLEAR (FAN) Designa uma famlia de auto-anticorpos contra constituintes celulares nucleares. A pesquisa do FAN realizada por um teste de triagem pela tcnica da imunoflorescncia indireta, utilizando como substrato clulas de fgado de Pode estar presente na artrite reumatide com fator

camundongo (FAN clssico) e clulas Hep 2. Quando positivo, realiza-se a tipagem de anticorpos especficos como ant-DNA, anti-Sm, anti-Ro, etc. Esto presentes em 99% dos casos de lupus e em freqncia varivel nas doenas difusas, tema que ser abordado num captulo especfico.

voltar ao ndice

5O FAN no especfico do lpus ou de doenas auto-imunes. Pode ocorrer em indivduos saudveis e em outras doenas no reumticas e no auto-imunes. Na interpretao do FAN positivo, deve-se levar em conta o ttulo, o tipo (alguns so especficos e outros pouco ou inespecficos) e o contexto clnico. Os quadros 3 e 4 resumem a interpretao do FAN em algumas situaes.

FAN positivo isolado no configura doena.

QUADRO 3. FAN no lpus e outras condies

Fator AntinuclearPrevalncia:Lupus: 99 % Normais: 1 - 30% Outras doenas

Probabilidade de lupus:Teste positivo: 5 % Teste positivo + dor: 20 %

*

*

Polimiosite, S. Sjogren, Esclerodermia, Vasculite, Artrite reumatide Hepatite crnica ativa, Cirrose biliar primria, Hepatopatia alcolica Fibrose pulmonar idioptica, Pneumoconiose, Hipertenso pulmonar Infeces cronicas Neoplasias: linfomas, leucemias, melanoma, Pulmo, mama, ovrio, etc Prpura trombocitopnica idioptica, Anemia hemoltica autoimune Miscelnea: Doenas endcrinas, neurolgicas, IRC, etc

QUADRO 3. FAN em normais

FAN NA POPULAO NORMAL > 1/40 > 1/80 > 1/160 > 1/320 20 30% 10 12% 5% 3%

voltar ao ndice

6ANTI-ESTREPTOLISINA O (ASLO) So os anticorpos decorrentes de uma estreptococcia, ou seja so uma evidncia de uma infeco pregressa ou atual, e no uma confirmao de febre reumtica ou outra doena reumatolgica. A ASLO eleva-se em 85% das infeces estreptocccicas, e permanece desta forma durante aproximadamente 2 meses, decaindo lentamente em 6 meses. CIDO RICO O cido rico tende a aumentar aps os 40 anos e os maiores nveis ocorrem nos homens. O limite de 7 mg/100 ml, que representa o ponto de saturao mxima nos fludos fisiolgicos. A prevalncia de hiperuricemia na gota chega a 97% e nos indivduos normais de 5%. Numa amostra populacional aleatria, a hiperuricemia no estar relacionado gota em 90% dos indivduos. A dosagem do cido rico presta-se para o diagnstico e seguimento teraputico da gota. Na gota, utiliza-se tambm a dosagem do cido rico na urina de 24 horas para se determinar o melhor tipo de tratamento. COMPLEMENTO O sistema complemento engloba vrias protenas, que podem ser ativadas numa seqncia, atravs de uma via clssica que se inicia por C1 e por uma via alternativa, atravs do C3. A avaliao do complemento objetiva a deteco do consumo que ocorre em doenas onde haja formao de imunocomplexos (principalmente o lupus e a glomerulonefrite). Habitualmente verifica-se o nvel do complemento total (CH50), C3 e C4. til para a deteco de atividade do lpus e para monitorizar a resposta ao tratamento. Pode estar tambm diminudo eventualmente em outras doenas autoimunes nas quais haja formao de imunocomplexos. Pode estar diminudo tambm devido a uma deficincia constitucional de algum dos seus componentes como o C2 e o C4.

voltar ao ndice

7LABORATRIO RESUMO

Provas de fase aguda Protena C reativa, Velocidade de hemossedimentao, alfa 1 glicoprotena cida, frao alfa 2 e gama da eletroforese de protenas so as principais. Elevam-se em decorrncia da inflamao e processos imunes. Presta-se no ao diagnstico, mas para a deteco de atividade de doena e monitorizao teraputica. Lquido sinovial Auxilia na complementao diagnstica das artropatias inflamatrias. Confirma o diagnstico de artrite sptica e artropatias por cristais. Fator reumatide Utilizado na complementao diagnstica da artrite reumatide, na qual tem prevalncia de at 75%, mas no especfico, podendo ser positivo em normais e doenas infecciosas entre outras. Ttulos altos conferem maior especificidade e esto associados a formas mais grave de doena. Anti CCP Presente em at 90% dos casos de artrite reumatide, mais especfico que o fator reumatide. Fator antinuclear Presente em 99% dos casos de lpus e tambm muito freqente nas outras doenas difusas do tecido conjuntivo. Uma vez positivo, deve ser caracterizado, pois cada tipo de FAN tem sua prpria especificidade. Pode ser encontrado em baixos ttulos em at 30% dos indivduos normais. Tambm pode estar presente em algumas infeces e neoplasias. Complemento Verificao de atividade de doena e monitorizao da teraputica, principalmente da nefrite do lpus. Anti-estreptolisina (ASLO) Indica infeco pregressa recente por estreptococus. No fecha diagnstico de doena reumtica. cido rico Est elevado em 95% dos casos de gota, mas tambm pode estar alterado em indivduos normais. Para cada 10 hiperuricmicos, apenas um tem gota.

voltar ao ndice

8LABORATRIO QUESTES

1. Homem, 32 anos, com artrite do joelho direito h 2 dias, com edema eritema e derrame articular e febre de 39 graus centgrados. Os exames com maior potencial diagnstico so: a. Protena C reativa e fator antinuclear b. Protena C reativa e fator reumatide c. Protena C reativa e cido rico d. Anlise do lquido sinovial e hemograma e. Acido rico e hemograma 2. Mulher, 30 anos, com poliartrite h 2 meses, sem outras manifestaes. Quais os exames com maior potencial diagnstico para o caso. a. Fator antinuclear b. Fator rematide c. Anti peptdeo citrulinado cclico d. Complemento e. Eletroforese de protena 3. Mulher 22 anos, h 6 semanas com febre, emagrecimento, mculas eritematosas nos membros superiores e face e poliartralgia. Para fins de diagnstico, qual a melhor opo entre as abaixo: a. Fator antinuclear, hemograma e cido rico b. Anlise de lquido sinovial, fator antinuclear, fator rematide. c. Hemograma, Urina I e fator antinuclear. d. Complemento, protena C reativa, eletroforese de protenas e. Eletroforese de protenas, fator antinuclear e hemossedimentao. 4. Num check up de rotina uma mulher de 45 anos assintomtica detectou antiestreptolisina O moderadamente elevada. A partir desse achado foram solicitados mais exames, nos quais se verificou fator antinuclear de 1/160. A hiptese mais provvel : a. Doena autoimune b. Linfoma c. Lupus eritematoso sistmico d. Alguma doena difusa do tecido conjuntivo e. Ausncia de doena 5. Um paciente de 46 anos apresentando velocidade de hemossedimentao de 38 mm na 1 hora (normal < 15 mm), e protena C reativa de 8 mg/dl (normal < 5). Com base nos exames, o diagnstico pode ser: a. Artrite reumatide b. Artropata soronegativa c. Processo infeccioso d. Amigdalite purulenta e. Todas as acima

Respostas LABORATRIO: 1-d; 2-c; 3-b; 4-e; 5-e

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADAViana, VS T; Bonf, E S D O, Anlise laboratorial em reumatologia. In: Yoshinari, N H; Bonf, E S D O, Reumatologia para o Clnico. So Paulo, Ed Roca, 2000, p223-231.

voltar ao ndice

1

FATOR ANTINUCLEARElosa Bonf Vilma S. Trindade Viana

INTRODUO As doenas auto-imunes, nas quais se incluem muitas das condies reumticas, constituem-se nas conseqncias clnicas da resposta imune dirigida a componentes moleculares do prprio organismo. Esse processo auto-reativo se caracteriza pelo desenvolvimento de uma srie de eventos celulares (gerao e proliferao de clulas T reativas) e humorais (produo de auto-anticorpos e alterao seletiva nos nveis de citocinas pr-inflamatrias) que levam leso tecidual. Devido s limitaes da avaliao de auto-reatividade celular na prtica laboratorial, a investigao das doenas autoimunes voltada principalmente deteco de auto-anticorpos. Muitas das doenas difusas do tecido conjuntivo (DDTC) caracterizam-se pela presena de auto-anticorpos com um amplo espectro de especificidade antignica. Os principais antgenos alvo incluem constituintes intracelulares, de membrana e mesmo alguns extracelulares. Nas DDTC esses auto-antgenos caracterizam-se pela distribuio ubqua (em todas as clulas) no organismo, por serem altamente conservados nas espcies e por exercer funo biolgica relevante no ciclo celular, processo de transcrio e na sntese protica. Quanto sua natureza, os auto-antgenos incluem cidos nuclicos (DNA), protenas, complexos de ribonucleoprotenas (RNPs) e fosfolpides de membrana celular. Os auto-anticorpos antinucleares (ANA) ou fatores antinucleares (FAN) esto presentes nos pacientes com DDTC em freqncia variada. So anticorpos dirigidos a diversos componentes moleculares intracelulares sendo sua denominao baseada na sua localizao na clula (p.ex. nucleolar, centromrico), natureza molecular (p.ex. U1RNP ou complexo ribonucleoprotico constitudo por pequenos resduos de RNAs ricos em uracila e DNA), no nome do paciente no qual o anticorpo foi descrito inicialmente (p. ex. Sm, Ro, La, Jo-1) ou ainda nas iniciais da doena onde o anticorpo correspondente foi detectado pela primeira vez (p. ex. SS-A ou SS-B de Sndrome de Sjgren, Scl-70 de esclerose sistmica). A importncia da deteco e caracterizao dos auto-anticorpos nas DDTC se baseia na contribuio de muitos deles no auxlio diagnstico e monitoramento clnicoteraputico.

voltar ao ndice

2FATORES ANTINUCLEARES A despeito de sua denominao os fatores antinucleares so dirigidos a um amplo espectro de molculas de distribuio no apenas nuclear como tambm citoplasmtica. A pesquisa de FAN se constitui no teste de triagem inicial da pesquisa de auto-anticorpos nas doenas reumticas. Anlise laboratorial: O mtodo de escolha para sua deteco o de imunofluorescncia indireta (IFI) utilizando como substrato antignico clulas isoladas (clulas HEp-2 que uma linhagem de carcinoma de laringe humana) (FIGURA 1). Os resultados so expressos com a descrio morfolgica do padro de imunofluorescncia observado e na distribuio subcelular da reatividade e so expressos em ttulos (maior diluio do soro que ainda apresenta reatividade). Na prtica, somente FAN em ttulos igual superiores a 1/80 so considerados de significncia clnica.

Fator antinuclear - FAN4 3 2 1 6 5

FIGURA 1. Imunofluorescncia indireta em clulas HEp-2 para a deteco de FAN: os anticorpos (1) presentes no soro dos pacientes se ligam especificamente a antgenos intracelulares (nucleares e citoplasmticos). Esta ligao revelada com anticorpo especfico para imunoglobulina humana (2) conjugado fluorescena (3). Os padres de imunofluorescncia nuclear homogneo (4), nuclear pontilhado (5) e citoplasmtico pontilhado (6) so comumente observados nas doenas reumatolgicas.

Os padres de reatividade dos auto-anticorpos antinucleares na IFI so bastante variados e refletem a ligao dos anticorpos a protenas presentes na clula durante a intrfase e tambm queles antgenos que so expressos predominantemente nas diferentes fases do processo da mitose. A FIGURA 2 ilustra alguns dos padres de

voltar ao ndice

3reatividade dos FAN mais comumente observados pela tcnica de IFI na pesquisa laboratorial do FAN nas conectivopatias. Dentre esses, podemos citar: Nuclear Homogneo: este padro de reatividade est associado presena de 3 tipos de auto-anticorpos: anti-DNA de dupla fita (dsDNA) que especfico do lpus eritematoso sistmico (LES), o anticorpo anti-cromatina ou nucleossoma (complexo DNA/histona) e os anticorpos anti-histona e DNA de fita simples (ssDNA) (FIGURA 2a). Alm disso, este mesmo padro na IFI quando em baixos ttulos, pode tambm indicar a ocorrncia de auto-reatividade em doenas neoplsicas, infecciosas crnicas e mesmo em alguns indivduos saudveis. Nesses casos, entretanto, a especificidade antignica do FAN distinta daquela observada nas conectivopatias e a relevncia deste achado ainda no est bem estabelecida. Nuclear Pontilhado: padro tpico de auto-reatividade protenas intracelulares extraveis com soluo salina (extractable nuclear antigens ou ENA). Nesse grupo incluem-se os anticorpos especficos s ribonucleoprotenas Sm (especficos do LES) e U1 RNP (ou simplesmente) RNP, que na IFI apresentam padro de reatividade pontilhado grosso. O padro de reatividade nuclear pontilhado fino comum aos anticorpos para as protenas denominadas Ro ou SS-A e LA ou SS-B presentes principalmente em pacientes com LES e sndrome de Sjgren (FIGURA 2b). Nucleolar: padro observado na esclerose sistmica (ES) e, est associado aos anticorpos antiprotenas nucleolares como fibrilarina, Scl-70 e RNA polimerases I, II e III bem como anti-PM/Scl detectados na sndrome de sobreposio de polimiosite e esclerodermia (FIGURA 2c). Este amplo painel de reatividade dos anticorpos antinucleoares reflete variaes da marcao do nuclolo na IFI: aglomerado, pontilhado e homogneo. Centromrico: a imunofluorescncia com padro pontilhado discreto e disperso pelo ncleo da clula em intrfase e que se alinha com os cromossomos na placa metafsica da clula em diviso, altamente especfico de anticorpos anti-protenas CENP A, B e C constituintes do centrmero (FIGURA 2d) detectados em 70% dos pacientes com CREST (tipo localizado de esclerose sistmica). Citoplasmtico pontilhado fino: representativa do anticorpo anti-Jo-1 (ou antisintetase-1,2-de histidil-tRNA) marcador sorolgico especfico das miopatias inflamatrias idopticas sendo detectado em 20-30% dos pacientes com polimiosite e em 60-70% daqueles com miosite e fibrose intersticial pulmonar.

b

c

voltar ao ndice

4

a

b

c

d

e eFIGURA 2. Padres de imunofluorescncia em clulas HEp-2 representativos de pacientes com doenas reumticas: a. Nuclear homogneo: associado a anticorpos anti-dsDNA, histona, e dsDNA/histona; b. nuclear pontilhado grosso: associado a anticorpos anti-Sm e anti-snRNP; c. nucleolar aglomerado: tpico de anticorpos anti-fibrilarina ou U3-nRNP; d. nuclear centromrico: associado a anticorpos anti-protenas do centrmero; e. padro misto do tipo citoplasmtico pontilhado fino denso e nucleolar homogneo: caracterstico de anticorpos anti-protena P ribossmica. Padro de imunofluorescncia dos anticorpos anti-dsDNA em C. luciliae ( f ). Microscpio Zeiss Axiovert 200, invertido, motorizado e Sistema confocal ZEISS LSM 510 Meta UV). Elaborao do material fotogrfico: C. Bueno e M B. Vendramini (LIM17-FMUSP).

f

voltar ao ndice

5J a variao do pontilhado citoplasmtico padro fino denso isolado ou associado marcao do nuclolo (padro misto) sugestiva do anticorpo anti-protena P ribossmica, marcador sorolgico especfico do LES (FIGURA 2e). A TABELA 1 resume a freqncia de FAN positivo, os padres de imunfluorescncia mais comumente observados e os antgenos alvos relacionados nas conectivopatias auto-imunes.

TABELA 1. Fatores antinucleares nas doenas reumticas auto-imunes: freqncia, padres de reatividade e antgenos-alvo relacionados Doena FAN (%) >95 Padro Predominante (IFI em clulas HEp-2) Nuclear: Homogneo Pontilhado grosso Pontilhado fino Citoplasmtico misto: Pontilhado fino denso e nucleolar homogneo Nuclear Homogneo Nuclear pontilhado grosso Auto-antgeno alvo

Lpus eritematoso sistmico

Ds/ssDNA, Cromatina, histona snRNP, Sm Ro/SS-A, La/SS-B Protena P ribossmica Histona U1-snRNP

Lpus induzido por droga Doena mista do tecido conjuntivo Sndrome de Sjgren Esclerose sistmica

100 >95

40-60 60-90

Nuclear pontilhado fino Nucleolar aglomerado Nucleolar pontilhado Misto: Nuclear e nucleolar pontilhado Centromrico

Ro/SS-A, La/SS-B Fibrilarina RNA pol I Scl-70 CENP-A, B e C

CREST (variante da esclerose sistmica) Polimiosite Dermatomiosite Sobreposio PM/SSc Artrite reumatide (Fator reumatide positivo)

70-80

30-50

Citoplasmtico pontilhado fino

Jo-1

24 30

Nucleolar homogneo Homogneo

PM/Scl Cromatina?

Interpretao do FAN: A utilidade do teste do FAN se baseia na sua sensibilidade e facilidade de execuo, e na sua especificidade. Embora sua anlise auxilie o diagnstico da doena, no de grande valor no acompanhamento da mesma, pois seus ttulos no variam significantemente no curso da doena, existindo outros testes mais especficos

voltar ao ndice

6para este fim. Um resultado negativo torna o diagnstico de LES altamente improvvel e sua repetio imediata no necessria. Os padres de imunofluorescncia do FAN podem, na maioria das vezes sugerir, mas no confirmar, a especificidade antignica de determinados auto-anticorpos. Tanto a deteco de FAN em altos ttulos como a sua persistncia so, em geral, caractersticas tpicas das doenas reumticas auto-imunes. Por outro lado, FAN em baixos ttulos (1:40 1:80) pode ser detectado em outras condies clnicas tais como doenas auto-imunes rgo especficas (colangite autoimune primria, cirrose biliar primria), infeces crnicas (lepra, hepatite viral, endocardite bacteriana subaguda) e neoplasias (leucemias, melanoma). Da mesma forma, FAN em baixos ttulos com padro homogneo e/ou pontilhado pode ser observado em cerca de 10% da populao aparentemente sadia (20-60 anos) e numa maior freqncia em idosos ou indivduos com histria familiar de doena auto-imune. Assim, a interpretao do FAN positivo e de seus nveis deve ser feita dentro do contexto clnico mesmo porque a ausncia desta reatividade no exclui a ocorrncia de doena.

CARACTERIZAO ANTINUCLEARES

DA

ESPECIFICIDADE

ANTIGNICA

DOS

FATORES

A identificao da especificidade antignica do FAN nas doenas reumticas autoimunes tem sido conduzida na rotina atravs de tcnicas de imunofluorescncia indireta, imunodifuso dupla em gel, contra-imunoeletroforese, hemaglutinao passiva e immunoblotting utilizando extratos teciduais ou lisados celulares como substratos

d antignicos especficos (FIGURA 3).

FAN: Especificidade antignicadsDNA, Sm: Lpus snRNP: Lpus, DMTC Ro/SS-A : Lpus, S. Sjgren La/SS-B: Lpus, S. Sjgren P ribossmica: Lpus (SNC) Scl-70: Esclerodermia Centrmero: Esclerodermia Pm/Scl: sobreposio Pm/Scl

FIGURA 3. A especificidade antignica dos autoanticorpos antinucleares pode ser identificada por tcnicas como ELISA que empregam antgenos purificados. Alguns auto-anticorpos esto associados a uma determinada(s) doena(s) ou manifestao clnica.

voltar ao ndice

7Alm disso, o teste de ELISA tambm tem sido empregado com freqncia usando protenas altamente purificadas, peptdeos sintticos ou ainda protenas humanas recombinantes. Mais recentemente, novos metodos tm sido introduzidos, os quais possibilitam a determinao simultnea de um grupo de auto-anticorpos correlacionados (Multiplex technology) atravs de uma plataforma de microarray de protenas com grande potencial na investigao do perfil dos auto-anticorpos. Anticorpo anti-DNA nativo ou de dupla hlice: altamente especfico do lpus eritematoso sistmico (LES) e est associado nefrite lpica. O mtodo de deteco mais comumente empregado o de imunofluorescncia indireta utilizando o hemoflagelado Crithidia luciliae que apresenta DNA puro no seu cinetoplasto localizado prximo ao flagelo (FIGURA 2f). No entanto esse anticorpo pode ser detectado tambm por ELISA usando preparaes de DNA purificadas como substrato antignico. Significado clnico: como so especficos do LES os anticorpos anti-dsDNA so considerados marcadores sorolgicos da doena sendo sua deteco portanto de grande valor diagnstico. Esto presentes em 40-60% dos pacientes com LES em geral, 70-95% com LES ativo e em 20-30% com LES inativo. Esses anticorpos tambm tm grande valor prognstico e assim, a monitorizao dos seus nveis sricos bastante relevante no acompanhamento clnico do paciente. A recente introduo de terapia biolgica com anticorpos monoclonais anti-TNF alfa na artrite reumatide tem mostrado, no entanto, que anticorpos anti-dsDNA podem ser detectados eventual e transitoriamente nos

pacientes que receberam essa medicao.

Anticorpos antinucleossoma ou anticromatina: nos ltimos anos tem se fortalecido a relevncia dos anticorpos anticromatina ou nucleossoma, que um complexo macromolecular constitudo por um octmero de histonas ao redor do qual se dispe a molcula de dsDNA. O mtodo de escolha para a sua deteco a tcnica de ELISA empregando complexo de DNA/histonas. Significado clnico: Anticorpos antinucleossoma (ANucl) esto presentes em 75-88% dos pacientes com LES e universalmente naqueles com lpus induzido por droga. Estes anticorpos so associados atividade clnica e renal do LES sendo sua pesquisa til no diagnstico e monitoramento da atividade do lpus particularmente nos pacientes que so negativos para anticorpos anti-dsDNA. Os ANucl so especialmente prevalentes nos pacientes com nefrite lpica sendo tambm detectados mais precocemente que os anticorpos anti-dsDNA.

voltar ao ndice

8Anticorpos anti-histonas: os anticorpos anti-histonas (H1, H2A, H2B, H3 e H4) so bastante heterogneos com relao sua especificidade antignica: alguns reconhecem as histonas isoladamente (um nico ou vrios tipos de histona) ou complexos histonahistona ou ainda histona-DNA (cromatina). Esses anticorpos podem ser detectados por ELISA ou immunoblotting. Significado clnico: Cerca de 30-70% dos pacientes com LES tm anticorpos antihistona. Mas eles podem estar presentes numa variedade de outras doenas autoimunes ou infecciosas crnicas. Sua presena , no entanto, relevante no diagnstico da sndrome do lpus induzido por droga (procainamida, hidralazina, isoniazida e Dpenicilamina) sendo sua prevalncia >95% nesses pacientes.

Anticorpos anti-ENA (Extractable Nuclear Antigens): os auto-anticorpos anti-ENA so dirigidos s ribonucleoprotenas Sm, RNP, Ro e La bem como s enzimas topoisomerase I (Scl-70) e sintetase-1,2-de histidil-tRNA (Jo-1). Anticorpos anti-Sm e anti-RNP: so comumente detectados por hemaglutinao passiva, imunodifuso dupla em gel ou contra-imunoeletroforese empregando extratos de timo ou bao como fonte de antgeno. Os anticorpos anti-Sm so altamente especficos do LES e esto includos nos critrios de diagnstico da doena. Sua prevalncia no LES de 15-30% e geralmente esto associados aos anticorpos antiRNP. Sua presena, no entanto, no est associada a alguma manifestao clnica em particular. Por outro lado os anticorpos anti-RNP podem estar presentes num amplo espectro de doenas reumticas (LES, esclerose sistmica e sndrome de Sjgren). Entretanto, quando presentes isoladamente e em altos ttulos, fazem parte dos critrios de diagnstico da doena mista do tecido conjuntivo (DMTC). Sua presena no LES no est associada a nenhuma manifestao ou sintoma clnico em particular, com exceo do fenmeno de Raynaud. Anticorpos anti-Ro e anti-La: so determinados por imunodifuso dupla, contraimunoeletroforese e ELISA. Podem ser detectados no soro de pacientes com sndrome de Sjgren (60-75%), LES (25-50%) e na sndrome do lpus neonatal (>95%). A determinao dos anticorpos anti-Ro de interesse e significado no diagnstico clnico do LES quando da ausncia de outro marcador sorolgico (anticorpos anti-dsDNA e anti-Sm) bem como no diagnstico da Sndrome de Sjgren (SS) podendo ser

detectados isoladamente ou associados mais freqentemente ao auto-anticorpo antiLa. Na sndrome do lpus neonatal os anticorpos anti-Ro esto associados ao bloqueio cardaco e/ou manifestao cutnea do recm nascido. O anticorpo anti-La apresenta

voltar ao ndice

9uma alta especificidade de diagnstico para a Sndrome de Sjgren fazendo, portanto, parte do critrio para sua classificao. Nos casos de SS primria o anticorpo anti-La aparece em cerca de 40% dos pacientes e no LES em 6-15% dos casos. A identificao do anticorpo anti-La um achado sorolgico estvel j que seus nveis sricos no parecem flutuar no curso da doena. Alm disso, este anticorpo detectado quase que to somente nos pacientes que so anti-Ro positivos, mas o inverso no verdadeiro. Anticorpos anti-Scl-70 e anti-Jo-1: os mtodos de escolha para a determinao desses auto-anticorpos so imunodifuso dupla em gel, immunoblotting e a tcnica de ELISA. O anticorpo anti-Scl-70 considerado marcador diagnstico da esclerose sistmica sendo encontrado em 60% dos pacientes com a forma cutnea difusa da doena. Quando presente indica maior risco de desenvolvimento de fibrose pulmonar nesses pacientes. J o anticorpo anti-Jo-1 considerado marcador sorolgico de um subgrupo de polimiosite inflamatria idioptica no adulto particularmente naqueles com quadro de doena pulmonar intersticial, fenmeno de Raynaud, mos de mecnico e artralgia, denominada sndrome anti-sintetase. Cerca de 30% dos pacientes adultos com polimiosite so anti-Jo-1 positivos e essa freqncia maior (60%) naqueles pacientes com comprometimento intersticial pulmonar.

Anticorpos

anticentrmero:

os

antgenos

alvo

so

protenas

constitucionais

centromricas e a ligao dos anticorpos pode ser evidenciada por IFI em clulas HEp-2 em fase de diviso. Esse um dos raros casos onde a IFI o mtodo de escolha para a deteco dos anticorpos especficos, sem a necessidade de caracterizao por outro teste. Significado clnico: os anticorpos anticentrmero so especficos de pacientes com a forma limitada de esclerose sistmica ou sndrome CREST (calcinose, fenmeno de Raynaud, alterao motora do esfago, e esclerodactilia e telangectasia) sendo detectados numa freqncia de 70%. Por outro lado, so detectados numa menor freqncia (20%) nos pacientes com a forma sistmica da ES. Alm disso, os pacientes com fenmeno de Raynaud primrio e anti-centrmero positivo podem desenvolver a sndrome de CREST.

Anticorpos antiprotena P ribossmica: na IFI em clulas HEp-2 esse anticorpo apresenta padro citoplasmtico fino e difuso e sua especificidade pode ser confirmada

voltar ao ndice

10por immunoblotting. Alternativamente, a tcnica de ELISA pode tambm ser utilizada com a vantagem de possibilitar a determinao dos seus nveis sricos. Significado clnico: a presena de anti-P altamente especfica para o diagnstico de LES sendo detectados em cerca de 10% desses pacientes, mas essa freqncia aumenta at 40% naqueles com doena ativa. H uma forte correlao do anticorpo antiP com distrbios neuropsiquitricos do lpus, principalmente psicose e depresso bem como com hepatite crnica ativa (em crianas com lpus juvenil) e a glomerulonefrite no LES.

FAN

RESUMO

A pesquisa de FAN tem relevncia na triagem inicial dos pacientes com doenas reumticas auto-imunes e seu laudo deve indicar o padro de fluorescncia observado e o ttulo da reatividade detectada. Presena de FAN mais freqente no lpus eritematoso sistmico, lpus induzido por droga e doena mista do tecido conjuntivo. Freqncia varivel tem sido observada na esclerose sistmica, polimiosite/dermatomiosite, Sndrome de Sjgren, e artrite reumatide. Os ttulos de FAN no se correlacionam com atividade clnica da doena e os padres de imunofluorescncia, salvo alguma exceo (padro centromrico), no so especficos de uma determinada doena. A especificidade antignica do FAN deve ser determinada por mtodos especficos considerando o padro de fluorescncia observado. Dentre os antgenos nucleares e citoplasmticos alvos dos auto-anticorpos antinucleares incluem-se: ribonucleoprotenas (Ro, La, Sm, RNP), cidos nuclicos (ds/ssDNA), Scl-70, Jo-1, protena P ribossmica e histonas. Determinados anticorpos antinucleares so marcadores sorolgicos de doena: anticorpos anti-dsDNA, Sm, protena P ribossmica so especficos do LES, anti-Jo-1 da polimiosite e anti-centrmero da CREST. Alguns anticorpos antinucleares esto associados a uma determinada manifestao clnica: anti-dsDNA e anticromatina associados nefrite lpica; anti-protena P ribossmica ao quadro neuropsiquitrico do LES; anti-Ro e anti-La ao bloqueio cardaco congnito da sndrome do lpus neonatal Alguns anticorpos antinucleares so marcadores de atividade de doena, como o antidsDNA e o anti-P ribossmico. Seus nveis merecem ser monitorizados no curso das doenas. A TABELA 2 resume os auto-anticorpos antinucleares mais comumente detectados nas doenas reumticas, sua freqncia e a sua especificidade para uma determinada doena reumtica.

voltar ao ndice

11TABELA 2. Auto-anticorpos nas doenas reumticas: especificidade antignica, freqncia, e sua especificidade para a doena Doena Especificidade antignica Lpus eritematoso sistmico dsDNA Sm Protena P ribossmica Cromatina RNP Ro e La Histona ssDNA Ro La Scl-70 Centrmero Centrmero (CENP-B) Jo-1 Ro La RNPc Histonad PM/Scl Auto-anticorpos Freqncia (%) 50-75a 20-30 10 75-88a 30-40 35 e 15 30-70 80 >95 90 20-60 5 80-35 30 60 20-40 >95 60-80 24 Especificidade para a doena Alta Alta Alta Alta Baixa Baixa Baixa Baixa Alta Alta Baixa Alta Alta Moderada Alta Alta Baixa Alta

Sndrome do lpus neonatal Esclerose sistmica forma difusa CRESTb Polimiosite Sndrome de Sjgren Doena mista do tecido conjuntivo Lpus induzido por droga PM/SScea

Freqncia de anticorpos anti-dsDNA e anticromatina nos pacientes lpicos em geral; b CREST: forma limitada da esclerose sistmica; c quando isolado e em altos ttulos; d anticorpos anti-histonas em altos ttulos; eSndrome de sobreposio polimiosite e esclerose sistmica.

voltar ao ndice

12FAN QUESTES

1. Na anlise laboratorial de pacientes com suspeita clnica de LES: 1. A pesquisa de FAN no tem utilidade na elaborao do diagnstico a. O teste do FAN conclusivo no sendo necessria posterior caracterizao da sua especificidade antignica b. FAN negativo exclui com certeza o diagnstico de LES c. A pesquisa de FAN e de anticorpos anti-dsDNA, anti-Sm, anti-P so teis na elaborao diagnstica do LES d. FAN com padro homogneo associado a anticorpos anti-histona sugere fortemente LES 2. A presena de anticorpos anti-dsDNA: a. Auxilia no diagnstico mas tem pouca pouca utilidade no prognstico do LES b. Tem valor diagnstico mas pouca utilidade no monitoramento dos pacientes com LES c. Deve ser sempre investigada quando o FAN apresenta padro de fluorescncia nuclear pontilhado d. Deve alertar para doena renal no LES e. muito freqente no LES e, portanto, considerado marcador sorolgico desta doena f. Seus nveis sricos so sempre elevados no curso do LES 3. A presena do FAN: a. exclusivo das doenas reumticas auto-imunes b. Em ttulos altos no incomum em indivduos saudveis adultos ou em neoplasias c. freqente em pacientes com lpus induzido por drogas d. Pode se negativar no curso do LES e. Deve ser monitorada no curso da doena porque seus ttulos flutuam significantemente 4. Consideram-se auto-anticorpos marcadores de doena reumtica aqueles que: a. Esto presentes numa alta freqncia em uma determinada doena b. Esto presentes em ttulos elevados numa determinada doena c. So especficos de uma determinada doena d. Esto presentes constantemente no curso de uma doena e. Esto associados a uma manifestao clnica especfica de uma doena 5. Qual das afirmaes abaixo verdadeira: a. FAN positivo com padro nuclear pontilhado grosso (anti-RNP) positivo isolado e em altos ttulos sugestivo de doena mista do tecido conjuntivo b. FAN positivo com padro centromrico sugestivo mas no suficiente para o diagnstico da forma lilmitada da esclerodermia c. FAN positivo com padro nuclear pontilhado fino e anti-Ro positivo sugestivo de Sndrome de Sjgren d. FAN positivo com padro nuclear pontilhado grosso e anti-Sm negativo sugestivo de LES e. FAN positivo com padro pontilhado citoplasmtico especfico da polimiositeRESPOSTAS FAN: 1-d ; 2- d ; 3- c ; 4-c; 5-a.

BIBLIOGRAFIA SUGERIDA2. 3. 4. 5. 6. Reichlin M, Harley JB. Antinuclear antibodies: an overview. In: Wallace DJ, Hahn BH, eds. Duboislupus erythematosus. 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1997. 397-405. Viana VST, Bonfa E. Anlise Laboratorial em Reumatologia. Yoshinari NH, Bonfa E eds. Reumatologia para o clnico. 1. ed. So Paulo. Editora Roca, 2000. p.223-31. Sheldon J, Laboratory testing in autoimmune rheumatic disease. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004; 18:24969. Viana VST, Bonfa E. Anlise Laboratorial em Reumatologia. Lopes AC ed. Tratado de Clnica Mdica. 1 ed. So Paulo. Roca, 2006. Vol 1: p.1864-71. Shoenfeld Y, Gershwin ME, Meroni PL, eds. Autoantibodies. 2nd ed. Amsterdam. Elsevier, 2007

voltar ao ndice

ARTRITE REUMATIDEIda Maria Magalhes Laurindo

DEFINIO A artrite reumatide (AR) uma doena inflamatria crnica de etiologia desconhecida, caracterizada por artrite simtrica e aditiva das pequenas e grandes articulaes, podendo tambm apresentar manifestaes gerais e envolvimento de outros rgos e sistemas.

EPIDEMIOLOGIA A AR pode ocorrer em qualquer faixa etria, sendo mais freqente na quarta dcada, com prevalncia de cerca de 0,5% a 1%. Sua incidncia maior no sexo feminino (3.1), sendo que dados recentes tanto dos outros pases da Amrica Latina como do Brasil apontam para uma proporo ainda maior de mulheres, cerca de 6-7 para 1. A existncia de uma predisposio gentica sugerida pela associao com antgenos de histocompatibilidade de classe II, o HLA-DR4 e DR-1.

PATOGNESE Alm da influncia gentica acredita-se que fatores hormonais e ambientais, como o fumo, tambm contribuam para o risco da doena. A participao da imunidade celular seria responsvel pela cronicidade do processo atravs de uma resposta imunolgica envolvendo as clulas T, particularmente clulas T auxiliadoras e a ativao de moncitos, macrfagos e outras clulas presentes na articulao (sinovicitos, condrcitos, clulas endoteliais e osteoblastos) capazes de produzir citocinas. A participao dos linfcitos T auxiliadores (CD4) reconhecendo peptdeos antignicos apresentados pelas clulas dendrticas (ou outras clulas apresentadoras do antgeno como linfcito B) no contexto do complexo maior de histocompatibilidade tem sido destacada com passo fundamental na passagem de uma resposta inespecfica (imunidade inata) para a especfica e, no caso da AR, o desencadeamento de uma resposta no adequadamente controlada, responsvel pela cronicidade desta doena. No lquido e tecido sinovial de pacientes com AR foi

identificada a presena de citocinas, principalmente as de origem predominantemente

voltar ao ndice

macrofgica como IL-1 (interleucina-1), e TNF (fator de necrose de tumores) alm de muitas outras como IL-2, IL-6, IL-8, IL-15, IL-18 e fator estimulador de colnias de macrfagos-granulcitos (MCSF), de granulcitos (GCSF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e derivado do endotlio (VEGF). Estas citocinas so capazes de atuar, direta ou indiretamente, sobre linfcitos, polimorfonucleares, fibroblastos, condrcitos, osteoblasto, e clulas endoteliais, sugerindo uma ampla interao celular na patognese da AR. possvel tambm que a deficincia de inibidores, como do inibidor de IL-1, de IL-2, de TNF, associada superproduo de citocinas contribua de maneira decisiva para a cronicidade do processo inflamatrio. Em resumo o fator etiolgico que desencadeia a AR no conhecido. Acredita-se que um possvel agente infeccioso, viral ou bacteriano inicie este processo em indivduos geneticamente predispostos, em condies ambientais favorveis. A artrite reumatide seria inicialmente decorrente de uma resposta imunolgica dirigida contra este antgeno no identificado, perpetuando-se atravs das interaes celulares e da secreo local de citocinas e de fatores de crescimento em um processo inflamatrio crnico. A patognese da AR encontra-se ilustrada na FIGURA 1.

FIGURA 1. Fatores desencadeantes da AR

PATOLOGIA A membrana sinovial, inicialmente edemaciada com vasodilatao e exudato rico em polimorfonucleares, torna-se espessada, com vilosidades, infiltrada por grande nmero de linfcitos (chegando mesmo a formar verdadeiros folculos), plasmcitos e moncitos. Observa-se proliferao das clulas de revestimento da membrana sinovial,

aparecimento de fibrose e tecido de granulao (pannus, constitudo principalmente por clulas semelhantes a macrfagos e fibroblastos), capaz de destruir a cartilagem e o osso subcondral por mecanismos diretos (secreo de enzimas proteolticasmetaloproteases estromelisina e colagenase) e indiretos (secreo de citocinas).

voltar ao ndice

As eroses sseas, caractersticas da AR, mais precoces e importantes ocorrem junto margem da articulao, onde a cartilagem termina e a cpsula articular se liga ao tecido sseo. Nestes pontos o osso recoberto pela membrana sinovial, que se dirige do peristeo para revestir a poro interna da cpsula articular. O processo inflamatrio enfraquece a cpsula articular e os ligamentos. A combinao de destruio articular, ineficincia das estruturas de suporte,atrofia muscular, desbalano de grupos musculares opostos resulta na instabilidade articular e subluxao. Inflamao persistente nas bainhas dos tendes pode causar seu enfraquecimento e ruptura. Os ndulos reumatides, so formados por uma rea central de necrose e restos celulares, cercada por vrias camadas de clulas monocticas em paliada. Na periferia encontra-se infiltrao de linfcitos e moncitos.

QUADRO CLNICO Na maior parte dos doentes a AR se manifesta de forma insidiosa, com quadro prodrmico de vrias semanas de evoluo, caracterizado por fadiga, fraqueza, malestar, enrijecimento articular, artralgias e mialgias vagas. Desde seu inicio o quadro clnico geralmente poliarticular (75% dos casos), envolvendo especialmente as pequenas articulaes das mos e ps O padro do envolvimento articular simtrico e aditivo na maioria dos doentes. A AR pode se manifestar tambm de forma aguda, com febre, manifestaes sistmicas importantes e quadro poliarticular. Exame fsico As articulaes se apresentam quentes, dolorosas, edemaciadas. A membrana sinovial se torna palpvel como um tecido de consistncia semelhante borracha junto s margens articulares, observando-se atrofia da musculatura prxima articulao afetada. Ocorre limitao movimentao articular, principalmente aos movimentos de extenso, com o desenvolvimento de contraturas em flexo e eventualmente anquilose fibrosa e ssea. Termos como "dedos em pescoo de cisne", em "casa de boto", em "martelo" so utilizados para descrever as deformidades mais frequentemente observadas nos dedos das mos e ps dos pacientes (FIGURA 2 e 3). caracterstica a presena de subluxao e desvio ulnar dos dedos. Articulaes mais acometidas Embora frequentemente qualquer articulao so as diatrodial possa ser envolvida, proximais, as mais

acometidas

falango-falangeanas

metacarpo-

falangeanas, metatarso-falangeanas, punho, joelho, cotovelo e tornozelo. Enquanto que o

voltar ao ndice

comprometimento da coluna cervical comum, a coluna lombar relativamente poupada. A subluxao da articulao atlanto-axial uma complicao sria que pode causar compresso da medula espinhal pelo processo odontide com sintomas e sinais clssicos como disfuno de bexiga, incotinncia esfincteriana, etc. Raramente pode ser causa de bito. As articulaes tmporo-mandibular e, mais raramente, crico-aritenide podem tambm ser acometidas causando respectivamente dor mastigao e rouquido. Sinovite nos tendes dos punhos pode causar compresso especialmente do nervo mediano com o desenvolvimento da sndrome do tnel do carpo. O aparecimento de cistos sinoviais pode ocorrer em qualquer articulao, embora seja mais comum associado sinovite dos joelhos (cisto de Baker). O cisto formado a partir da herniao ou ruptura da sinvia posteriormente atravs da cpsula articular ou da comunicao da cavidade articular com a bursa semimembranosa.

A MTC

IFD

IFP normal B MTC IFD IFP

C

IFD MTC IF

DMCF = articulao metacarpo-falangeana; IFP = articulao interfalangeana proximal; e IFD = interfalangeana distal

FIGURA 2. Deformidades caractersticas da AR: A Dedo empescoo de cisne (hiperextenso das IFP e flexo das IFP); B dedo em casa de boto (flexo das IFP e hiperextenso das IFD) ; C dedo em martelo (flexo das IFD); D desvio ulnar dos dedos

voltar ao ndice

FIGURA 3. Mo reumatide tpica: sinovite nos punhos e articulaes metacarpo-falangeanas, atrofia dos msculos intersseos, desvio ulnar dos dedos, e subluxao do polegar tipo dedo em caroneiro.

Rigidez matinal Durante os perodos de atividade articular os pacientes geralmente referem a sensao de enrijecimento ou inchao das articulaes das mos ao levantar pela manh, que melhora com a movimentao. Esta sensao constitui a chamada rigidez matinal cuja durao valorizada como ndice de atividade clnica. Acredita-se que seja decorrente do maior acmulo de lquido na articulao inflamada durante o repouso noturno, melhorando com o aumento da drenagem decorrente da movimentao. Na AR, a rigidez matinal geralmente superior a 60 minutos.

Manifestaes extra-articulares Ndulos reumatides So encontrados em aproximadamente 25% dos pacientes e sua localizao mais freqente no tecido subcutneo em reas de presso, particularmente na face extensora dos cotovelos, podendo estar aderidos ao peristeo. Podem aparecer no dorso dos dedos e sobre tendes. No so dolorosos, apresentando consistncia fibrosa, raramente cistica, palpao. Embora seu aparecimento no mantenha uma correlao com a atividade clnica articular, geralmente so manifestao de forma mais agressiva da doena e com FR positivo.

voltar ao ndice

Vascular O acometimento da vasa nervorum pode causar neuropatia perifrica com comprometimento sensorial e motor. Vasculite peri-ungueal, gangrena digital, lceras em membros inferiores e quadros cutneos eritemato-urticariformes podem ocorrer.. Ocular A manifestao mais comum a ceratoconjuntivite seca (como parte da sndrome de Sjgren) observada em cerca de 15% dos pacientes. Ocasionalmente ocorre esclerite e mesmo episclerite que pode evoluir com a formao de um

verdadeiro ndulo reumatide, que eventualmente perfura a esclera (escleromalacia perfurante). Pulmonar As manifestaes pulmonares da AR so variadas, podendo-se observar fibrose intersticial difusa, ndulos solitrios ou mltiplos no parnquima pulmonar, e derrame pleural, raramente com manifestaes clnicas importantes. A sndrome de Caplan, descrita originalmente nos mineiros de carvo de Welsh, simplesmente a associao da AR e ndulos pulmonares mltiplos (granulomas reumatides) em pacientes com pneumoconiose. Cardaco Sinais ou sintomas clnicos de comprometimento cardaco so raros, embora seja relativamente freqente a presena de pericardite nos estudos de autpsias (mais de 50% dos casos). Atualmente, est amplamente reconhecida o aumento da incidncia de doenas cardiovasculares nos pacientes reumatides, sendo a doena coronariana uma das principais causas de morte prematura nestes casos. Hematopoitico Esplenomegalia pode ser observada em 10% dos pacientes. Linfoadenopatia gener