ISSN: 1677-2318

No. 01/2006Public. 15/03/2006

Artigo C

INTEGRAO METABLICA NOS PERODOS PS-PRANDIAL E DE JEJUM UM RESUMO

Snia Valria Pinheiro Malheiros1,2

1 Pesquisadora Colaboradora, Departamento de Bioqumica, Instituto de Biologia UNICAMP2 Professora Doutora Adjunta Disciplina de Bioqumica, Faculdade de Medicina de Jundia - FMJ

*sonia.malheiros@uol.com.br

Resumo:Sabe-se que a presena ou ausncia de alimentos influencia drasticamente o

metabolismo de carboidratos, lipdios e protenas. E ainda, que cada tecido tm caractersticas metablicas prprias. Este trabalho revisa o metabolismo dos principais combustveis celulares nos perodos ps-prandial e de jejum considerando as especificidades metablicas das seguintes clulas e tecidos: hemceas, crebro, fgado, msculo e tecido adiposo, enfocando a profunda integrao metablica existente nos organismos vivos.

Abstract:It is well known that the presence or absence of food can drastically influence

the metabolism of carbohydrates, lipids and proteins. Furthermore, it is established that each different tissue has a characteristic metabolic profile. This work reviews the metabolism of main fuels of the cell considering the metabolic specificity of the following cell or tissues: red blood cell, brain, liver, muscle and fat, focusing the deep metabolic integration that occurs in living organisms.

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sonia.malheiros@uol.com.br

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Integrao Metablica nos Perodos Ps-prandial e de Jejum Um resumo

Logo aps uma refeio, a maior parte dos carboidratos, aminocidos e uma pequena parte dos triglicerdeos advindos da dieta so diretamente levados ao fgado pela veia porta [1,2,3]. A maior parte dos triglicerdeos advindos da dieta, no entanto, percorre um caminho diferente, eles migram pelo sistema linftico, caem na circulao sistmica podendo ser metabolizados pelo fgado ou captados pelo tecido adiposo [1,2,3]. De um modo geral, a concentrao dos nutrientes no sangue extremamente controlada pelo fgado, que os capta e distribui. O fgado ser o rgo central da manuteno da homeostasia de carboidratos [1,2,4], lipdeos [1,2,4] e protenas [1,2,4,5]. No perodo de jejum a degradao de glicognio, a protelise muscular e liplise so responsveis por manter o aporte energtico no organismo. preciso considerar que em cada clula ou tecido exercendo papis fisiolgicos especficos as vias metablicas tenham caractersticas prprias. Este artigo analisa o metabolismo de diferentes clulas (hemceas) e tecidos (crebro, msculos, fgado e tecido adiposo) enfocando as inter-relaes teciduais que ocorrem no perodo ps-prandial e no jejum, e tambm as caractersticas metablicas prprias de cada tecido.

Hemceas

As hemceas, cuja principal funo o transporte de oxignio, teriam sua funo extremamente prejudicada caso, ao transportar o oxignio por longos trajetos, como o fazem, se consumissem o mesmo. Portanto, o metabolismo da hemcea predominantemente anaerbico. Sem o aparato mitocondrial para a oxidao dos demais nutrientes, as hemceas tornam-se dependentes da via glicoltica anaerbica. O consumo de glicose nestas clulas ocorre de modo constante e independente do perfil nutricional. A captao da glicose pelos transportadores GLUT1 da membrana da hemcea independe da presena de insulina [1,3]. Nestas clulas, a via glicoltica culmina na produo constante de lactato, o qual ser captado pelo fgado. O lactato produzido pelas hemceas convertido em glicose pela gliconeognese heptica e uma das fontes de manuteno da glicemia em jejum [1,3,6].

Crebro

O crebro no tem qualquer reserva energtica e por isso, independente do estado nutricional necessrio que haja um suprimento de glicose constante para este tecido. Os transportadores de glicose no SNC so do tipo GLUT1 e GLUT3, trabalham independente da presena de insulina, e juntos, garantem uma alta eficincia na captao da glicose neste tecido [3,7]. Alm da glicose, os corpos cetnicos podem ser utilizados como substratos energticos no SNC em situaes especiais como veremos a seguir. No entanto, a independncia de glicose neste tecido nunca absoluta. Situaes de hipoglicemia causam perturbaes no funcionamento do SNC, que vo desde cefalia, incoordenao de fala e motora, at alteraes no eletroencefalograma e coma [2]. Os cidos graxos no podem atravessar a barreira hemato-enceflica e, portanto, no podem suprir a demanda energtica do SNC [3,7].

Em situao fisiolgica o consumo de glicose pelo SNC chega a 120 g/dia, s sendo menor que o consumo de glicose pelo msculo esqueltico em atividade fsica [3]. A maior parte da energia utilizada pelo crebro usada na bomba Na+-K+ ATPase [3], responsvel pela repolarizao do potencial de membrana nas clulas nervosas. O SNC, mesmo durante o sono, mantm um consumo constante de glicose, cerca de 60% do total da glicose consumida pelo restante do organismo [7], e o grande consumidor deste nutriente.

Fgado

O metabolismo de carboidratos no fgado

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No fgado, o transporte de glicose ocorre por transportadores GLUT2, os quais de modo eficiente, mantm a concentrao de glicose no hepatcito na mesma proporo com que este nutriente existe na circulao sangnea [1,3]. No entanto, a glicose s poder ser utilizada pelo tecido heptico aps ser fosforilada. A enzima responsvel por essa reao, a glicoquinase, possui baixa afinidade pela glicose [1,3,6], assim, o fgado s ir fosforilar e garantir a permanncia da glicose dentro das clulas hepticas, uma vez que haja concentrao suficientemente alta de glicose na circulao. Isso ocorre, porque o fgado pode usar outros substratos energticos como cidos graxos ou aminocidos como fonte energtica. Apesar da insulina no influenciar a captao de glicose nas clulas hepticas, influencia profundamente a utilizao da glicose por estas clulas. A glicose s ser utilizada pelo fgado como nutriente preferencial quando a razo insulina/glucagon for suficientemente alta para ativar a via glicoltica [1,3,6]. O alto aporte de glicose, juntamente com a presena de insulina tambm estimularo a sntese de glicognio, e, neste momento, o fgado passa a ser um armazenador de glicose [1,3,6]. Caso contrrio, o fgado far exatamente o oposto, ser um exportador de glicose.

No momento de jejum, quando houver predomnio do glucagon sobre a insulina, a glicogenlise ser ativada e o fgado passa a exportar a glicose que havia armazenado sob a forma de glicognio. Como o glicognio uma reserva limitada e somente pode suprir a demanda de glicose no organismo por algumas horas, o fgado lana mo de outro recurso, a gliconeognese [1,3,6].

A gliconeognese ocorre predominantemente no tecido heptico pelo estmulo do glucagon e simultnea a glicogenlise heptica [1,3,6]. Enquanto houver glicognio, a velocidade da gliconeognese pequena, no entanto, esta via ocorrer em velocidade mxima aps a exausto do glicognio heptico [1,3,6]. Portanto, no jejum prolongado, a glicemia mantida somente pela gliconeognese, o que significa um custo metablico importante, pois esta via est relacionada perda significativa de massa muscular e de tecido adiposo que acompanham o jejum [1,3,6]. preciso lembrar que a sntese de glicose que ocorre no fgado durante perodos de jejum prolongados tem como principais precursores aminocidos, advindos do msculo esqueltico, glicerol, advindo da mobilizao de triglicerdeos do tecido adiposo e lactato, advindo das hemceas, e tendo como fonte de energia a intensa beta-oxidao dos cidos graxos liberados pela mobilizao dos triglicerdeos [1,6]. Mesmo com a chegada de alimentos a produo de glicognio a partir de aminocidos provenientes da dieta pode continuar ocorrendo no fgado por algum tempo. Isto chamado de gliconeogse ps-prandial e ocorre para garantir um adequado armazenamento de glicognio no fgado [8,9].

O metabolismo lipdico no fgado

No perodo ps prandial, estimulado pela insulina, os cidos graxos podem ser sintetizados em alta velocidade pelo fgado a partir de molculas de acetil-coA [1,3,6]. Os cidos graxos sintetizados pelo fgado sero exportados atravs das lipoprotenas transportadoras VLDL at o tecido adiposo, local onde sero armazenados [1,3,7]. Toda vez que o consumo de alimentos exceder a demanda energtica teremos o acmulo de reservas (glicognio e triglicerdeos) [1,3,6]. No entanto, a capacidade de armazenamento de glicognio bastante limitada quando comparada a de triglicerdeos. Veja que a capacidade total do fgado armazenar glicognio em torno de 70 g e do msculo esqueltico 120 g [3,7], mas o tecido adiposo pode conter dezenas de quilogramas de triglicerdeos. A capacidade de transformar excessos alimentares em lipdeos praticamente ilimitada e toda vez que houver desequilbrio neste processo teremos a obesidade.

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Em situao de jejum, no entanto, o fgado capta cidos graxos liberados pela mobilizao de triglicerdeos do tecido adiposo, os quais sero utilizados para a sntese de corpos cetnicos [1,3,6]. A cetose favorecida, pois, o outro caminho possvel para a utilizao dos cidos graxos, a beta-oxidao, est inibida no fgado neste momento, j que h um desvio do oxaloacetato para a gliconeognese, diminuindo a velocidade do ciclo do cido ctrico [1,3,6].

A produo de corpos cetnicos pelo fgado tem como principal objetivo fornecer um nutriente alternativo glicose, para os tecidos extra-hepticos. O SNC, por exemplo, adapta-se paulatinamente a chegada do novo nutriente e aps algumas semanas inverte sua preferncia nutricional passando de consumidor exclusivo de glicose (120g/dia) a consumidor preferencial de corpos cetnicos (100g/dia), embora seja sempre dependente de glicose, mesmo que em pequena proporo (40mg/dia) [7]. A profunda adaptao do SNC em relao fonte energtica se deve ao fato de que no jejum, a manuteno continuada da gliconeognese significa importante depleo de protenas do msculo esqueltico, assim, caso a gliconeognese fosse a nica forma de suprimento energtico, haveria uma debilidade protica importante no organismo [3,7]. Por outro lado, a manuteno da cetose implica importante perda de lipdeos do tecido adiposo, uma reserva imensamente maior do que a de protenas, e, portanto, quantitativamente mais disponvel. mantendo uma gliconeognese moderada e intensificando a cetose que o organismo pode suportar um jejum prolongado por perodos bastante longos de tempo, de 30 a 60 dias [6,7].

O papel do fgado como fornecedor energtico do jejum, seja ele curto ou longo, exportando glicose ou corpos cetnicos para o restante do organismo, fundamental para manter o funcionamento adequado do SNC e de outras clulas e conseqentemente, para a manuteno da vida.

O metabolismo protico no fgado

No perodo ps-prandial, quando a concentrao de aminocidos na corrente circulatria alta, a oxidao completa de amino-cidos fornece uma quantidade de energia significativa para o tecido heptico. Os aminocidos podem ser totalmente oxidados pelo fgado, ou ainda, ser convertidos em glicose ou corpos cetnicos [1,5,6]. A produo de glicognio a partir de aminocidos provenientes da dieta (gliconeognese ps-prandial) particularmente estimulada por dietas ricas em protenas e pode persisitir por algum tempo mesmo aps o trmino de uma refeio [8,9]. Nos momentos de jejum, o fgado passa a receber aminocidos do tecido muscular priorizando a gliconeognese. O fgado participa ativamente do catabolismo protico, j que o ciclo da uria exclusivo do tecido heptico, e a forma preferencial de excreo de nitrognio advindo da protelise [1,5,6].

Por outro lado, o fgado responsvel pela sntese de todas as protenas plasmticas, com exceo das imunoglobulinas as quais so sintetizadas pelos linfcitos [2,10]. A manuteno da concentrao de protenas circulantes nos valores adequados 6-8 g/dL exige um intenso trabalho de sntese protica heptica [2].

Tecido Muscular

No msculo, a utilizao de corpos cetnicos e cidos graxos livres pode substituir a de glicose. No entanto, em situaes de intensa atividade fsica, o metabolismo anaerbico favorecido, o que significa, que nesses momentos, o msculo ser mantido principalmente pela utilizao anaerbica da glicose [11,12]. Isto justifica, a necessidade do msculo esqueltico e cardaco, manterem uma reserva de glicose, o glicognio [1,3,6,7]. O glicognio muscular, diferentemente do heptico, somente alimenta o prprio msculo, pois h ausncia da enzima glicose-6-fosfatase nas clulas musculares, de tal modo que a glicose liberada pelo glicognio muscular mantenha-se fosforilada e seja incapaz de ser transportada para fora da

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clula [1,3,6]. A contribuio do glicognio armazenado no msculo fundamental para garantir a eficincia do trabalho muscular, principalmente quando exigida do organismo uma atividade fsica intensa num perodo muito curto de tempo [11], como por exemplo, em exerccios de exploso, corridas de 400 metros ou provas de natao de 100 metros, ou ainda, em exerccios de fora (musculao).

A captao de glicose no msculo ocorre pelos transportadores GLUT4, os mesmos que aparecem no tecido adiposo, e extremamente dependente da ao da insulina [3,13,14]. A insulina aumenta o nmero de receptores GLUT4 expostos nas membranas celulares musculares e do tecido adiposo, porque estimula a mobilizao destes receptores dos locais de armazenamento e sua migrao para a membrana plasmtica [3,13,14]. Outra ao da insulina no tecido muscular a inibio da degradao protica com favorecimento da sntese de protenas [15,16], de tal modo que dietas adequadas em aminocidos e carboidratos tornam-se importantes coadjuvantes para a obteno de hipertrofia muscular induzida pelo exerccio fsico [16].

No msculo esqueltico em alta atividade a velocidade da gliclise maior do que a do ciclo do cido ctrico, ento, uma grande parte do piruvato ser convertido a lactato, o qual captado pelo fgado, tornando-se substrato para a gliconeognese [1,3,6,11,17]. Nesta situao fgado e msculo estabelecem uma relao de interdependncia, o msculo consome glicose de maneira importante, produzindo lactato, o lactato levado ao fgado pela corrente circulatria e l novamente convertido em glicose [1,3,6,11], este ciclo de reaes, conhecido como ciclo de Cori, conforme ilustrado na Figura 1.

glicoseglicose

piruvatopiruvato

lactatolactato

glicoseglicose

lactatolactato

circulaocirculao

sanguneasangunea

Fgado MsculoFgado Msculo

gliconeognesegliconeognese gliclisegliclise

Figura 1: Ciclo de Cori.

Parte do piruvato produzido no msculo convertido em alanina por reao de transaminao, e esta alanina, tambm ir alimentar a via de gliconeognese heptica [1,3,6]. Em perodos de trabalho muscular intenso, ou ainda, durante o jejum prolongado, ocorre uma protelise importante, e liberao do aminocido alanina que funciona como importante substrato da gliconeognese nestas situaes [1,3,6]. Nos primeiros dias de jejum, a protelise muscular intensa, cerca de 75 g/dia, e aps 3 ou 4 dias de jejum, passa a ocorrer em menor escala, cerca de 20 g/dia. As protenas musculares devem ser poupadas aps alguns dias de jejum, pois a reserva protica limitada, corresponde a 6 Kg de massa muscular, para um indivduo adulto de 70 Kg, e seria insuficiente para manter a glicemia por perodos maiores que duas semanas [7]. Assim, aps um perodo de 3 ou 4 dias de jejum, o SNC vai substituindo o uso de glicose pelo de corpos cetnicos o que permite uma menor velocidade da protelise muscular e conseqentemente da gliconeognese [7]. Em todo o caso, o msculo a principal fonte de aminocidos durante a inanio e ser o grande alimentador da gliconeognese nos perodos prolongados de jejum.

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Nos perodos de exerccio fsico moderado e de longa durao, o principal combustvel para o tecido muscular passa a ser os lipdeos, e nesse sentido, os depsitos de triglicerdeos do prprio msculo assumem especial importncia [11,12,18]. Em todo o caso, o msculo cardaco parece dar prioridade aos corpos cetnicos, preferindo-os inclusive glicose [7].

Como foi discutido acima, o tecido muscular pode utilizar vrios substratos energticos para garantir a eficincia do trabalho muscular. O tipo de substrato energtico utilizado pelo msculo determinado primariamente pela intensidade e durao do exerccio, mas pode ser influenciado pelo nvel de treinamento, dieta e fatores externos que poderiam modificar a resposta metablica ao exerccio [11,12]. Isto no significa que qualquer que seja o combustvel preferencialmente utilizado haja excluso dos demais, e sim, que h uma combinao de diferentes fontes de energia para um mesmo tecido.

Tecido adiposo

O tecido adiposo distribui-se sob o tecido subcutneo, porm com tendncia de acumular-se na cavidade abdominal e no msculo esqueltico, e atinge cerca de 15 % do peso de um indivduo normal, isto , cerca de 15 kg para um indivduo adulto de 70 kg [3,7]. Este grande volume lipdico sem sombra de dvida a maior reserva energtica do organismo, e caracterizado pelo acmulo de grandes quantidades de triglicerdeos (TG) nas clulas adiposas [1,3,6]. A grande parte dos cidos graxos que constituiro a molculas de TG, chegam ao tecido adiposo transportados pelas lipoprotenas plasmticas [1-3]. A sntese de TG, a partir de molculas de glicerol-3-fosfato e cidos graxos ou a hidrlise, da molcula de TG so processos regulados pela disponibilidade de glicose nas clulas do tecido adiposo [3,7]. A entrada de glicose no tecido adiposo feita pelos receptores GLUT4 dependentes da ao da insulina [3], e, assim, quando a razo insulina/glucagon for alta, o glicerol-3-fosfato produzido no tecido adiposo pela reduo da di-hidroxiacetona fosfato, intermediria da via glicoltica e novas molculas de TG podem ser armazenadas [7].

No entanto, quando a razo insulina/glucagon diminui, a disponibilidade de glicose diminui. Com a diminuio da produo de glicerol-3-fosfato, a sntese de TG no tecido adiposo ser dificultada. Por outro lado, quando a presena de insulina est diminuda e a de glucagon aumentada, as enzimas lipases que promovem a quebra de TG em cido graxo e glicerol, sero ativadas, e assim, tanto cidos graxos como glicerol, sero liberados para a corrente circulatria e sero captados pelo fgado [3,19]. Os hormnios T3 e T4, o hormnio do crescimento (GH) e o cortisol tambm acionam a via lipoltica por aumento do AMPc, de modo semelhante ao glucagon e s catecolaminas.

De um modo geral podemos afirmar que a oferta de nutrientes garante uma srie de condies que culminam na ativao das vias anablicas, o momento propcio para o armazenamento. No entanto, no perodo de jejum que se segue a uma refeio as clulas passam ter um metabolismo predominantemente catablico. Os principais, reservatrios energticos, como glicognio, triglicerdeos e protenas sero mobilizados para suprir a carncia energtica do organismo. Vimos tambm que, em casos de jejum prolongado, uma srie de adaptaes metablicas ocorre para garantir o funcionamento do organismo, sendo que a produo e utilizao de corpos cetnicos passa ter uma importncia mpar na manuteno da vida.

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