sebenta de metabólica
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CAPÍTULO 1 – NUTRIÇÃO
1.1. – Definição
A nutrição consiste no conjunto de fenómenos físicos, químicos, físico-químicos e fisiológicos que se
passam no interior do organismo e mediante os quais este recebe e utiliza os materiais fornecidos pelos
alimentos, que lhe são necessários para a formação e manutenção da sua matéria viva e para a realização
das actividades próprias quer da vida vegetativa quer da vida da relação e do trabalho.
1.2. – Alimento. Nutriente
O alimento é toda a substância que é utilizada para nutrir o organismo.
Nutriente consiste no constituinte alimentar para nutrir o organismo.
1.3. – Classificação dos nutrientes
Os nutrientes podem ser classificados:
Quanto à sua função:
- energéticos – aqueles que são metabolizados para fornecer energia;
- plásticos – aqueles que são utilizados para se integrarem no organismo;
- reguladores – aqueles que desempenham um papel adjuvante em múltiplas reacções.
Quanto às suas características predominantemente físico-químicas:
- energéticos – lípidos e principalmente glícidos;
- plásticos – aminoácidos e ácidos gordos essenciais;
- reguladores – vitaminas, minerais e fibras.
1.4. – Dieta
1.4.1. – Definição
Dieta consiste na quantidade de alimentos consumidos normalmente ou que se deseja administrar com um
fim determinado, neste caso geralmente destinada a prevenir doenças ou a actuar como terapêutica activa
ou adjuvante em doentes ou em convalescentes. O termo dieta pode significar a quantidade de alimentos
que são ingeridos por uma pessoa ou aplicar-se à quantidade de nutrientes dos alimentos relacionados
com as necessidades individuais.
1.4.2. – Regras de elaboração de uma dieta
Leis da alimentação racional de Escudero: qualidade, quantidade, harmonia, adequação.
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Cálculo das necessidades energéticas
O consumo de energia depende de vários factores nomeadamente:
Metabolismo Basal (BMR ou REE) – energia que o organismo necessita de consumir para o
funcionamento dos órgãos e sistemas de órgãos;
Acção dinâmica específica dos alimentos (SDA) – é a energia que o organismo gasta para se
metabolizar. Representa cerca de 10% do metabolismo basal;
Actividade física;
Temperatura ambiente – importante em países com grandes amplitudes térmicas.
Cálculo do metabolismo basal
Fórmula mais antiga : 24 kcal * Peso;
Fórmula de Harris-Benedict: homem – 66 + 13,7 * Peso + 5 * Altura – 6,8 * Idade;
mulher – 65,5 + 9,6 * Peso + 1,8 * Altura – 4,7 * Idade;
Estas fórmulas permitem determinar o consumo de energia no metabolismo basal, tendo em conta
factores tais como peso, altura, idade, sexo.
Cálculo da actividade
A fórmula mais simples de calcular é:
Actividade ligeira – 20% do metabolismo basal;
Actividade moderada – 30% do metabolismo basal;
Actividade intensa – 40% do metabolismo basal.
1.5. – Calorimetria
A calorimetria é a ciência que se ocupa pela produção de calor pelos seres vivos. Lavoisier dizia “o
oxigénio é a fonte de toda a combustão”, e é o oxigénio o princípio básico da calorimetria. O organismo
converte alimentos em calor, sendo ele que determina a quantidade de calor consumida. Existem dois
tipos de calorimetria:
Calorimetria directa – relativa à produção de calor e energia. É a mais exacta, sendo mais difícil de
determinar a quantidade de calor produzida pelo indivíduo.
Calorimetria indirecta – relativa ao consumo de gases. Encontra-se relacionada com a libertação de
dióxido de carbono e consumo de oxigénio, sendo possível determinar a energia consumida através da
fórmula Ec=4 , 83×V g .
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CAPÍTULO 2 – VITAMINAS
2.1. – Contexto Histórico
Na viagem de Vasco da Gama cerca de 100/180 marinheiros morriam devido a uma doença provocada
pela falta de alimentos frescos.
Em 1535, Jacques Cartier notou que havia uma estranha doença que afectava os marinheiros. Aleixo de
Abreu, em 1623, chamou-lhe “mal de Luanda”. James Lind descobriu que os citrinos eram capazes de
curar os marinheiros, descobriu o escorbuto, descrevendo esta patologia como consequência do défice
vitamínico. Em 1885, Takari descobre o Béri-béri na armada japonesa, sendo curada pela dieta rica em
cevada e arroz polido. Em 1912, Funk e Suzuri isolam o princípio activo do arroz polido e chamam-lhe
amina vital (vitamina).
2.2. – Definição
As vitaminas são nutrientes orgânicos que se necessitam em pequenas quantidades para diversas funções
bioquímicas e que, em geral, não se conseguem sintetizar no organismo, pelo que se recebem pelos
alimentos.
As vitaminas são solúveis em água ou em lípidos, propriedade que é utilizada para a sua classificação.
As vitaminas hidrossolúveis, moléculas hidrofílicas e polares, foram designadas como vitaminas do
complexo B (excepto a vitamina C), e as vitaminas lipossolúveis, moléculas hidrofóbicas e apolares,
receberam designações alfabéticas (D,E,K,...).
Logo, as vitaminas são:
Substâncias orgânicas;
Indispensáveis ao funcionamento do organismo;
Não são sintetizadas pelo Homem;
São necessárias em pequena quantidade;
Têm carácter regulador (nem plástico nem energético);
Frequentemente coenzimas.
Críticas à definição de vitamina:
No cólon existem bactérias capazes de sintetizarem vitamina K;
Na pele, o organismo humano é capaz de sintetizar vitamina D
A ausência ou deficiência relativa de vitaminas na dieta conduz a estados característicos por defeito ou
doença. A deficiência de uma única vitamina é rara, uma vez que as dietas pobres normalmente
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conduzem estados deficientes múltiplos, mas os síndromas definidos são característicos de deficiências de
vitaminas específicas.
Entre as vitaminas hidrossolúveis conhecem-se as seguintes doenças:
Béri-béri (deficiência de tiamina)
Queilose; glositis; seborreia; fotofobre (deficiência de riboflavina)
Pelagra (deficiência de niacina)
Neuritis periférica (deficiência de piridoxina)
Anemia megaloblástica; acidúria metilmalónica; anemia ferniciosa (deficiência de cobalamina)
Anemia megaloblástica (deficiência de ácido fólico)
Escorbuto (deficiência de ácido ascórbico)
2.3. – Vitaminas Hidrossolúveis
As vitaminas hidrossolúveis são rapidamente excretadas quando a sua concentração ultrapassa a
capacidade renal, pelo que as intoxicações são raras. As deficiências destas vitaminas ocorrem
relativamente rápido numa dieta inadequada. Uma vez que as vitaminas hidrossolúveis são coenzimas
para a maioria das reacções mais comuns, é possível medir a quantidade de vitamina medindo a
actividade de uma ou mais enzimas em células sanguíneas isoladas. A maioria destas vitaminas são
convertidas em coenzimas, as quais são utilizadas quer em vias de produção de energia, quer em
hematopoiese. A maioria destas vitaminas é de origem vegetal.
Deficiências nas vitaminas que libertam energia, produzem uma grande quantidade de sintomas que
aparecem logo em tecidos de crescimento rápido.
Fazem parte das vitaminas hidrossolúveis:
Vitaminas do complexo B:
- Tiamina (B1);
- Riboflavina (B2);
- Niacina (ácido nicotínico, nicotinamida, B3);
- Ácido Pantoténico (B5);
- Vitamina B6 (piridoxina, piridoxal, piridoxamina)
- Biotina;
- Ácido Fólico;
- Vitamina B12 (cobalamina).
Vitamina C
Devido à sua solubilidade na água, o excesso destas vitaminas é excretado na urina, pelo que raramente se
acumulam em concentrações tóxicas. O seu armazenamento é limitado (excepto a vitamina B12) e, em
consequência, devem-se receber com regularidade.
As vitaminas do complexo B são todas coenzimas e elaboradas por vegetais, com excepção da vitamina
B12 que não é armazenada no organismo. As vitaminas do complexo B podem ser libertadoras de
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energia na medida que a riboflavina faz parte do FAD; a niacotinamida do NAD; a piridoxina é cofactor
de várias reacções e o ácido pantoténico é o acetil CoA. Existem vitaminas do complexo B que são
vitaminas hematopoiéticas (vitaminas que intervêm na formação das células sanguíneas) nomeadamente
o ácido fólico e a vitamina B12.
2.3.1. – Tiamina (vitamina B1)
A tiamina é um composto orgânico que é normalmente uma amina. Consiste numa pirimidina substituída
por uma ponte de metileno a um tiazol substituído. A tiamina tem de ser fosforilada para se tornar activa,
pela tiamina difosfatase, que é uma enzima dependente de ATP, que se encontra no cérebro e no fígado,
e é responsável pela fosforilação da tiamina em tiamina activa.
O difosfato de tiamina (tiamina pirofosfato) serve como coenzima em reacções que transferem uma
unidade aldeído activada. É responsável por dois tipos de reacções:
Descarboxilação oxidativa de -cetoácidos
Reacções de transcetilação – consiste na transferência de um aldeído para outro, pela acção da
transcetilase.
Todas estas reacções são inibidas pela deficiência de tiamina.
Em cada caso, o difosfato de tiamina proporciona um carbono reactivo no tiazol que forma um carbonião,
o qual é libertado mais tarde para se agregar ao grupo carbonilo de, por exemplo, piruvato. Seguidamente,
o composto agregado descarboxila-se, eliminando o CO2 . Esta reacção ocorre num complexo enzimático
conhecido como complexo piruvato desidrogenase.
A descarboxilação oxidativa do -cetoglutarato a succinil-CoA e CO2 é catalisada por um complexo
enzimático muito semelhante na sua estrutura à piruvato desidrogenase. Novamente o difosfato de
tiamina proporciona um carbonião estável para reagir com o carbono do -cetoglutarato.
Uma descarboxilação oxidativa semelhante de derivados do ácido -cetocarboxílico de aminoácidos de
cadeia ramificada utiliza difosfato de tiamina como coenzima de reacções de transcetolases é muito
semelhante ao descrito anteriormente para reacções oxidativas.
FONTES
A tiamina é produzida pelas plantas; pão de cevada; arroz; milho. É universal nas plantas, podendo-se
encontrar em animais. Os cereais não refinados e a carne são boas fontes.
ABSORÇÃO
A tiamina é facilmente absorvida por transporte simples (difusão), não é armazenada e é excretada pela
urina.
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DOENÇAS RELACIONADAS COM A TIAMINA
Na deficiência de tiamina suspendem-se as reacções que dela dependem ou que ficam limitadas de forma
importante, causando a acumulação de substratos tais como piruvato; pentoses; derivados -
cetocarboxilatos dos aminoácidos ramificados leucina, isoleucina e valina.
O défice de tiamina provoca Béri-béri, que é uma doença resultante de dietas ricas em hidratos de
carbono/pobres em tiamina tais como arroz descascado; açucar; farinha branca. Os sintomas desta doença
são neuropatias, esgotamentos; anorexia que levam a edemas; degeneração cardio-vascular, neurológica e
muscular.
A Encefalopatia de Wernicke é um estado que se relaciona com deficiência de tiamina. Encontar-se
frequentemente em alcoólicos crónicos que consomem poucos alimentos. Alguns peixes crus possuem
uma enzima termolábil – tiaminase – que destrói a tiamina.
2.3.2. – Riboflavina (vitamina B2)
A riboflavina consiste num anel de isoaloxacina heterocíclico aderido ao alcóol do açucar ribitol. É um
pigmento fluorescente, corado, relativamente termoestável, e decompõe-se na presença da luz visível
(fotolábil).
A riboflavina activa é o mononucleótido de flavina – FMN – e o dinucleótido de flavina e adenina –
FAD.
O FMN forma-se a partir da flavina por fosforilação ATP-dependente, enquanto que o FAD sintetiza-se
por uma reacção adicional com ATP onde a fracção AMP do ATP é transferida ao FMN. O FMN e o
FAD actuam como grupos proteicos de enzimas oxirredutases – flavoproteínas. Normalmente, os grupos
prostéticos enlaçam-se não covalentemente às apoproteínas (ligações fracas). Muitas flavoproteínas
contêm um ou mais metais como cofactores essenciais (molibdénio, ferro,...) sendo designadas por
metaloflavoproteínas.
As enzimas flavoproteínicas são em grande número, sendo representadas por várias oxirredutases tais
como:
- -aminoácido oxidase (na desaminação de aminoácidos);
- xantina oxidase (na degradação de purinas);
- succinato desidrogenase (na degradação de aldeídos);
- glicerol-3-fosfato desidrogenase (no ciclo do ácido cítrico);
- acil-CoA e flavoproteína transportadora de e−
na oxidação de ácidos gordos;
- dihidrolipoil desidrogenase (na descarboxilação oxidativa de piruvato e -cetoglutarato);
- NADH desidrogenase (na cadeia respiratória na mitocôndria).
Todos estes sistemas enzimáticos são afectados perante o défice de riboflavina. Sendo coenzimas, as
flavoproteínas passan por uma redução reversível do anel de isoaloxacina para originar as formas
reduzidas FMNH 2 e FADH 2 .
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FONTES
A riboflavina é sintetizada em vegetais e microorganismos, mas não em mamíferos. Levedura, fígado e
rim são boas fontes desta vitamina.
ABSORÇÃO
A riboflavina é absorvida por transporte passivo no intestino por uma sequência de fosforilação para
formar riboflavina fosfato ou FMN e desfosforilação na mucosa intestinal.
DOENÇAS RELACIONADAS COM A RIBOFLAVINA
A carência de riboflavina causa um síndroma geral de deficiência não mortal, observando-se vários
sintomas tais como estomatite angular; queilose; glositis; seborreia e fotofobia.
Hormonas ( tais como a hormona tiroideia e a ACTH), medicamentos (tais como promacina-que é um
inibidor competitivo) e factores nutricionais afectam a conversão da riboflavina às suas formas activas.
Devido à sua sensibilidade à luz, pode originar-se deficiência de riboflavina em lactantes com
hiperbilirrubémia que se trata com fototerapia.
2.3.3. – Niacina (vitamina B3)
A niacina é o nome genérico para o ácido nicotínico ou nicotinamida que podem actuar (um ou outro)
como fonte da vitamina na dieta. O ácido nicotínico é um derivado monocarboxílico de piridina.
A niacina activa é o dinucleótido de nicotinamida adenina – NAD +
- e o fosfato de nicotinamida adenina
dinucleótido – NADP +
.
O nicotinato é a forma de niacina que requer, para a síntese de NAD+
e NADP+
, enzimas presentes no
citosol da maioria das células. Assim, qualquer nicotinamida dietética passa por uma reacção de
desaminação para ser convertida a nicotinato. No citosol, o nicotinato é convertido a desamino-NAD +
,
reagindo primeiro com 1-pirofostato de 5-fosforibosilo (PRPP) seguido de uma adenilação ATP
dependente. O grupo amida de glutamina contribui para formar a coenzima NAD+, que pode ser
fosforilada posteriormente a NADP+
.
FONTES
A niacina é produzida pelas plantas a partir do triptofano, utilizando grandes quantidades de vitamina B6.
Encontra-se em cereais e grão não refinados; leite e vegetais.
ABSORÇÃO
A riboflavina é absorvida no intestino e excretada na urina. Ao ser absorvida necessita de uma sequência
de fosforilação.
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A via alternativa de NAD+
consiste na conversão de triptofano em NAD+ , em que cada 60 mg de
triptofano origina 1 mg de niacina.
DOENÇAS RELACIONADAS COM A NIACINA
O excesso dietético de leucina pode causar a deficiência de niacina por inibição da quilonato-
fosforribosil-transferase, enzima chave na conversão de triptofano em NAD+
. O fosfato de piridoxal
(forma activa da vitamina B6) intervém como cofactor na via de síntese de NAD+
a partir do triptofano,
logo o seu défice poderá provocar um défice de niacina.
Outros estados que conduzem a sintomas de pelagra são a administração de determinados fármacos tais
como a isontacida; o síndroma do carcinoma maligno onde o metabolismo do triptofano se desvia para a
produção de serotonina; e a doença de Hartrup, onde há alteração na absorção de triptofano.
O ácido nicotínico foi utilizado para a terapêutica relativa à redução de colesterol plasmático, o que se
traduz a um bloqueio de FFA no tecido adiposo, que reduz a formação das lipoprotéinas VLDL; IDL e
LDL, transportadoras de colesterol.
2.3.4. – Ácido Pantoténico (vitamina B5)
O ácido pantoténico forma-se por recombinação do ácido pantóico com -alanina.
O ácido pantoténico activo é a coenzima A – CoA – e também a proteína transportadora de acilos – ACP
(“acil carrier protein”).
O ácido pantoténico é absorvido com facilidade pelo intestino e é posteriormente fosforilado pelo ATP
para formar 4´fosfopanteteína, que é o grupo prostético da CoA e da ACP.
A CoA contém um nucleótido de adenina (visto ser uma coenzima), logo a 4´fosfopanteteína é adenilada
por ATP para formar desfosfo-CoA.
A fosforilação final ocorre com fosfato, precedente de ATP, agrgado ao grupo 3´-oxihidroxilo da fracção
ribose para originar CoA.
O grupo tiol actua como portador de radicais acilo em Coa e ACP. A AcilCoA (tiol+CoA) participa nas
reacções do ciclo do ácido cítrico; na oxidação dos ácidos gordos e na síntese de colesterol. A estrutura
livre de CoA (forma reduzida) é representada por CoASH, onde se inclui o grupo reactivo SH. A ACP,
por sua vez, participa em reacções de síntese dos ácidos gordos.
FONTES
O ácido pantoténico encontra-se em cereais, legumes e tecidos animais.
ABSORÇÃO
O ácido pantoténico é absorvido no intestino e fosforilado pelo ATP, primariamente a ácido
fosfopantoténico e depois em CoA.
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DOENÇAS RELACIONADAS COM O ÁCIDO PANTOTÉNICO
A deficiência de ácido pantoténico é rara devido à sua ampla distribuição nos alimentos, sendo
particularmente abundante em tecidos animais, cereais integrais e legumes.
O síndroma do pé queimante atribui-se à deficiência de pantotenato em prisioneiros de guerra, e
acompanha a uma redução na capacidade de acetilação.
2.3.5. – Vitamina B6
A vitamina B6 é constituída por três derivados de piridina estreitamente relacionados: piridoxina;
piridoxal; piridoxamina e os seus fosfatos correspondentes. São percursores do fosfato de piridoxal que é
a forma activa e a principal transportadora plasmática da vitamina B6, .
Todas as formas de vitamina B6 são absorvidas no intestino, havendo, durante a digestão, uma certa
hidrólise de ésteres de fosfato. A maioria dos tecidos possui uma enzima – piridoxal cinase – responsável
que catalisa a fosforilação ATP-dependente das formas desfosforiladas da vitamina aos seus ésteres e
fosfatos respectivos. Apesar do fosfato de piridoxal ser a principal forma activa desta vitamina, também o
fosfato de piridoxamina pode actuar como coenzima activa.
O fosfato de piridoxal é uma coenzima de várias enzimas intervenientes no metabolismo de aminoácidos,
nomeadamente reacções de transaminação (tranferência de um grupo amina de um aminoácido para um
cetoácido que se transforma no aminoácido correspondente) e descarboxilação.
O fosfato de piridoxal forma uma base de Schiff entre o seu grupo aldeído e o radical amino de um
-aminoácido, facilitando as trocas das três ligações remanescentes do carbono -amino para permitir a
transaminação; descarboxilação ou a actividade da aldolase respectivamente.
O fosfato de piridoxal actua na glicogenólise, visto que é uma coenzima integrante no mecanismo de
acção da fosforilase (enzima responsável pela degradação do glicogénio). Nesta reacção também se
forma uma base de Schiff inicial com um grupo -amino de um resíduo de lisina da enzima que
permanece intacta através da fosforólise da ligação glicosídica 1→4 para formar glucose-1-fosfato.
A fosforilase muscular utiliza 70-80% da vitamina B6 corporal total.
Resumidamente, as funções da vitamina B6 são:
Síntese do heme (activa a glicina);
Síntese do NAD e triptofano;
Síntese dos aminoácidos e o seu catabolismo para a produção de neurotransmissores;
Síntese de esfingolípidos tais como a mielina.
FONTES
A vitamina B6 encontra-se em vegetais; grãos; sementes; leite; ovos; fígado; peixe; carne e ovos.
ABSORÇÃO
A vitamina B6 é facilmente absorvida no intestino e fosforilada. No citoplasma, apenas o fosfato de
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piridoxal e o fosfato de piridoxamina são activos.
DOENÇAS RELACIONADAS COM A VITAMINA B6
A deficiência de vitamina B6 poderá se verificar nos períodos de lactação; alcoolismo e na terapêutica de
isoniacida.
A deficiência isolada de B6 é rara, de tal maneira que o seu défice implica um défice geral das vitaminas
do complexo B.
Nos lactentes amamentados pode-se verificar uma deficiência quando as mães já esgotaram as suas
reservas de vitaminas devido ao uso prolongado de anticoncepcionais orais. Os alcoólicos também poderá
haver um défice desta vitamina devido ao metabolismo do etanol a acetaldeído, o que estimula a hidrólise
do fosfato da coenzima. A isoniacida é um medicamento anti-tuberculoso que, usado com frequência,
poderá induzir a deficiência de vitamina B6 para formar uma hidrazona com o piridoxal.
2.3.6. – Biotina
A biotina é uma vitamina que não necessita de ser fosforilada para se tornar activa. A biotina consiste
num derivado imidazólico distruibuído em vários alimentos naturais. A biotina é uma coenzima da
carboxilase, funcionando como um componente de enzimas multi-subunitárias específicas responsáveis
por carboxilações. Um ião carboxilato liga-se a um N1 da biotina, formando um intermediário activo que
é a carboxibiotina (enzima). Este passo requer o consumo de HCO3−
; ATP; Mg2+ e acetil-CoA (como
efector alostérico). Deste modo, o grupo carboxilo activado é transferido para o substrato da reacção,
como, por exemplo, o piruvato.
A biotina participa em reacções de carboxilação, sendo coenzima de enzimas tais como:
Piruvato-carboxilase;
Acetil-CoA-carboxilase;
Propionil-CoA-carboxilase.
FONTES
Grande percentagem de biotina é obtida por via sintética de bactérias intestinais, podendo existir também
em múltiplas fontes alimentares tais como soja; gema e tomate.
ABSORÇÃO
A biotina é absorvida e excretada por transporte passivo.
DOENÇAS RELACIONADAS COM A BIOTINA
O consumo de ovos crus pode causar a deficiência de biotina visto que a clara de ovo contém uma
proteína termolábil (sensível ao calor) - avidina – que se combina de forma consistente com a biotina,
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impedindo a sua absorção e desencadeando a sua deficiência. Os sintomas incluem depressão;
alucinações; dores musculares e dermatites.
A ausência da enzima holocarboxilase sintetase, que adere a biotina ao resíduo de lisina das apoenzimas
de carboxilases, também poderá provocar sintomas de deficiência da biotina, incluindo a acumulação de
substratos das enzimas (que dependem desta coenzima) e que se podem encontrar na urina. Tais
substratos poderão ser o lactato; -metilcrotonato; -hiroxipropionato, e o -hidroxibutirato.
2.3.7. – Vitamina B12 (cobalamina)
A vitamina B12 é a única vitamina do complexo B que é armazenada no organismo (3-5 anos), no fígado.
A cobalamina (vitamina B12) tem uma estrutura cíclica complexa (anel de corrina), semelhante às
porfirinas, à qual se liga um ião cobalto alojado no seu centro, ou seja, é um composto tetrapirrólico não
porfírico (as pontes estabelecidas são diferentes entre si, ao contrário dos tetrapirrólicos porfíricos cujas
pontes estabelecidas são semelhantes entre si). Temos variedades de cobalamina (consoante o que está
ligado ao anel), nomeadamente:
R-CN (cianocobalamina);
R-OH (hidroxicobalamina);
R-5´desoxiadenosil (adenosilcobalamina);
R-CH3 (metilcobalamina)
As formas activas desta vitamina são a metilcobalamina e a desoxiadenosilcobalamina. A cobalamina e
a hidroxicobalamina são apenas formas de transição. Os grupos CN ou OH ligados ao átomo de cobalto
devem ser substituídos por um radical metil ou por um resíduo adenosil para constituit duas coenzimas
activas: a metilcobalamina e a 5-desoxiadenosilcobalamina. Depois do seu transporte pelo sangue, a
cobalamina livre entra para o citosol das células como hidroxicobalamina.
A vitamina B12 sofre um conjunto de processos tais como:
Após a sua ingestão, a vitamina B12 chega à cavidade gástrica onde se liga ao factor R, formando um
complexo que a protege da acção da acidez gástrica;
No estômago, produz-se, para além de ácido clorídrico, o factor intrínseco de Castle (FI), que
intervém no processo de absorção desta vitamina, protegendo-a da acção das bactérias da flora
intestinal;
A secreção pancreática é rica, entre outras coisas, em protease R que permite separar o factor R da
vitamina B12, que posteriormente, a nível duodenal, liga-se ao factor intrínseco;
No íleon terminal encontram-se receptores que reconhecem a associação vit.B12-FI, permitindo a
absorção da vitamina;
Após ser absorvida, liga-se à transcobalamina II, que a transporta até ao fígado onde é armazenada;
A vitamina B12 é utilizada nas células para reacções mitocondriais e citoplasmáticas.
Todas estas reacções serão abordadas mais pormenorizadamente neste capítulo.
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FONTES
A vitamina B12 é exclusivamente sintetizada por microorganismos, sendo obtida nos produtos animais e
sendo armazenada no fígado. É sintetizada comercialmente sob a forma de cianocobalamina.
ABSORÇÃO
A vitamina B12 pode ser absorvida segundo dois mecanismos nomeadamente:
Transporte passivo que decorre ao longo da mucosa intestinal, mas só é válido quando há quantidades
consideráveis de vitamina B12 no lúmen intestinal, ou seja, apenas 1% da vitamina B12 é absorvida desta
maneira;
Em concentrações fisiológicas normais, a vitamina B12, ao chegar à cavidade gástrica, liga-se ao
factor R (proteína produzida pelas glândulas salivares), formando um complexo que a protege da acidez
gástrica, e ao sair do estômago e, ao nível da 2ª porção do duodeno, através da protease R, a vitamina
B12 separa-se do factor R e combina-se com o factor intrínseco (glicoproteína sintetizada pelas células
occípticas), factor esse que se combina com 2 moléculas de vitamina B12, formando um complexo que a
protege da degradação por parte das enzimas intestinais e da acção das bactérias intestinais, sendo o
complexo reconhecido por receptores específicos situados na porção terminal do íleon. A vitamina B12 é
libertada deste complexo pelo “Realising Factor” presente na célula intestinal, penetrando no enterócito
por difusão facilitada, abandonando o factor intrínseco que fica no lúmen intestinal. Embora a separação
deste complexo seja rápida, a absorção desta vitamina é lenta, demorando algumas horas até passar para
a veia porta. Após a separação do factor intrínseco, a vitamina B12 combina-se com a transcobalamina
II, que transporta a vitamina até às células do fígado, separando-se dela (através da acção de lisossomas)
dentro das células, permitindo a retenção da vitamina nas células hepáticas. Nas células hepáticas, a
vitamina B12 é armazenada no citoplasma associando-se à transcobalamina I.
No citosol converte-se em metilcobalamina ou entra nas mitocôndrias para formar
5´- desoxiadenosilcobalamina. Esta coenzima (5´-desoxiadenosilcobalamina) participa na conversão de
metilmalonil-CoA a succinil-CoA (reacção importante na via metabólica porque transforma o propionato
num composto do ciclo de Krebs). Esta é uma reacção crítica do ciclo de Krebs na via de conversão de
propionato num composto do ciclo do ácido cítrico, logo tem importância no processo de
neoglucogénese. É muito importante nos ruminantes já que o propionato é o produto principal da
fermentação microbiana nos ruminantes.
A metilcobalamina (forma citosólica da cobalamina) é uma coenzima que intervém na conversão
combinada de homocisteína a metionina e metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. Nesta reacção, o grupo
metilo unido à cobalamina é transferido para a homocisteína para formar metionina, depois, a cobalamina
remove o grupo metilo de N5
-metiltetrahidrofolato para formar tetrahidrofolato. Os benefícios
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metabólicos desta reacção consistem na conservação das reservas de metionina e na disponibilidade de
tetrahidrofolato de modo a ficarem disponíveis para a síntese de purinas, pirimidinas e ácidos nucleicos.
A metilcobalamina permite, ao participar na reacção do succinil CoA, juntamente com a glicina, originar
um grupo heme.
Na mitocôndria há transformação de metilmalonil CoA em Succinil CoA, reacção catalizada por uma
mutase sendo a coenzima desta reacção a vitamina B12 sob a forma de adenosilcobalamina.
Na célula ocorre portanto uma isomerização e uma transformação catalizada pela metilmalonil CoA
mutase , sendo a desoxiadenosilcobalamina a forma da vitamina B12 que condiciona essa transformação.
A transcobalamina III é uma proteína responsável pela excreção da vitamina B12. A bílis é a principal
forma de excreção da vitamina B12, sendo 2/3 da vitamina B12 excretada pelas vias biliares, sendo
reabsorvidos pela mucosa do íleon, e o restante eliminado.
DOENÇAS RELACIONADAS COM A COBALAMINA
Um indivíduo que não tenha estômago não consegue absorver vitamina B12, já que as células epiteliais
do estômago produzem o factor intrínseco, essencial para a absorção da vitamina. Neste caso injecta-se
cianocobalamina (forma comercial da vitamina). Pessoas a quem foram removidas a última parte do
intestino (íleon) ou do estômago, têm de receber mensalmente vitamina B12 intravenosa.
Quando há um bloqueio causado pela carência do factor intrínseco, o estado é conhecido como anemia
perniciosa. Os vegetarianos possuem uma deficiência dietética real, uma vez que a vitamina B12 apenas
se encontra em alimentos de origem animal.
A deficiência de vitamina B12 conduz à alteração da reacção catalizada pela metionina sintetase,
provocando anemia. A anemia megaloblástica deve-se ao transtorno na síntese de DNA, afectando a
formação do núcleo em eritrócitos novos, ou seja, a diminuição na síntese de purina e pirimidina causada
pelo défice de tetrahidrofolato devido ao facto de o folato ficar “aprisionado” sob a forma de
metiltetrahidrofolato. Também ocorre homocistinúria e metilmalónico acidúria. O transtorno
neurológico que acompanha o défice de vitamina B12 pode ser secundário a um défice de metionina.
Foram descritos quatro transtornos hereditários do metabolismo da cobalamina. Dois deles afectam
apenas a síntese de desoxiadenosilcobalamina; nos outros dois há uma incapacidade na síntese de
desoxiadenosilcobalamina ou metilcobalamina.
2.3.8. – Ácido fólico (folato)
A folacina é o nome genérico que engloba o ácido fólico e substâncias relacionadas que têm a actividade
bioquímica do ácido fólicio. O ácido fólico resulta da junção de três compostos: pteridina, PABA (ácido
paraminobenzóico) e ácido glutâmico. A principal forma em circulação do ácido fólico é a sua forma
monometilada em que o ácido fólico recebe um grupo metilo, normalmente situado na posição 5 – ácido
N-5-metil-tetrahidrofólico (tetrahidrofolato). Os derivados do folato fornecidos pela dieta são
degradados por enzimas específicas da bordadura em escova, nomeadamente a conjugase, que degrada os
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derivados de folato a folato de monoglutamilo, que reduz-se a tetrahidrofolato através da enzima folato
redutase, que utiliza o NADPH como dador de equivalentes redutores. É provável que os poliglutamatos
de tetrahidrofolato sejam coenzimas funcionais dos tecidos (principalmente fígado e medula óssea- onde
são sintetizados os eritrócitos). Já no organismo, o ácido fólico é imediatamente reduzido a ácido
dihidrofólico após sofrer uma dupla redução, e depois é novamente reduzido a ácido tetrahidrofólico em
duas reacções catalisadas pela folato redutase e pela dihidrofolato redutase.
O tetrahidrofolato é um transportador de corpos em C1 (unidades de um carbono) em vários estádios de
oxidação e interconvertíveis (metil; metileno; metenil; formil; formimino), obtendo corpos em C1 da
serina, formimino e glutamato. A serina transfere de forma reversível grupos metileno ao tetrahidrofolato
para formar glicina e N5−N10−metileno−tetrahidrofolato , essencial para o metabolismo de corpos em
C1 . O N5−N10−metileno−tetrahidrofolato pode reduzir-se a N
5−metil−tetrahidrofolato , que
logo pode sofrer uma hidratação passando a N10−formil−tetrahidrofolato ou a
N5−formil−tetrahidrofolato . O formiminoglutamato, um catabólito de histidina, transfere o seu grupo
formimino ao tetrahidrofolato para formar N5−formimino−tetrahidrofolato .
O tetrahidrofolato utiliza os corpos em C1 principalmente para a síntese de bases púricas e metionina. A
principal do ácido fólico existente em circulação é a sua forma monometilada em que o ácido fólico
recebe um grupo metilo situado na posição 5, formando o ácido N5−metil−tetrahidrofólico . Esta é
uma forma monoglutâmica do ácido fólico que pode facilmente circular entre as células, sendo estas
incapazes de o reter.
As formas intracelulares do ácido fólico são as formas deidrofólicas e tetrahidrofólicas. Quando entra
dentro das células através de um transportador, o ácido N5−metil−tetrahidrofólico é transformado em
ácido tetrahidrofólico através da remoção do grupo N5−metil numa reacção vitaminaB12-dependente,
que posteriormente é conjugado, passando para uma forma poliglutâmica (conjuga-se com um ácido
poliglutâmico), ficando retido na célula. Alguns conjugados no lúmen convertem poliglutamatos a mono-
e diglutamatos, sendo absorvidos no jejuno proximal. Portanto, o ácido fólico existe na circulação na
forma monoglutâmica, sendo nesta forma que interage com o receptor.
FONTES
O folato encontra-se em alimentos tais como soja, verduras (onde existe na forma de conjugado
poliglutâmico), fígado (onde existe na forma de conjugado pentaglutamilo), sendo ingerido na forma de
sais de folato.
ABSORÇÃO
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O folato é absorvido a nível no intestino delgado, no jejuno proximal, sendo armazenado no fígado (os
processos de absorção já foram anteriormente descritos). É eliminado exclusivamente pela bílis e fezes.
DOENÇAS RELACIONADAS COM O ÁCIDO FÓLICO
O défice de ácido fólico pode levar à anemia megaloblástica, visto que o
N5−N10−metileno−tetrahidrofolato fornece o grupo metilo para a formação de timidilato,percursor
necessário para a síntese de DNA e para a formação de eritrócitos. Concomitante com a reduçãode
metileno a grupo metilo, o tetrahidrofolato oxida-se a dehidrofolato, que depois reconverte-se novamente
a tetrahidrofolato para uso posterior. Logo, as células que sintetizam timidilato são particularmente
vulneráveis a inibidores da folato redutase (tais como o metotrexato).
2.3.9. – Cooperação vitamínica vitamina B12ácido fólico
A complexidade das interacções entre a vitamina B12 e o folato são uma consequência da sua
participação comum na reacção de síntese de metionina. Logo, défices de vitamina B12 são compensados
por dietas ricas em folato.
PAPEL DA VITAMINA B12
A cobalamina, mais concretamente a metilcobalamina, vai fornecer à homocisteína um grupo metil para
produzir metionina. Ao transferir o grupo metil, a cobalamina vai “buscá-lo” ao metiltetrahidrofolato para
a síntese de novo de metilcobalamina, de modo a haver um pool de tetrahidrofolato. Quando não ocorre
esta reacção, o metabolismo do folato fica prejudicado, traduzindo-se por um defeito na síntese de DNA e
a uma maturação megaloblástica em pacientes com défice de cobalamina. Perante a deficiência de
cobalamina, o N5−metil−tetrahidrofolato não conjugado e recentemente retirado da circulação
sanguínea, não é convertido em outras formas de tetrahidrofolato. Este processo é designado por
armadilha do folato (“folat trap”). Este processo explica porque é que o armazenamento tecidular do
folato perante o défice de cobalamina é substancialmente reduzido, havendo uma redução
desproporcionada na conjugação quando comparados com os folatos não conjugados.
Portanto, a cobalamina é essencial para a regeneração de metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato.
PAPEL DO ÁCIDO FÓLICO
O ácido fólico possui uma função essencial que é o transporte de corpos em C1 , nomeadamente grupos
metil (sob a forma de metiltetrahidrofolato). A fonte dos corpos em C1 é normalmente o aminoácido
serina, que reage com o tetrahidrofolato para formar glicina e N5−N10−metil−tetrahidrofolato . Uma
alternativa é o ácido formiminoglutâmico (intermediário do metabolismo da histidina) que fornece o seu
grupo formimino ao tetrahidrofolato para formar N5−formiminotetrahidrofolato e ácido glutâmico.
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Estes derivados constituem um pool dador interconvertível de derivados de tetrahidrofolato, que levam
várias moléculas com 1 carbono. Os constituintes deste pool podem fornecer as suas moléculas de 1
carbono a uma aceitador apropriado para formar intermediários metabólicos que são finalmente
convertidos em blocos construtores usados na síntese de macromoléculas biológicas. Uma única excepção
é a reacção de síntese de timidilato, na qual o dihidrofolato é o produto, sendo necessário ser reduzido a
tetrahidrofolato pela enzima dehidrofolato redutase, antes de poder reentrar no pool dador. Os grupos N5
e N10
podem ceder grupos activados, sendo capazes de transportar grupos metil.
Portanto, o ácido fólico é essencial para o transporte de corpos em C1 , nomeadamente grupos metil.
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
Os blastos – glóbulos vermelhos de grandes dimensões – são resultado da deficiência da síntese de DNA
(os eritrócitos não sofrerem tantas divisões quanto deveriam, formando-se eritroblastos). Para a conversão
de 2´desoxiuridilato a 2´desoxitimidilato, que é essencial para a síntese de DNA, sem ele não pode
ocorrer essa síntese. Para que possa ocorrer esta conversão é necessário que haja
N5−N10−metil−tetrahidrofolato . Para tal, tem que haver uma conversão de tetrahidrofolato em
N5−N10−metil−tetrahidrofolato .
É comum haver o défice simultâneo de cobalamina e ácido fólico. A lesão bioquímica resulta na
maturação megaloblástica das células ósseas e causa ainda anormalidades estruturais e funcionais na
rápida proliferação de células epiteliais da mucosa intestinal. O défice acentuado de uma vitamina pode
levar à má absorção de outra.
ANEMIA PERNICIOSA
A causa mais comum de deficiência de vitamina B12 é a anemia perniciosa, onde a secreção do factor
intrínseco cessa até ao atrofio da mucosa gástrica. Por vezes, o estômago produz factor intrínseco anormal
ou mesmo nenhum, o que leva igualmente à deficiência de cobalamina. Esta anemia resulta da produção
de anticorpos anti-FI, havendo défice de folatos.
2.3.10. – Vitamina C (ácido ascórbico)
A vitamina C possui uma estrutura semelhante ao da glicose, de onde deriva em grande parte dos
mamíferos. Não obstante, a ausência da enzima L-gulonolactona oxidase no organismo impede a síntese
de vitamina C. A estrutura da vitamina C é o próprio ácido ascórbico cuja principal função consiste em
doar equivalentes redutores, oxidando-se a ácido desidroascórbico, que por si mesmo pode actuar como
fonte da vitamina.
O ácido ascórbico é um agente redutor com um potencial de hidrogénio + 0,08 V, o que lhe permite
reduzir compostos como o oxigénio molecular, nitrato e citocromos a e c. Os mecanismos de acção de
muitas das actividades do ácido ascórbico são, entre muitos:
Hidroxilação da prolina na síntese de colagénio;
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Na degradação da tirosina, a oxidação de p-hidroxifenilpiruvato a homogentisato requer vitamina C,
que pode conservar o estado reduzido do cobre, necessário para a actividade máxima. O passo
seguinte catalisa-se pela homogentisato dioxigenase, que é uma enzima que requer ferro (na forma
ferrosa) e vitamina C;
Na síntese de adrenalina a partir de tirosina, no passo de dopamina -hidroxilase;
Na formação de ácido biliar durante o processo inicial de 7--hidroxilase;
É necessário no córtex supra renal, nomeadamente nos momentos de estimulação da glândula pela
hormona suprarenocorticotrópica, através da síntese de várias espécies redutoras;
Na absorção de ferro, o que eleva consideravelmente a concentração de vitamina C no organismo;
Pode actuar como anti-oxidante hidrossolúvel geral, podendo inibir a formação de nitrosaminas
durante a digestão;
Ajuda a vitamina A e E na oxidação porque também serve de Scavanger na captação de radicais
livres;
Ao entrar na formação do tetrahidrofolato tem uma acção anti-oxidante e também na formação de
histamina, assim como na fagocitose.
FONTES
A vitamina C encontra-se em alimentos tais como verduras e citrinos.
ABSORÇÃO
O ácido ascórbico é absorvido em quase todas as porções do intestino delgado, de uma forma rápida,
distribuindo-se mais ou menos por todo o organismo, mas concentra-se mais na supra-renal, nalguns
locais do metabolismo da tirosina, visto que vai ser cofactor de muitas das reacções.
Temos como exemplo a síntese de quase todas as hormonas do córtex suprarenal tais como o cortisol e a
aldosterona.
DOENÇAS RELACIONADAS COM O ÁCIDO ASCÓRBICO
O défice de vitamina C pode levar ao escorbuto, que se relaciona com a síntese anormal de colagénio,
levando a hemorragias subcutâneas; debilidade muscular; inchaço de áreas brandas e afrouxamento dos
dentes. Cura-se pelo consumo de frutas e vegetais frescos.
2.4. – Vitaminas Lipossolúveis
As vitaminas lipossolúveis são moléculas hidrofóbicas, apolares, que derivam do isopreno. A sua
absorção depende da absorção dos lípidos. Uma vez no sangue, são transportadas através de lipoproteínas
ou proteínas transportadoras específicas. As vitaminas lipossolúveis têm funções variadas tais como:
Vitamina A – visão;
Vitamina D – metabolismo fosfo-cálcio;
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Vitamina E – anti-oxidante;
Vitamina K – coagulação sanguínea.
A ingestão excessiva de vitaminas lipossolúveis pode levar a uma intoxicação.
2.4.1. – Vitamina A
A vitamina A é um conjunto de moléculas que apresentam várias formas: retinol, ácido retinóico e
retinal. São todos isómeros funcionais, mas a forma mais comum é o retinol.
O retinol é um poli-isoprenóide que contém um anel ciclo-hexeno e uma função alcóol. O retinal e o
ácido retinóico apresentam a mesma forma, diferindo apenas no grupo funcional. A vitamina A tem como
principais funções:
Visão;
Reprodução;
Secreção de muco;
Crescimento;
Diferenciação epitelial.
O -caroteno é uma pró-vitamina A existente nos vegetais, sendo um pigmento amarelo-alaranjado,
constituído por duas moléculas de retinal unidas na extremidade aldeído das suas cadeias carbonadas.
Sendo a principal fonte da vitamina, no tubo digestivo é submetido à acção da dioxigenase, activada
pelos sais biliares, que utiliza oxigénio, clivando a molécula -caroteno em duas moléculas de retinal
unidas por uma ponte. No tubo digestivo temos ainda uma redutase (que converte 90%-95% do retinal
em retinol) e uma oxidase (que converte 5%-10% do retinal a ácido retinóico).
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A vitamina A é portanto praticamente absorvida sob a forma de retinol. O retinol é depois transportado
passivamente para o intestino delgado, sendo esterificado sob a forma de lípido, nomeadamente em ácido
palmítico (ácido gordo insaturado), sendo armazenada sob a forma de ésteres de retinol (retinol + ácido
palmítico).
Sempre que é necessário retinol, no fígado, os ésteres de retinol são dissolvidos na gordura da dieta e
dispersam-se em gotas de bílis, e hidrolizam-se no lúmen intestinal, seguidos de absorção directa no
epitélio intestinal (o retinol é transportado até ao fígado através dos quilomicrons). O retinol resultante
liga-se à ABP (“Aporetinol Blind Protease”), uma albumina que o
transporta a uma célula-alvo. Na célula-alvo, que pode utilizar os três tipos de vitamina A, o retinol pode
ser convertido a ácido retinóico (reacção irreversível) ou a retinal (pela retinaldeído redutase que utiliza
NADPH).
O ácido retinóico, uma vez formado, não pode ser reconvertido retinol ou a retinal. Desempenha um
papel importante em:
Na síntese de glicoproteínas intracelulares. A sua forma fosforilada liga-se a transportadores de
oligossacáridos através das membranas ou oligossacáridos que são utilizados na síntese de
glicoproteínas. A CRABP (“Celular Retinoic Acid Blinding Protein”) permite a mobilização do ácido
retinóico para o núcleo, de modo a permitir a síntese de glicoproteínas;
No crescimento e diferenciação celular. Ajuda na formação de RNAm , regulando a RNA polimerase.
O EGF (“Epidermic Growing Factor”) é um factor de crescimento que estimula as células a
diferenciarem-se, sendo tanto mais eficaz quanto mais receptores houverem, levando à diferenciação
celular.
O retinol desempenha um papel importante na reprodução, nomeadamente na espermatogénese. Chega à
célula onde se liga à CRBP (“Celular Retinol Blinding Protein”), sendo transportado até ao núcleo,
estimulando a produção de certas células, regulando assim a expressão de certos genes. Desempenha
assim um papel importante a nível hormonal, comportando-se como hormona esteróide.
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O retinal desempenha um papel importante na visão. Após o retinol ser convertido a retinal, esta é
armazenada nas células dos cones de bastonetes da retina. O retinal possui dois isómeros:
o all-trans-retinal e o 11-cis-retinal. O 11-cis-retinal combina-se com um pigmento – opsina -,
formando-se a rodopsina (pigmento predominante nos bastonetes). A rodopsina decompõe-se
rapidamente, sob a acção da luz solar, em opsina e all-trans-retinal. A rodopsina, quando se decompõe,
forma 30 componentes (cascata de fototransdução), tendo como função a abertura de canais de Ca2 + e
excitar as terminações nervosas ópticas, formando um impulso que cria um estímulo no nervo óptico
transmitindo a sensação de cor/luz, permitindo uma certa visualização no escuro.
Existem vários tipos de rodopsinas com vários tipos de absorções. As rodopsinas activas, sob a acção da
luz solar, ganham diferentes conformações.
FONTES
A vitamina A encontra-se em alimentos tais como vegetais, nomeadamente cenoura, entre outros.
Encontra-se também em alimentos animais sob a forma de ésteres de retinol.
ABSORÇÃO
A absorção é feita a nível do lúmen intestinal, sendo armazenada no fígado sob a forma de ésteres de
retinol. O esquema abaixo representado mostra, numa visão geral, o processo de absorção da vitamina A.
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DOENÇAS RELACIONADAS COM A VITAMINA A
O défice de vitamina A provoca cegueira nocturna, que ocorre quando as reservas hepáticas estão quase
esgotadas. A destruição dos tecidos celulares – xeroftalmia - provoca cegueira. Pode levar à disfunção de
diversos mecanismos celulares. Uma maior deplecção conduz à queratinização dos tecidos epiteliais do
olho, pulmões e vias gastrointestinais, acoplada a uma redução da secreção de mucosa. O défice desta
vitamina resulta de uma dieta pobre em vegetais.
2.4.2. – Vitamina D
A vitamina D é uma pró-hormona esteróide. É obtida por fotólise ultravioleta ou por ingestão (sob a
forma de ergocalciferol). A vitamina D forma-se a partir de pró-vitaminas nomeadamente ergosterol e 7-
desidrocolesterol, mediante a acção da luz solar. Estas duas pró-vitaminas diferem no facto de o
ergosterol possuir uma cadeia lateral insaturada e um grupo metilo extra. Os raios u.v. da luz solar
incidem sob o anel B de ambos os compostos, formando-se na pele o colecalciferol (vitamina D3 ), ou,
nas plantas, o ergocalciferol (vitamina D2 ). Ambas as vitaminas possuem igual potência, dando ambas
origem a calcitriol (1 ,25(OH )2−D3). A vitamina D deveria ser considerada uma hormona, visto que
actua como tal. Possui funções tais como:
Regulação do metabolismo fosfo-cálcio;
Regulação da PTH;
Regulação da osteocalcémia.
FONTES
A vitamina D encontra-se em alimentos tais como salmão; sardinha; fígado;gema de ovo; leite; manteiga.
ABSORÇÃO
A maioria da vitmamina D é produzida na lâmina de Malpighi na epiderme, a partir de 7-
dehidrocolesterol, por acção da luz solar. Um transportador específico (proteína ligante da vitamina que é
normalmente uma globulina –globulina ABG) transporta a pré-vitamina da pele ou do intestino (onde é
absorvida nas micelas), para o fígado, onde é hidroxilada na posição 25 (reacção que ocorre no retículo
endoplasmático, numa reacção em que intervém o NADPH, O2 e um factor citoplasmático) pela enzima
25-hidroxilase. Forma-se assim o 25-OH-D3 (25-hidroxicolecalciferol) entra em circulação (principal
forma da vitamina D), sendo transportada até aos rins. Nos rins é modificado, sofrendo uma hidroxilação
a nível do primeiro carbono (reacção que ocorre nas mitocôndrias dos túbulos contornados proximais)
pela enzima
1--hidroxilase (ou 25-hidroxi-D3 1-hidroxilase), formando-se 1,25-dihidroxiD3 (calcitriol).
O 25-OH-D3 pode também ser hidroxilado na posição 24, por uma enzima que o converte a
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24,25-dihidro-D3 (forma pouco activa que pode ser convertida a calcitriol).
DOENÇAS RELACIONADAS COM A VITAMINA D
O défice em vitamina D provoca raquitismo e osteomalacia, que resulta da pouca exposição à luz solar
ou à ingestão insuficiente da vitamina.
2.4.3. – Vitamina E
É representada por uma família de tocóis substituídos, nomeadamente (5,7,8); (5,8); (7,8); delta
(1,8); eta (7) e zeta (5,7). As formas mais frequentes são as , nomeadamente o -tocoferol
(ou 5,7,8-trimetiltocol). O tocoferol provém do grego, da junção de palavras “tokos” (nascimento) com
“pheneir” (conceber). Nos animais superiores, esta vitamina é essencial para a fertilidade. Esta vitamina
possui uma elevada afinidade para as membranas biológicas, nomeadamente membranas das
mitocôndrias, retículo endoplasmático e membrana plasmática.
Desempenha duas importantes funções:
Antioxidante – a vitamina E é o mais importante anti-oxidante natural, defendendo o organismo
contra a peroxidação dos ácidos gordos poliinsaturados contidos nos fosfolípidos das membranas
citoplasmáticas e sub-celulares. Os tocoferóis actuam como anti-oxidantes, interrompendo reacções
de cadeias com radicais livres, como resultado da sua capacidade para transferir um hidrogénio
fenólico a um radical peróxilo livre de um ácido gordo poliinsaturado peroxidado:
ROOo+TocOH → ROOH +TocOo
ROOH +TocOo→ROOH + produto final livre
Um radical livre não é mais que uma molécula com um ou mais electrões desemparelhados. A tendência
para arrancar os electrões que faltam para adquirir estabilidade torna-o num composto radioactivo. Todas
as espécies que reagem com o oxigénio são radicais livres.
O radical livre formado pode reagir com a vitamina C de modo a regenerar o tocoferol, ou pode
combinar-se com um outro radical livre de tal modo que o -tocoferol não se acopla facilmente a
oxidações reversíveis. O anel cromano e a cadeia lateral oxidam-se num produto não livre. Este produto
de oxidação conjuga-se com o ácido glucorónico por intermédio do grupo 2-oxihidrilo, sendo excretado
na bílis. Se reagir de tal forma, o tocoferol não é reciclado após o desempenho da sua função, tendo de
ocorrer toda a sua substituição segundo as reacções acima representadas. Ao contrário das outras
vitaminas, o tocoferol não é novamente utilizável após realizar as suas funções, devendo ser recuperado
totalmente de modo a continuar o seu papel na célula. O papel de anti-oxidante do tocoferol é eficaz para
elevadas concentrações de oxigénio, tendendo a concentrar-se nas estruturas lipídicas que estão expostas
a pressões parciais de O2 mais elevadas, como por exemplo as membranas dos eritrócitos e as células da
árvores respiratória;
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Metabolismo do selénio – a glutatião peroxidase, da qual faz parte o selénio, proporciona uma
segunda linha de defesa contra peróxidos, antes que se possam propagar em reacções em cadeia,
lesionando membranas e outros componentes celulares. Assim, o tocoferol e o selénio reduzem o
requerimento de um e de outro ou reforçam, cada um, as acções do outro contra peróxidos de lípidos.
O selénio é ainda necessário para a função pancreática normal, que por sua vez é necessária para a
digestão e absorção de lípidos, incluindo a vitamina E. De forma inversa, a vitamina E reduz as
necessidades de selénio, ao impedir a sua perda corporal ou por conservação da sua forma activa.
A vitamina é também desempenha outras funções tais como na estabilização da CoA (na respiração
celular); no aumento da síntese do heme (aumentando a actividade da Ala-sintetase e da Ala-desidratase)
e intervém em diversas reacções servindo como coenzima.
FONTES
A vitamina E encontra-se principalmente no arroz e em oleaginosas.
ABSORÇÃO
A vitamina E é absorvida por difusão passiva no duodeno/jejuno, na dependência da absorção de lípidos,
e é armazenada no tecido adiposo.
Esta vitamina é transportada no sangue por lipoprotéinas, primeiro por incorporação nos quilomicrons,
que distribuem a vitamina aos tecidos que contêm lipoproteínas lipase ; para o fígado em quilomicrons
remanescentes e ainda para a segregação, a partir do fígado, de lipoproteínas de muito baixa densidade
(VLDL).
DOENÇAS RELACIONADAS COM A VITAMINA E
O défice de vitamina E pode levar a anemia, nomeadamente em grávias (consequentemente os lactantes),
devido à produção escassa de hemoglobina e um encurtamento do tempo de vida do eritrócito
(fragilizando-o).
A absorção deficiente de lípidos pode levar ao défice da vitamina, podendo causar transtornos
neurológicos. Pode ainda levar a esterilidade; distrofia muscular e alterações do SNC.
2.4.4. – Vitamina K
A vitamina K é representada por um conjunto de moléculas que pertencem à classe das naftoquinonas
nomeadamente filoquinona (K1 ) e menaquinona (K2 ),menadiona (K3 ).
23
A vitamina K é armazenada no fígado temporariamente. Bioquimicamente, no fígado, induz a
carboxilação (é coenzima de várias reacções), tendo especial afinidade para o ácido glutâmico,
carboxilando a -carboxil-glutamato, um aminoácido fundamental para a carboxilação de várias
proteínas existentes em circulação nomeadamente factores de coagulação (I; VII; IX; X), factores que são
K-dependentes e ricos em ácido glutâmico. O factor II (pró-trombina) contém 10 resíduos de ácido
glutâmico, o que permite a quelação do cálcio numa interacção proteína-cálcio-fosfolípido específica.
A vitamina entra no fígado sob a forma de quinona, sendo convertida a hidroxiquinona (forma activa),
que se diferencoa-se em epóxido (facilmente convertido a quinona), sendo um ciclo durável durante 2-3
ciclos.
FONTES
A filoquinona (K1 ) encontra-se presente nos vegetais tais como oleaginosas e verduras; a menaquinona (
K2 ) encontra-se em alimentos animais e é sintetizada pelas bactérias do intestino, e menadiona ( K3 ) é
uma vitamina de síntese.
ABSORÇÃO
A absorção de vitamina K requer a absorção de lípidos. Os derivados da vitamina K naturais absorvem-se
apenas na presença de sais biliares, tal como os lípidos, sendo distribuídos na circulação via linfática em
quilomicrons. A menadiona (K3 ) é absorvida na ausência de sais biliares, passando directamente à veia
porta hepática. Embora inicialmente se acumule no fígado, a concentração hepática da vitamina K declina
com rapidez, sendo o seu armazenamento limitado. No retículo endoplasmático hepático existe o ciclo da
vitamina K, onde o produto resultante da carboxilação – 2,3 epóxido – é convertido pela
2,3 – epoxiredutase na forma quinona, utilizando um redutor ditiol. A redução da quinonaa
hidroxiquinona por NADPH completa o ciclo, regenerando a forma activa da vitamina (ver figura acima).
DOENÇAS RELACIONADAS COM A VITAMINA K
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É comum nos lactantes recém-nascidos, que são vulneráveis ao défice da vitamina, visto que a placenta
não permite a passagem da vitamina ao feto com eficiência, e o intestino infantil é estéril ao nascimento.
O défice de vitamina K pode dever-se à má absorção de lípidos, a qual se pode acompanhar a disfunção
pancreática; doença biliar; atrofia da mucosa intestinal; entre outros.
CAPÍTULO 3 – DIGESTÃO
3.1. – Definição
A Digestão é o processo pelo qual os alimentos ingeridos sob a forma de largos polímeros, são
transformados em unidades estruturais, de forma a que possam ser absorvidos para a corrente sanguínea.
3.2. – Visão Geral
Quando o alimento entra no tubo digestivo, inicialmente vai ser envolvido por muco e enzimas (tais como
a amilase salivar e a lipase lingual), que não actuam a nível da digestão proteica. Os alimentos são
25
triturados e homogeneizados na cavidade oral, deglutidos, formando o bolo alimentar que é transportado
até ao esófago, que por sua vez conduz os alimentos até ao estômago. É sobretudo do estômago que se dá
a digestão proteica, sendo o órgão onde os alimentos são liquefeitos. Tem uma capacidade de 1-1,5 l. a
principal função do estômago é a produção de ácido clorídrico e proteases. No tubo digestivo temos
aindaa outros órgãos, cada um com uma função específica:
- pâncreas – produz a amilase pancreática; lipase pancreática; pró-peptidase e bicarbonato;
- vesícula biliar – concentração e armazenamento da bílis;
- fígado – produz sais biliares;
- intestino delgado – digestão dos alimentos e absorção de nutrientes e electrólitos;
- intestino grosso – absorção de água e electrólitos.
As principais etapas da digestão são:
homogeneização mecânica dos alimentos e sua mistura com os sucos digestivos;
secreção de enzimas digestivas;
secreção de electrólitos para criar um ph óptimo enzimático;
secreção de ácidos biliares para a solubilização lípidica;
hidrólise à superfície intestinal de oligómeros e dímeros;
transporte dos produtos de digestão e electrólitos através das células intestinais.
Podemos classificar três fase na digestão:
fase cefálica – o odor e o pensamento dos alimentos e aparências verbais desencadeiam a produção de
HCl por acção da actilcolina. Também é produzido histamina;
fase gástrica – a presença de alimentos no centro gástrico faz com que haja a produção de HCl pela
acção da acetilcolina, gastrina e histamina;
fase duodenal – absorção.
O suco gástrico é essencialmente constituído HCl; água; mucinas; sais orgânicos e enzimas digestivas.
3.3. – Histologia do estômago
O estômago é formado, entre outras estruturas, pela cárdia, pelo corpo e pelo antro. A cárdia é formada
pelas glândulas cárdicas que secretam muco. O corpo é constituído pelas glândulas oxínticas ou
parietais, que possuem quatro tipos de células:
células principais – produzem pepsinogénio;
células parietais – produzem HCL e FI;
células enteroendócrinas – produzem hormonas tais como gastrina e histamina;
células secretoras de muco.
O antro é constituído pelas glândulas antrais, que possuem dois tipos de células:
células G - produzem gastrina;
26
células D – produzem somatostatina.
3.4. – Produção de Ácido Clorídrico
O ácido clorídrico é produzido pelas células parietais do estômago, segundo três estímulos:
acetilcolina – possui um receptor M 3 ;
histamina – possui um receptor H2 ;
gastrina – possui um receptor G.
De todos os estímulos, a histamina é o mais importante. Os três estímulos são cinérgicos, actuando
conjuntamente na célula parietal. A produção de histamina é potenciada pelos outros dois estímulos
(acetilcolina e gastrina), o que faz com que a histamina seja produzida em maior quantidade, sendo,
portanto, mais importante para a célula parietal. Existem mecanismo de feedback (neste caso feedback
negativo), isto é, a produção de HCl faz com que o ph diminua muito rapidamente, estimulando as células
do antro – células D- a produzir somatostatina, que iria inibir a produção de gastrina nas células G locais,
diminuindo a produção de HCl.
O HCl possui várias funções tais como:
É responsável pela esterilização dos alimentos e evita a colonização gástrica por bactérias;
Possui um papel fundamental na digestão proteica;
27
Possui um papel fundamental na absorção de diversos componentes tais como o ferro e vitamina B12;
Actua sob o pepsinogénio.
MECANISMO DE TRANSDUÇÃO
Histamina
Acetilcolina e Gastrina
28
A histamina utiliza um segundo mensageiro. A histamina possui uma estrutura peptídica com três
subunidades.
A acetilcolina actua a nível dos receptores M3, que podem ser de dois tipos:
Receptores M3 de baixa afinidade – fazem com que se abram os canais da membrana, permitindo a
entrada de cálcio para dentro da célula;
Receptores M3 de alta afinidade – levam à mobilização das proteínas G, e, consequentemente, a
activação da fosfolipase C que, a partir do fosfatidilinositol trifosfato, produz dois tipos de
mensageiros – 1,2-diacilglicerol e inositol 1,4,5-trifostato. O inositol trifosfato entra no retículo
endoplasmático, através de receptores específicos, induzindo a abertura dos canais de cálcio do
retículo. O cálcio irá activar a calmodulina cinase que irá fosforilar a bomba de protões.
A gastrina comporta-se da mesma maneira que a acetilcolina, sendo a única diferença o tipo de receptores
(na gastrina temos receptores G ).
As três hormonas – histamina, acetilcolina e gastrina – acaba todas no mesmo processo que é a
fosforilação da bomba de protões.
29
A partir da disponibilidade de água, esta, por protólise, pode ser decomposta nos seus constituintes – iões
OH−
e protões H+
. O ião OH−
combina-se rapidamente com o dióxido de carbono proveniente do
metabolismo celular, e, por acção da anidrase carbónica, forma-se o ião bicarbonato que é transportado
por difusão facilitada tipo antiporte, juntamente com o cloro (que entra na célula).
A membrana apical possui uma bomba que possui duas subunidades – A e B. A subunidade A é a
dominante e funcional, enquanto que a subunidade B serve para conferir estequiometria e estabilidade ao
conjunto que está ligado à membrana. O objectivo desta estrutura proteica (bomoba) é fazer com que o
protão produzido no interior da célula seja lançado no lúmen, em troca com o potássio que entra no
interior da célula. Esta bomba protónica apresenta um grande consumo de energia, tornando-se activa
quando a subunidade A é fosforilada. Esta bomba cria um gradiente electroquímico que é aproveitado
pelo cloro para sair da célula – condutância de força geradora. Já em pleno estômago, o cloro junta-se
com o protão (H+
), dando origem ao ácido clorídrico. Este é responsável pelo ph gástrico (entre 1 e 3).
MECANISMOS DE DEFESA
Para proteger as células gástricas da nocividade do ácido clorídrico, as células gástricas desenvolveram
mecanismos de defesa à sua superfície, formando uma barreira alcalina contra a acção do ácido clorídrico,
impedindo assim a destruição das células.
1º mecanismo
Nas glândulas epigástricas existem um conjunto de células produtoras de bicarbonato.
30
2º mecanismo
Existem glicoproteínas produzidas por células secretoras de muco, ou seja, à superfície das células do
estômago, existe uma barreira alcalina constituída por muco e bicarbonato, impedindo o contacto directo
entre o ácido clorídrico e as células.
3º mecanismo
Produção, a partir dos fosfolípidos das membranas das células gástricas, de ácido araquidónico (ácido
gordo poliinsaturado), que mediante um conjunto de pequenas transformações enzimáticas, produz um
composto – prostaglandina E2 - que é um composto fundamental para as células gástricas (visto que
estimula não só a produção de muco e bicarbonato, mas também estimula o turnover celular;
vascularização; e o aporte de oxigénio às células gástricas).
3.5. – Digestão das proteínas
A digestão das protéinas inicia-se no estômago. As células gástricas, nomeadamente as células principais,
produzem uma enzima inactiva, da família dos zimogénios – pepsinogénio. A descida do ph abaixo de 4
faz com que o pepsinogénio começe a ser clivado, perdendo parte da molécula, sendo essa parte perdida
sequencialmente quando o ph atinge valores abaixo de 2 (onde há mais produção de pepsina por clivagem
entre os resíduos 44 e 45 do pepsinogénio). Assim, o pepsinogénio transforma-se em pepsina, uma
enzima activa.
A pepsina, assim que é formada, constitui ela própria um estímulo para a diferenciação do pepsinogénio
em pepsina (autocatálise), na presença de HCl.
31
O ácido clorídrico possui uma propriedade que consiste em desnaturar as proteínas, quebrando a sua
estrutura terciária, fazendo com que as proteínas percam o seu enrolamento, adquirindo um aspecto de
cadeia polipeptídica, para que enzimas, tais como a pepsina, possam actuar nelas.
Quanto à clivagem de uma proteína, as enzimas podem-se classificar em dois tipos:
- exopeptidase – quando cliva uma proteína na sua extremidade;
- endopeptidase – quando cliva uma proteína na sua posição intermédia.
A pepsina, especificamente, é uma endopeptidase, clivando proteínas na sua posição intermédia,
originando péptidos de pequenas dimensões.
Os produtos da digestão proteica, ao saírem do estômago passam para a primeira porção do duodeno,
onde o ph é alcalino (a pepsina é inactivada). Na primeira porção do intestino delgado existem umas
glândulas – glândulas de Brummer e Zieber – que secretam, entre outras coisas, duas enzimas – secretina
e colecistoquinina – que são enzimas que estimulam a produção do suco pancreático.
O pâncreas responde de maneira diferente à secretina e à colecistoquinina. A secretina parece estimular o
pâncreas a produzir água e electrólitos, enquanto que a colecistoquinina parece estimular a produção de
enzimas digestivas.
Os alimentos liquefeitos no estômago pela acção do ácido clorídrico, são neutralizados pela água e
electrólitos produzidos pelo pâncreas. O ph óptimo para a produção das enzimas do pâncreas é entre 6-7.
Todas as enzimas do pâncreas encontram-se inactivas (sob a forma de zimogénios). A activação inicial é
feita por uma enzima produzida pelas células de Brummer – quinase intestinal – que, ao fosforilar o
tripsinogénio leva à sua fragmentação, transformando-o em tripsina. Estas duas enzimas também sofrem
fenónemos de autocatálise. A tripsina irá activar as restantes enzimas do pâncreas. As enzimas
pancreáticas encontram-se revestidas por glicoproteínas que as protege da acção de proteases e de
detergentes (neste caso ácidos biliares).
ENZIMAS DO PÂNCREASENZIMA ACÇÃO PRODUTOS
Tripsina Endopeptidase: cliva as ligações internas dos resíduos de lisina e arginina; cliva outras proenzimas pancreáticas
Oligopéptidos
Quimiotripsina Endopeptidase: cliva as ligações entre aminoácidos aromáticos ou aminoácidos
Oligopéptidos
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neutrosElastase Endopeptidase: cliva as ligações entre
aminoácidos alifáticosOligopéptidos
Carboxipeptidase A Exopeptidase: cliva as extremidades carboxil em aminoácidos aromáticos
Oligopéptidos
Carboxipeptidase B Exopeptidase: cliva as extremidades carboxil quando se trata da arginina e da lisina
Oligopéptidos
Na membrana do duodeno, existe uma especialização – bordadura em escova – que é rica em enzimas
importantes na digestão das proteínas. A essas enzimas damos o nome de peptidases da bordadura em
escova, sendo as mais importantes as amino-oligopeptidases, que clivam aminoácidos amino-terminal
dos oligopéptidos, dando origem a aminoácidos e pequenos péptidos (dipéptidos). As acções das enzimas
da bordadura em escova dão origem fundamentalmente a três produtos: aminoácidos, dipéptidos e
tripéptidos. Estas são as formas que o organismo absorve, tendo o organismo mais afinidade para
absorver dipéptidos, depois os aminoácidos e finalmente os tripéptidos. Os tripéptidos são degradados
quer no interior, quer no exterior da célula, enquanto que os tetrapéptidos são degradados fora da célula.
ENZIMAS DA BORDADURA EM ESCOVAENZIMA ACÇÃO PRODUTOS
Amino-oligopeptidases(pelo menos 2 tipos)
Cliva aminoácidos na extremidade carboxil de péptidos de 3-8 aminoácidos
Aminoácidos;Dipéptidos
Aminopeptidase A Cliva dipéptidos com aminoácidos ácidos na extremidade amino terminal
Aminoácidos
Dipeptidase I Cliva dipéptidos que contêm metionina AminoácidosDipeptidase III Cliva dipéptidos que contêm glicina AminoácidosDipeptidil aminopeptidase IV
Cliva péptidos de prolina com um grupo -amino livre
Péptidos;Aminoácidos
Carboxipeptidase P Cliva péptidos de prolina com o grupo carboxil terminal livre
Péptidos;Aminoácidos
- Glutamil transpeptidase
Cliva ligações -glutamil e transfere glutamina para um aminoácido ou péptido receptor
-glutamil aminoácido; Péptidos
Folato Conjugase Cliva pteroil poliglutamatos MonoglutamatosPeptidases citoplasmáticas ------------------------- ------------Dipeptidases (vários tipos) Cliva a maioria dos dipéptidos AminoácidosAminotripeptidase Cliva a maioria dos tripéptidos AminoácidosProlina dipeptidase Cliva dipéptidos com prolina Aminoácidos;
Prolina
O transporte dos aminoácidos é feito normalmente por transporte facilitado, sendo, de um modo geral,
sódio dependente (a energia para o transporte dos aminoácidos deriva directamente do gradiente
electroquímico de sódio e indirectamente do ATP), em que engloba um sistema da membrana da
bordadura em escova e da membrana basolateral. No sistema da membrana da bordadura em escova
existem vários sistemas (aminoácidos básicos e ácidos) e na membrana basolateral existem quatro tipos
de transporte (L, A, ASC, N).
33
O transportador possui especial afinidade para os dipéptidos especialmente quando:
os aminoácidos estão na forma péptida;
existem aminoácidos neutros nos péptidos;
existem aminoácidos de cadeia longa nos péptidos.
TRANSPORTE FACILITADO
SUBSTRATO
Membrana da bordadura em escova
Aminoácidos neutrosNBBPHEIMINO
Aminoácidos neutrosFenilalanina e metioninaIminoácidos e prolina-alanina
Aminoácidos básicos Lisina, cisteína, aminoácidos básicosAminoácidos ácidosX Glutamato, aspartatoMembrana Basolateral
LAASC
N
SelectivoSelectivoAminoácidos neutros, alanina, serina, cisteínaGlutamina, histidina, asparagina
Os aminoácidos são então absorvidos a nível do intestino, no jejuno, e passam para o sistema porta,
entrando em circulação, sendo o destino o fígado, onde vão ser filtrados (visto que o fígado é um local de
síntese e degradação). No fígado, os aminoácidos podem ter vários destinos:
Serem glucogénicos (percursores da glicose na neoglucogénese);
Servirem de percursores do glicogénio (na glicogénese);
Entrarem no ciclo de Krebs;
Serem cetogénicos (fornecedores de acetil CoA).
Alguns aminoácidos vão para os músculos onde sofrem transaminação (transferência de um grupo amina
de um aminoácido para o -cetoácido correspondente, através de uma transaminase que utiliza piridoxal
fosfato como cofactor). Há aminoácidos que não são transaminados, nomeadamente a lisina, treonina e
aminoácidos cíclicos (prolina e hidroxiprolina). É um processo reversível. O -cetoácido fornece o grupo
amino ao glutamato, que se transforma em glutamina, que é um transportador de amónia. No fígado, a
glutamina liberta o grupo amina, que é posteriormente hidrolisada pela glutaminase em glutamato e
amónia. A amónia entra posteriormente no ciclo da ureia, sendo utilizada para a síntese da mesma (forma
de excreção do amoníaco, que é tóxico). A ureia formada é transportada até aos rins, sendo excretada na
urina. Os aminoácidos ingeridos em excesso não são armazenados, sendo degradados.
34
3.6. – Digestão dos glícidos
Os principais glúcidos presentes nos alimentos são:
Amido - formado pela amilopectina (que contém ligações glicosídicas -1,4 e -1,6) e pela amilose
(que contém ligações glicosídicas -1,4);
Sacarose – formada por glucose e frutose (ligadas por uma ligação -1,2 osídica);
Maltose – formada por duas moléculas de glicose (ligação -1,4);
Lactose – formada por uma glicose e uma galactose (ligação -1,4);
Glucose;
Galactose;
Frutose.
Os monossacáridos (glicose, frutose e galactose) não necessitam de ser hidrolisados para serem
absorvidos. Os dissacáridos e os polissacáridos necessitam de ser hidrolisados para serem absorvidos,
nomeadamente pelas dissacaridades e amilase pancreática, respectivamente.
A digestão dos glícidos inicia-se na cavidade bucal pela acção da -amilase produzida pelas glândulas
parótidas. A -amilase salivar é uma endossacaridase que actua essencialmente em polímeros de glicose
tais como o amido, que constituído pela amilose (que possui ligações lineares -1,4) e pela amilopectina
(que possui ligações lineares -1,4 e ramificadas -1,6). A acção desta enzima é restrita devido ao tempo
de contacto com o alimento e à sua entrada no estômago (onde desce o ph óptimo desta enzima). Só cliva
ligações -1,4, sendo os produtos resultantes maltose (dissacárido); maltotriose (trissacárido) e
oligossacáridos de cadeia ramificada (-1,6) tais como os -dextrinos.
No estômago, a amilase salivar é inactivada, não ocorrendo qualquer reacção neste local. A digestão dos
glícidos prossegue no jejuno, onde vai ocorrer a hidrólise final dos dissacáridos e polissacáridos em
monossacáridos, através de enzimas localizadas na superfície das pequenas células epiteliais do intestino.
ENZIMAS DA BORDADURA EM ESCOVAENZIMA ESPECIFICIDADE SUBSTRATO PRODUTOS
Glucoamilase(-1,4-glicosidase)
Ligações -1,4 Glc-Glc
Amilose Glucose
Isomaltase(-1,6-glicosidase)
Ligações -1,6 Glc-Glc
Isomaltose; -dextrinos
Glucose
Maltase( -glicosidase)
Ligações -1,4 Glc-Glc
Maltose;Maltotriose
Glucose
Sacarase - Isomaltase Ligações - Glc
Sacarose Glucose;Frutose
,- Trealase Ligações - 1,1 Glc
Trealose Glucose
-glicosidase Ligações - Glc
Glicosilceramida Glucose;Ceramida
Lactase (-galactosidase) Ligações Lactose Glucose;
35
- Gal Galactose
As células da bordadura em escova são ricas em dissacaridases.
As oligossacaridases são exossacaridases que removem monossacáridos na extremidade não redutora do
oligossacárido. As -glicosidases possuem uma capacidade normalmente muito maior que a necessária,
já a -galactosidase (lactase) possui uma acção limitante. Temos também a -amilase pancreática que
possui especial afinidade para as ligações ramificadas -1,6, clivando-as. É uma isoenzima da amilase
salivar, sendo mais específica, pois é produzida em maior quantidade; possui mais tempo de contacto com
os alimentos; quebra igualmente ligações -1,4 mas também -1,6.
Os dissacáridos, oligossacáridos e polissacáridos que não são hidrolisados pela - amilase ou por outras
enzimas presentes à superfície do epitélio intestinal, não podem ser absorvidos, portanto, alcançam a
porção inferior do intestino, que, a partir da parte final do íleon, contêm bactérias. As bactérias podem
utilizar muitos dos hidratos de carbono restantes, visto possuirem muitas sacaridases. Os monossacáridos
resultantes da acção das enzimas bacterianas são predominantemente metabolizados anaerobicamente
pelas próprias bactérias, resultando em produtos de degradação nomeadamente ácidos gordos de cadeia
curta, lactato, hidrogénio, metanoe dióxido de carbono. Todos estes compostos podem levar à secreção de
fluídos; aumento da motilidade intestinal e cólicas devido ao aumento da pressão osmótica intraluminal e
distenção do intestino ou por um efeito irritante directo resultante dos produtos de degradação das
bactérias. As ligações glicosídicas da galactose encontram-se na configuração , e só podem ser
hidrolisadas por enzimas bacterianas. O açucar mais simples desta família é a rafinose. A trealose
necessita de uma dissacaridase específica – trealase.
Os monossacáridos são absorvidos por um transporte mediado por um transportador. A maioria dos
monossacáridos resultantes da digestão dos glúcidos são a glucose, galactose e fructose. A absorção
destes monossacáridos é um processo mediado por um transportador. Há pelo menos dois tipos de
transportadores de monossacáridos que transportam-nos do lúmem para a célula:
Co-transportador Na+- monossacárido (SGLT) – tem especial afinidade para o transporte acoplado
de glucose ou galactose com Na+, e catalisa a absorção activa de açucares;
Transportador Na+- independente (GLUT 5) – possui especial afinidade para o transporte facilitado
de frutose;
Tranportador de monossacáridos Na+- independente (GLUT 2) – transporta qualquer um dos três
monossacáridos. Todos os transportadores GLUT medeiam o fluxo desacoplado de glicose a favor do
seu gradiente de concentração.
(ver figura devlin pp1075)
3.7. – Digestão dos lípidos
36
Dos lípidos da dieta, cerca de 90% são representados pelos triglicéridos (que são constituídos por 3 ácidos
gordos e um álcool), e 10% pelos fosfolípidos, colesterol, ésteres de colesterol, entre outros. Os lípidos
são definidos pela sua boa solubilidade em solventes orgânicos e a sua pouca/nenhuma solubildade em
soluções aquosas. Devido a este facto, eles tendem-se a agregar-se, não sendo facilmente absorvíveis.
Este problema é superado através de:
Aumento na área de interfase fase aquosafase lipídica;
Solubilização dos lípidos através de detergentes (sais biliares).
A digestão lipídica pode ser resumida nas seguintes fases:
Hidrólise dos triacilgliceróis em ácidos gordos e monoacilgliceróis;
Solubilização pelos ácidos biliares e transporte do lúmen intestinal para a superfície celular;
Captação de ácidos gordos livres e monoacilgliceróis para dentro da célula e resíntese dos
triacilgliceróis;
Empacotamento dos triacilgliceróis sintetizados de novo em glóbulos especiais ricos em lípidos –
quilomicra;
Exocitose dos quilomicra para as células e a sua libertação na linfa.
Inicialmente, os lípidos sofrem a acção da lipase lingual (produzida pelas glândulas salivares de Ebner).
A lipase lingual possui especial afinidade para a posição 3 dos triglicéridos de cadeia curta, tendo uma
acção limitada, devido ao curto tempo de contacto com os alimentos.
No estômago, temos a lipase gástrica, que tem especial afinidade para a posição 1 dos triglicéridos, é
responsável pela formação de uma fraca emulsão, formada por fosfolípidos da alimentação. Quando saem
do estômago, forma-se uma interfase azeiteágua no duodeno, formando uma emulsão (solubilização
das gorduras envolvidas por uma camada de sais biliares).
A lipase pancreática é uma enzima específica para ésteres na posição do glicerol, preferindo posições
1,3 de triglicéridos de cadeia longa (com mais de 10 carbonos). Os produtos resultantes são ácidos gordos
e monoglicéridos. A forma purificada da lipase é fortemente inibida pelos ácidos biliares, que se
encontram no duodeno durante a digestão lipídica. Este problema é superado através da colipase
(produzida equimolarmente em relação à lipase), sendo responsável pela correcta colocação espacial da
lipase assim como pela sua activação. A colipase é secretada pelo pâncreas como uma pró-colipase, sendo
necessário clivar um decapéptido localizado na posição N-terminal para se tornar activa. O suco
pancreático secreta também em esterase menos específica que actua sob ésteres de colesterol e
monoglicéridos. Esta esterase – fosfolipase A2 - necessita de sais biliares; tripsina e cálcio para se tornar
activa. A lipase pancreática cliva ligações do tipo 1,3 enquanto que a fosfolipase A2 cliva ligações tipo 2,
sendo os fosfolípidos absorvidos passivamente. A colesterol esterase cliva o colesterol em ácido gordo e
glicerol.
A secreção biliar é rica em água; colesterol; ácidos biliares; bilirrubina; ácidos gordos esterificados ou
não e produtos de excreção. O grande objectivo da vesícula biliar é concentrar e acumular a bílis.
37
ÁCIDOS BILIARES
Os ácidos biliares são detergentes biológicos sintetizados pelas células hepáticas e secretados como
conjugados da glicina ou taurina com a bílis no duodeno. Os ácidos biliares são sintetizados a partir do
colesterol, podendo ser modificados pelas bactérias intestinais. Os ácidos biliares primários são o ácido
cólico (3,7,12) e o ácido desoxicólico (3,7). No duodeno, os ácidos biliares sofrem a acção das enzimas
bacterianas, que removem o grupo OH na posição 7, formando-se ácido desoxicólico (3,12) (a partir do
ácido cólico) e ácido litocólico (3) (produzido, em menor quantidade, a partir do ácido desoxicólico). Os
ácidos biliares primários e secundários são reabsorvidos pelo intestino para o sangue portal, sendo
secretados novamente na bílis. No fígado, os ácidos biliares são conjugados com a taurina ou glicina,
através de ligações oligopeptídicas.
Biossíntese de bilirrubina
A heme-oxigenase, na presença de NADPH e O2 , cliva a ponte -meteno do heme que liga os dois
resíduos pirrólicos. O carbono -meteno é convertido a monóxido de carbono (cuja pequena porção é
excretada no trato respiratório). A heme-oxigenase utiliza então o heme como substrato, com a
participação possível do ferro no mecanismo de clivagem. Desta reacção resulta o tetrapirrol
biliverdina IX que é reduzida a bilirrubina IX pela bilirrubina redutase. A bilirrubina provém não só
dos glóbulos vermelhos mas também dos citocromos, sendo um modo de turnover dos glóbulos
vermelhos. A bilirrubina é pouco solúvel em soluções aquosas e em valores de ph fisiológico. É
transportada no plasma ligada à albumina sérica (a bilirrubina pode ser tóxica quando incorporada nas
membranas biológicas). A bilirrubina é então transportada para o fígado onde, nos hepatócitos, liga-se a
várias proteínas citosólicas como a ligandina. As cadeias laterais propionil da bilirrubina são conjugadas,
formando um diglucuronídeo. Nesta reacção utiliza-se a uridina difosfoglucuronato (derivado da
oxidação da uridina difosfoglicose). A uridina difosfoglucuronato fornece o glucuronato para a
bilirrubina. Na bílis, o diglucuronídeo é a principal forma de bilirrubina excretada, sendo muito mais
hidrossolúvel que a bilirrubina livre.
A bilirrubina diglucuronídeo tem uma fraca absorção a nível do intestino. Os resíduos glucuronídicos são
libertados no íleon terminal e no intestino grosso por hidrolases bacterianas. A bilirrubina livre resultante
é reduzida a tetrapirróis – uribilinogénios – que podem ser oxidados a uribilinas, que são excretadas nas
fezes. Uma pequena fracção do uribilinogénio pode ser reabsorvida no íleon terminal e no intestino
grosso, para serem removidas pelas células hepáticas e novamente secretados na bílis.
A bilirrubina conjugada pode ser facilmente acoplada a sais de diazónio (reacção de Van den Berg). A
bilirrubina não conjugada é ligada não covalentemente à albumina, não reagindo até ser libertada pela
adição de um solvente orgânico como o etanol. A bilirrubina não conjugada liga-se fortemente à
albumina, não ocorrendo a sua livre difusão no plasma (evitando a elevação de bilirrubina na urina).
38
A bilirrubina conjugada é relativamente hidrossolúvel, e o seu aumento pode causar uma concentração
urinária alta. O fígado é caracterizado pela sua capacidade de conjugar e mobilizar a bilirrubina, que pode
sofrer três processos:
Captação de bilirrubina pelas células parenquimatosas hepáticas – a bilirrubina é pouco solúvel na
água e no plasma, estando neste associada à albumina. A albumina possui um local de baixa afinidade
e outro de alta afinidade para a bilirrubina. No fígado é separada da bilirrubina, sendo esta captada por
transportadores presentes à superfície dos hepatócitos, sendo transportada para o interior das células
por difusão facilitada;
Conjugação da bilirrubina no retículo endoplasmático liso – através da adição de grupos polares à
bilirrubina, o fígado converte-a numa forma hidrossolúvel, a bilirrubina diglucuronídeo (bilirrubina
conjugada) podendo ser secretada na bílis (ver esquema de reacções).
Secreção da bilirrubina na bílis – a secreção de bilirrubina na bílis ocorre por transporte activo,
sendo uma etapa limitante. O seu transporte é induzido por xenobióticos. Cerca de 97% da bilirrubina
secretada na bílis encontra-se conjugada.
Quando a bilirrubina conjugada atinge a porção terminal do íleon e do intestino grosso, os glucuronídeos
são removidos por enzimas bacterianas específicas (-glucuronidases) e o pigmento é reduzido pela flora
fecal a um grupo de compostos tetrapirrólicos incolores – urobilinogénios. Como já foi referido, na
porção terminal do íleon e do intestino grosso, uma pequena fracção dos urobilinogénios são reabsorvidos
e excertados de novo na bílis, constituindo o ciclo intra-hepático do urobilinogénio. Normalmente, a
maior parte dos uribilinogénios são oxidados a urobilinas que são excretadas nas fezes.
Circulação entero-hepática – a reabsorção dos ácidos biliares é necessária para conservar o seu pool. A
maioria da captação ocorre por difusão passiva ao longo do intestino. No final do íleon existe um sistema
co-transporte de Na+- ácido biliar para uma recaptação (para concentrar a bílis). Assim, após uma
refeição, há a libertação de ácidos biliares (a colecistoquinina e a secretina levam à contracção da
vesícula biliar e ao relaxamento do esfíngter de bioni) no lúmen do intestino delgado, passam com o
quimo ao longo do lúmen do intestino, são reabsorvidos pelo epitélio na porção terminal do intestino
delgado para o sangue portal, e finalmente são extraídos do sangue portal pelas células do parênquima
hepático.
A síntese de ácidos biliares a partir do colesterol pode ser resumida nas seguintes fases:
Isomerização em C3 ;
Desaparecimento de uma dupla ligação no anel ;
Amputação e oxidação da cadeia lateral;
Hidroxilação na posição 7 e 12.
39
Os ácidos biliares são anfipáticos, sendo devido a esta propriedade que conseguem emulsificar os lípidos
polares, nomeadamente fosfolípidos e monoglicéridos, que vão formar micelas mistas com um arranjo
cilíndrico.
Os ácidos biliares tendem a formar agregados – micelas – estando em equilíbrio com os ácidos livres em
solução. Um sistema de anéis fundidos formam a porção hidrofílica (que está em contacto com a água), e
os iões carboxilato e sulfonato e grupos OH formam a porção hidrofóbica. As micelas de ácidos biliares
são responsáveis pela solubilização dos fosfolípidos e ácidos gordos. Durante a digestão dos triglicéridos;
ácidos gordos livres e monoglicéridos, os ácidos biliares são libertados na superfície das gotículas da
emulsão de gordura. Portanto, os produtos de hidrólise dos triglicéridos são continuamente transferidos
das gotículas de emulsão para as micelas. As micelas dos ácidos biliares são o principal “veículo” para a
deslocação de lípidos do lúmen intestinal para a superficíe celular (onde ocorre absorção). A absorção
eficiente dos lípidos depende da presença de ácidos biliares em quantidade suficiente para solubilizar os
lípidos ingeridos e hidrolisados em micelas.
Os lípidos são absorvidos passivamente através da membrana plasmática. O destino dos ácidos gordos
depende do comprimento da sua cadeia:
Ácidos gordos de cadeia média (6-10 carbonos) – passam do intestino para o sangue porta sem
qualquer modificação;
Ácidos gordos de cadeia longa (mais de 12 carbonos) – ligam-se a uma proteína esfecífica – FABP
(“Fat Acid Blinding Protein”)- sendo transportados para o retículo endoplasmático onde são
convertidos novamente em triglicéridos. O glicerol que intervém nesta síntese de novo é o
2-monoacilglicerol que foi adsorvido (podendo provir da glicose). Os triglicéridos recém-sintetizados
formam glóbulos lipídicos, aos quais são adsorvidos fosfolípidos activados e apolipoproteínas. Os
glóbulos lipídicos migram para dentro de vesículas delimitadas por membrana, através do complexo
de Golgi para a membrana basolateral. Finalmente, são libertados no espaço intercelular por fusão das
vesículas com a membrana basolateral. A esses glóbulos lipídicos damos o nome de quilomicra
(plural de quilomícron). As apolipoproteínas podem ser de vários tipos (A,B,C,D,E,...), sendo as B
responsáveis pela libertação dos quilomicra pelos enterócitos. Os quilomicra são libertados nos
linfáticos, sendo depois drenados para as grandes veias.
Triângulo de Redinger e Scoll – resulta da sobreposição da percentagem de fosfolípidos, colesterol, e
sais biliares. Quando em equilíbrio, pode-se formar cálculos (cristais de colesterol).
40
CAPÍTULO 4 – HORMONAS
4.1. – Sistemas Cibernéticos
A cibernética foi um conceito utilizado por Platão. Relacionada com a arte de conduzir, foi um termo
muito desenvolvido na 2ª guerra mundial por Maxwell.
A cibernética consiste na ciência que estuda os sistemas autocontrolados, que mantêm o seu equilíbrio
independentemente de haverem estímulos internos ou externos. Encontram-se em vários locais, e, em
contexto do corpo humano, o objectivo é manter a temperatura corporal e o organismo auto-controlar-se.
A maioria dos sistemas fisiológicos funciona como sistemas cibernéticos que podem ser:
de dois níveis – o set-point possui um intervalo de objectivo (não tem um objectivo fixo),
funcionando por comparação, ou seja, compara o objectivo com a informação que lhe chega do
sistema. No sistema cibernético, ao funcionar por comparação, se a informação for igual ao set-point,
este permanece equilibrado, caso contrário sofre uma retroacção negativa ou positiva. Os sistemas
cibernéticos normalmente desligam-se perante uma acção negativa. O sistema cibernético recebe a
informação por retrocontrolo negativo.
41
de três níveis – é o exemplo dos eixos hormonais no organismo humano. Há uma transferência
endócrina (que possuem substâncias que levam a informação). As glândulas endócrinas são várias,
nomeadamente o hipotálamo; hipófise; tiróide; paratiróide; supra-renal; pâncreas; ovários e testículos.
A glândula alvo C, na figura, realiza um feedback negativo de modo a permitir a manutenção da sua
concentração dentro dos seus valores normais. O que diferencia a glândula alvo é a existência de
receptores, que permite a ligação à hormona, desencadeando uma acção.
4.2. – Comunicação Celular
A comunicação resulta da diversidade e crescente especialização. Temos quatro tipos de comuicação
celular:
comunicação neurócrina – ocorre entre as células nervosas. É aquela em que está envolvido as
células nervosas. Existe uma sinapse, havendo a libertação de neurotransmissores;
comunicação autócrina – a célula liberta substâncias que actuam nela própria, modificando-a;
comunicação parácrina – uma determinada célula produz um péptido que interage numa célula-alvo
na sua vizinhança;
comunicação endócrina – é assegurado por hormonas, que entram em circulação, indo actuar numa
glândula alvo.
4.3. – Transdução Hormonal
As hormonas classificam-se em dois tipos:
Hormonas esteróides
(estrogéneos; glicocorticóides; mineralocorticóides; androgéneos; etc ...), que são hormonas derivadas do
colesterol (excepto as hormonas tiroideias), e que se associam a proteínas transportadoras (visto serem
lipossolúveis), tendo uma semi-vida curta. Possuem um mecanismo de tradução completamente diferente
42
das hormonas proteicas. As hormonas esteróides possuem transportadores que as transportam na
circulação. Os principais transportadores são:
- CBG (“Corticosteroid Binding Globulin”) – possui uma elevada afinidade para o cortisol e baixa para a
aldoesterona;
- SHBG (“Sex Hormone Binding Globulin”) – liga-se aos androgéneos. A testosterona aumenta os
níveis desta globulina, ao contrário do 17-estradiol;
– ABP (“Androgen Binding Protein”).
Ao chegarem às células, as hormonas desligam-se do seu transportador; difundem-se através da
membrana (visto serem lipossolúveis); exercem a sua acção através de receptores nucleares (para as
hormonas tiroideias) e receptores citoplasmáticos (que permitem a expressão da hormona, protegem-na
do catabolismo celular e transportam-na até ao núcleo). Antes de chegar ao núcleo, o receptor desliga-se
da hormona, e esta entra no núcleo através dos poros nucleares, indo actuar na cromatina a nível dos
genes, na HRE (elemento de resposta hormonal), sendo esta sequência genómica que se liga à hormona.
Forma-se o RNAm; tradução do elemento e formação das proteínas
Hormonas proteicas
As hormonas proteicas possuem um receptor ao nível da membrana celular, que tem por objectivo
transmitir a mensagem.
Sistema da adenilciclase - As hormonas proteicas necessitam de um transdutor – Proteína G – um
efector e um 2ºmensageiro. A proteína G é uma proteína com 3 subunidades (, , ), e possui GTP
associado à subunidade . A proteína G, transdutor do receptor da membrana, ao receber a mensagem
sofre uma mudança conformacional, libertando-se a subunidade das restantes, subunidade essa que
irá interagir com a adenilciclase, activando ou inibindo o seu centro catalítico, de modo a que o ATP
é convertido em AMPc . O GDP é regenerado, voltando a proteína para o seu estado original. A
fosfodiesterase é responsável pela mobilização do AMPc .
Sistema da proteína quinase A - O AMPc vai activar a proteína quinase A (que tem duas
subunidades C – catalíticas, e duas subunidade R – reguladoras), que irá fosforilar proteínas,
tornando-as activas.
HORMONAS QUE ACTUAM VIA PROTEÍNA QUINASE AHORMONAS LOCAL DE ACÇÃOCRH Hipófise anteriorTSH Folículo tiroideuLH Célula de Leydig; Corpo LúteoFSH Célula de Sertoli; Folículo ovarianoACTH Córtex adrenalPéptidos Opióides SNCAVP Rim
43
PG2 Membrana plaquetária Norepinefrina/Epinefrina Receptor
Sistema da fosfolipase C – a proteína G activa a fosfolipase C, responsável pela degradação do
fosfatidilinositol-4,5-difosfato, em dois segundos mensageiros que são o diacilglicerol e o inositol
1,4,5-trifosfato. O inositol trifosfato difunde-se até ao citoplasma, ligando-se a um receptor, o que
desencadeia a libertação de iões cálcio pelo retículo endoplasmático, aumentando a sua concentração
citoplasmática. Os iões cálcio são essenciais para o processo de exocitose (libertação dos grânulos). O
inositol é posteriormente fosforilado, regenerando o fosfatidilinositol. O diacilglicerol activa a
proteína quinase C, que é cálcio-dependente (é activada por uma combinação de diacilglicerol,
cálcio, fosfatidilserina). Tem como função fosforilar proteínas específicas do citoplasma e da
membrana plasmática.
HORMONAS QUE ACTUAM VIA FOSFOLIPASE CHORMONAS LOCAL DE ACÇÃOTRH Hipófise anteriorGnRH Hipófise anteriorAVP Hipófise anteriorTSH Folículo tiroideuAngiotensina II/III Córtex adrenalEpinefrina Plaqueta
4.4. – Hormonas do Hipotálamo e Hipófise
4.4.1. – Hormonas do Hipotálamo
Entre o hipotálamo e a hipófise existe um mecanismo de feedback. O hipotálamo só produz hormonas que
estimulam a hipófise, à excepção da hormona do crescimento. São quase todas estimuladoras.
HORMONASDOHIPOTÁLAMO
HORMONAS ALVO DAHIPÓFISE
HORMONAS DAS GLÂNDULAS ALVO
GnRH (hormona estimuladora de gonadotrofinas)
LHFSH
Progesterona; Androgéneos e Esterogéneos
CRH(hormona estimuladora de corticotrofinas)
ACTH(LPH; MSH e endorfinas)
Hidrocortisona
TRH(hormona estimuladora de tiroitrofinas)
TSH(PRL)
T 3 ;T 4
Somatostatina(hormona inibidora de tiroitrofinas)
TSH(PRL)
T 3 ;T 4
GhRIH (ou SHIH) (hormona inibidora de GH);
GH (TSH; FSH; ACTH)
IGF-1; T 3 ;
44
T 4
PRIH (ou PIH) (hormona inibidora de prolactina); dopamina e GAP
PRL Neurohormonas
4.4.2. – Hormonas da Hipófise
A hipófise inicia o seu desenvolvimento embrionário na 3ºsemana. No adulto, a hipófise encontra-se na
cela turca, sendo formada por duas porções – uma anterior (adenohipófise) e outra posterior
(neurohipófise). Esta última é o local onde se acumulam hormonas produzidas pelo S.N.C. . Há uma
hipófise intermediária, mas é vestigial no homem.
4.4.2.1. – Hormonas da Adenohipófise
A adenohipófise encontra-se ligada ao hipotálamo, havendo um eixo hipotálamo-hipófise, em que a
hipófise se encontra ligada ao hipotálamo por um sistema porta arterial. Este sistema é um sistema de
ligação que serve para assegurar as hormonas produzidas pelo hipotálamo, que estimulam a hipófise a
produzir hormonas. As hormonas hipofisárias são portanto produzidas por estímulos hipotalâmicos.
Na adenohipófise são produzidas três grandes grupos de hormonas:
Hormonas proteicas – hGH (hormona do crescimento) e PRL (prolactina);
Hormonas derivadas da POMC (Pró-ópio-melanocortina) – ACTH (adrenocorticotrofina), MSH
(hormona estimulante dos melanócitos), LTH (hormona lipotrófica) e endorfinas;
Hormonas glicoproteicas – FSH (hormona foliculo estimulante), LH (hormona luteínica), TSH
(hormona tiroido estimulante).
Hormonas Proteicas
hGH
A hormona do crescimento consiste numa estrutura proteica, semelhante ao da pró-insulina, com um
resíduo triptofano, 190 aminoácidos duas pontes dissulfito intercatenárias e um peso molecular de 22000
Da. É sintetizada nos somatotropos. É a que é produzida em maior quantidade. Possui inúmeras funções,
nomeadamente:
Crescimento e diferenciação celular ;
Metabolismo intermediário (acções directas):
- efeito antagónico da insulina – a hormona do crecimento promove a hiperglicémia (que é devido
à diminuição da utilização periférica de glucose e um aumento da neoglucogénese), podendo
levar ao aparecimento de diabetes mellitus;
- lipólise – estimula a lipólise no tecido adiposo, aumentando a concentração de ácidos gordos e
glicerol. Em caso de hipoinsulinémia, poderá ocorrer um aumento da cetogénese;
45
- síntese proteica – promove a entrada de aminoácidos nas células musculares assim como a síntese
proteica, o que leva a uma diminuição dos níveis plasmáticos e urinários de aminoácidos e ureia;
Metabolismo ósseo e mineral (acção indirecta) – no fígado, a hGH induz a produção de
somatomedinas (IGFs) que entram em circulação, exercendo a sua acção no metabolismo ósseo e
mineral. Leva à retenção de cálcio e fosfato, assim como o crescimento das cartilagens de conjugação
e deposição de sulfato das mesmas.
A regulação da secreção de hGH é feita principalmente por:
Ritmo circadiano – regulação do seu metabolismo durante as 24 horas, ou seja, tem um “pico” por
volta das 4 horas;
Factores cibernéticos – é controlada pelos níveis de IGFs (o IGF I tem 70 aminoácidos, e o IGF II
67) e hormonas hipotalâmicas;
Hipoglicémia marcada;
Refeições ricas em proteínas;
Exercício;
Arginina.
Algumas patologias relacionadas com esta hormona são o nanismo, gigantismo e acromegalia.
Prolactina
Possui uma estrutura semelhante à da hGH. Possui 198 aminoácidos, um peso molecular de 23000 Da e
cerca de três pontes intercatenárias. É elaborada por células acidófilas da hipófise – lactotropos. A sua
principal função consiste na iniciação e manutenção da lactação na gravidez, contribuindo também para a
manutenção do corpo lúteo. O seu segundo mensageiro é desconhecido
Algumas patologias relacionadas com esta hormona são a menorreia, galactorreia, ginecomastia e
impotência.
Hormonas Glicoproteicas
São todas constituídas por quatro subunidades (duas e duas ), sendo as subunidades (que contêm
dois complexos oligossacáridos ligados à asparagina) comum a todas e as (que contêm uma ou duas
cadeias oligossacáridas ligadas à asparagina) específicas de cada uma. A subunidade é responsável pela
ligação ao receptor enquanto que a é responsável pela acção.
LH
Possui um peso molecular cerca de 25000 Da. Actua nas células do corpo lúteo (na mulher) e nas células
de Leydig (no homem). Utiliza como segundo mensageiro o AMPc . Na mulher estimula a ovulação,
mantém o corpo lúteo e estimula a produção de progesterona. No homem estimula a produção de
46
testosterona, o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários e a manutenção dos orgãos sexuais
secundários.
FSH
Possui também peso molecular cerca de 25000 Da. Actua nas células foliculares do ovário e nas células
de Sertoli testiculares. Tem como segundo mensageiro o AMPc . Estimula o crescimento folicular; prepara
o folículo para a acção ovulatória da LH. No homem, estimula a síntese de ABP (importante no transporte
de testosterona); o crescimento testicular e dos túbulos seminíferos; início da espermatogénese. A FSH e
LH são ambas hormonas gonadotróficas, possuindo ambas um “pico” semelhante na ovulação.
TSH
Possui peso molecular cerca de 30000 Da. Possui duas subunidades (uma e uma ), liga-se a um
receptor de membrana, activando a adnilciclase. Há um consequente aumento de AMPc , desencadeando a
síntese de hormonas tiroideias. Para além de aumentar a biossíntese destas hormonas, aumenta também a
síntese proteica, de fosfolípidos, de ácidos nucleicos e número de células tiroideias.
Hormonas derivadas da POMC
A POMC é um péptido de elevado peso molecular, que mediante um estímulo hormonal, fragmenta-se,
dando origem a hormonas. A POMC é constituída por 285 aminoácidos. O seu gene é expresso no lóbulo
anterior e intermédio da hipófise, sendo a porção N-terminal a mais importante.
ACTH
É um péptido, produzido no lóbulo intermédio. É constituída por 39 aminoácidos, possuindo um região
conservada nos primeiros 24 aminoácidos, essenciais para a sua actividade biológica. É responsável pela
regulação e crescimento do córtex supra-renal (através do aumento de RNAm e proteínas), assim como
aumenta a produção de esteróides (aumentando a conversão do colesterol a pregnenolona). A ACTH, ao
ser clivada, dá origem à -MSH (resíduos 1-13) e CLIP (péptido semelhante à corticotrofina; provém dos
resíduos 18-39).
-MSH
Intervém na dispersão da melanina nos anfíbios; na aprendizagem e comportamento sexual; no
crescimento e função das células testiculares de Sertoli.
-LPH
Intervém na lipólise e mobilização dos ácidos gordos. Possui 92 aminoácidos e quando é clivada dá
origem à -Endorfina; -LPH e -MSH. Encontra-se somente na hipófise, pois é percusora de outras
hormonas, nomeadamente a -Endorfina.
47
-Endorfina
Possui um resíduo carboxil terminal com 31 aminoácidos da -LPH. Intervém em variados processos, tais
como a analgesia; comportamento (comer, emoção e aprendizagem); regulação da temperatura e pressão
sanguínea e contracção do trato muscular reprodutivo.
4.4.2.2. – Hormonas da Neurohipófise
A hipófise posterior produz hormonas relacionadas com o balanço de água no organismo e libertação de
leite nas glândulas mamárias. Chegam à hipófise posterior através de proteínas transportadoras –
neurofisinas I (para a ocitocina) e II (para a ADH). As duas hormonas produzidas são nonapéptidos, com
moléculas de cisteína nas posições 1 e 6, ligadas por pondes dissulfito.
ADH (ou Vasopressina)
É uma hormona antidiurética visto que promove a reabsorção da água nos túbulos contornados distais e
tubos colectores. Aumenta a permeabilaidade das células à água, permitindo o equilíbrio osmótico da
urina dos túbulos colectores com o interstício (que é hipertónico). Possui receptores na membrana mucosa
das células epiteliais. Quando se liga a eles, há produção de adenilciclase, que irá aumentar os níveis de
AMPc , sendo este o mediador dos efeitos da ADH. Um aumento dos níveis de cálcio no meio inibe a
acção da ADH, por inibição da adenilciclase, o que poderá levar a volumes excessivos de urina.
Ocitocina
É produzida perante estímulos dos mamilos (estímulos primários), distenção vaginal e uterina (estímulos
secundários). É também estimulado pela prolactina e estrogéneos, sendo inibida pela progesterona.
Esta hormona causa contracção do útero; estimula o desenvolvimento das glândulas mamárias. Os
derivados de progesterona são muito utilizados para inibir a lactação pós-parto. A ocitocina e a
neurofisina I são produzidas nos ovários, onde a ocitocina é inibidora da produção de esterogéneos.
48
4.5. – Hormonas da Tiróide
A tiróide começa o seu desenvolvimento enbrionário a partir da 3ª semana, e parece formar-se a partir de
um prolongamento – canal tiroglosso – do intestino primitivo, formando-se a glândula tiroideia,
constituída por dois lobos e um istmo. Situa-se para diante e para baixo da última cartilagem da laringe.
Apresenta uma organização histológica, com uma propriedade orgânica única. Apresenta folículos que
possuem um parte central (colóide) e uma parte periférica (com células cubóides). Entre cada folículo,
encontra-se tecido conjuntivo onde existem células parafoliculares onde se produz calcitonina. A
glândula tiroideia e as células foliculares possuem a propriedade de concentrarem o iodo.
As hormonas tiroideias são a T 3 (3,5,3´-triiodotironina) e T 4 ( 3,5,3´5´-tetraiodotironina), sendo
responsáveis pela regulação do metabolismo geral, desenvolvimento e diferenciação dos tecidos.
49
A tiroglobulina é uma glicoproteína com duas subunidades com 115 resíduos de tirosina. É organificada
no colóide. Cerca de 70% do iodo na tiroglobina está na forma de percursores inactivos – MIT (monoiodo
tirosina) e DIT (diiodo tirosina), estando os restantes 30% na forma deT 3 e T 4 . Este último produz-se em
menor quantidade (funciona como forma de reserva), sendo a formaT 3 predominantemente activa.
A tiroglobina é sintetizada na porção basal da célula, onde é armazenada no colóide extracelular. É uma
molécula transportadora. Após ser estimulada pela TSH, a Tbg é transferida por pinocitose, entra na
célula onde se funde com os lisossomas, que lançam enzimas tais como iodotironinas, que vão hidrolisar
a Tbg, libertando T 3 e T 4 . A T 4 em circulação é praticamente toda convertida em T 3 pela deiodinase
(conversão periférica deT 4 ). O MIT e o DIT constituem importantes reservatórios de iodo, ao contrário
do iodo proveniente do sangue. A quantidade de iodo que entra na tiróide é igual à que sai. 1/3 do iodo é
convertido em T 3 e T 4 , enquanto que 2/3 são aproveitados.
A tiróide é capaz de concentrar o iodo contra o gradiente electroquímico através de uma ATPase
sódio/potássio dependente, cuja actividade é regulada pela TSH, havendo uma pequena porção de iodo
que entra por difusão, ficando na forma livre (não é incorporado no MIT nem DIT). O mecanismo de
transporte é inibido por perclorato (que compete com o iodo a nível do transportador, sendo concentrado
na tiróide), e tiocianato (compete também com o iodo, mas não é concentrado na tiróide). Estes inibidores
impedem o transporte e concentração do iodo na tiróide.
Na tiróide ocorre ainda a oxidação do iodo, reacção catalisada por uma peroxidase, que contém um grupo
heme, ocorrendo na superfície luminal da célula folicular. A tiroperoxidase é uma proteína tetramérica,
tendo como agente oxidante o peróxido de hidrogénio (produzido por uma enzima NAPH dependente).
A iodação da tirosina consiste na reacção do iodo oxidado com os resíduos de tirosina na tiroglobulina. A
posição 3 do anel aromático é iodada primeiro, a posição 5, formando-se MIT e DIT, respectivamente. A
tirosina livre pode ser iodada mas não é incorporada em proteínas (visto que o RNA não reconhece).
A ligação de duas moléculas de DIT forma o T 4 , enquanto que uma molécula de MIT com uma de DIT
forma o T 3 , ocorrendo estas reacções na tiroglobina. As hormonas tiroideias permanecem na
tiroglobulina, para posteriormente serem degradados (degradação essa estimulada pela TSH, que é inibida
pelo iodo).
Cerca de ½ de T 3 e de T 4 encontram-se fora da tiróide, circulando ligadas à TBG (Tiroxin Bingin
Globulin) ou à TBPA (Tiroxin Binding Pré-Albumin). A TBG possui cerca de 100 vezes mais afinidade
para a T 3 e T 4 que a TBPA, ligando-se a quase todos os T 3 e T 4 plasmáticos, sendo a pequena fracção
livre responsável pela actividade biológica. A TBG é sintetizada no fígado, sendo a sua síntese aumentada
com a produção de estrogéneos.
As hormonas tiroideias possuem variadas funções, nomeadamente:
Papel essencial no desenvolvimento do S.N.C.;
50
Actuam em múltiplos locais;
Possuem receptores em vários locais, tais como a membrana, citoplasma e núcleo;
Promovem o crescimento e diferenciação celular (aumentando a transcrição dos genes e síntese
proteica);
Induzem a termogénese (produção de calor);
Aumentam a taxa metabólica celular;
Estimulam a produção de ATP (através de receptores mitocondriais);
Aumentam a actividade das bombas ATPásicas
Patologias relacionadas como a tiróide são o hipotiroidismo, hipertiroidismo, bócio.
4.6. – Hormonas da Glândula supra-renal
A glândula supra-renal é constituída por uma porção periférica – córtex supra-renal (que deriva da
mesoderme retro-peritoneal) – e uma porção mais interna – medula supra-renal (que deriva das células
da crista neural). Do ponto de vista anatómico, ambas as porções coexistem. A medula supra-renal é uma
continuidade do sistema nervoso, enquanto que o córtex supra-renal é uma entidade autónoma.
4.6.1. – Hormonas do Córtex supra-renal
O córtex supra-renal possui três zonas histológicas:
Zona glomerular – onde são produzidos os mineralocorticóides (aldosterona);
Zona fascicular – onde são produzidos glicocorticóides (cortisol) e androgéneos (testosterona);
Zona reticular - onde são produzidos glicocorticóides (cortisol) e androgéneos (testosterona);
As hormonas do córtex supra-renal são hormonas esteróides que derivam do colesterol (que é um
ciclopentanoperidrofenantreno, ou seja, um composto com 27 carbonos). A hidroximetilbutunil CoA
redutase é estimulada pela ACTH, aumentando a síntese de colesterol (isto por intermédio de segundos
mensageiros) em que ocorre a hidrólise de ésteres de colesterol (ficando colesterol livre).
Os glicocorticóides são hormonas esteróides com 21 carbonos, cuja principal função é estimular a
gluconeogénese. O cortisol é o glicocorticóide predominante no homem, sendo sintetizado na zona
fascicular.
Os mineralocorticóides são hormonas esteróides também com 21 carbonos, cuja principal função é
promover a retenção de sódio e a excreção de potássio e hidrogénio nos rins. A aldosterona é o
mineralocorticóide predominante no homem, sendo sintetizada na zona glomerular.
Os androgéneos são hormonas esteróides com 19 carbonos. As zonas fascicular e reticular sintetizam
dehidroepiandrosterona (percursor androgénico) e androsteniona (fraco androgéneo).
Como já foi referido, as hormonas do córtex supra-renal são sintetizadas a partir do colesterol, que, na sua
maioria, se encontra esterificado. Quando o córtex é estimulado pela ACTH, dá-se a activação de uma
enzima – esterase – que remove o grupo éster do colesterol. O colesterol livre formado é transportado
51
para a mitocôndria, onde uma enzima – citocromo P450 – cliva a cadeia lateral do colesterol. A clivagem
da cadeia lateral deve-se a um conjunto de hidroxilações a nível dos carbonos C20 e C22 , ficando o
carbono 21 livre. Essas hidroxilações são catalisadas por um complexo enzimático – desmolase ou C20 ,
C22 hidroxiliase. Forma-se então um esteróide com 21 carbonos - pregnenolona.
Todas as hormonas esteróides do córtex são derivadas do colesterol via pregnenolona, cujas reacções
podem ocorrer na mitocôndria ou no retículo endoplasmático.
Hormonas mineralocorticóides
Como sabemos, os mineralocorticóides são sintetizados na zona glomerular. Nesta zona não existe a
enzima 17-hidroxilase.
Aldosterona
Sequência de reacções de síntese da aldosterona:
Conversão da pregnenolona em progesterona através de duas enzimas – 3--ol-desidrogenase e
Δ4 Δ5 - isomerase;
Hidroxilação da progesterona em 11-desoxi-corticosterona pela enzima 21-hidroxilase;
Hidroxilação da 11-desoxi-corticosterona em corticosterona pela enzima 11-hidroxilase;
Hidroxilação da corticosterona pela 18-hidroxilase;
Formação da aldosterona.
A biossíntese da aldosterona é inicialmente idêntica à do cortisol, sendo a 18-hidroxilase específica da sua
via. Não possui a CBG, sendo sobretudo à albumina que se liga, sendo transportada por ela. É também
metabolizada no fígado e eliminada na urina.
Existem dois mecanismos principais de regulação de síntese de aldosterona:
Sistema renina-angiotensina – sistema envolvido na regulação da pressão sanguínea e no
metabolismo e electrólitos. O estímulo inicial deste sistema começa no rim. Este tem uma entidade
anatómica – aparelho justaglomerular – onde é sintetizada a renina, que é produzida quando há uma
diminuição de filtração renal. A renina vai actuar numa proteína produzida no fígado (cuja síntese é
estimulada por glicocorticóides e estrogéneos) – angiotensinogénio – clivando-o, sendo convertido a
angiotensina I (decapéptido), que vai para os pulmões, onde, através da convertase pulmonar (que
remove dois aminoácidos), é convertida a angiotensia II, que possui diversas acções:
- na supra-renal, vai estimular a produção de aldosterona. Esta entra na célula do tubo contornado
distal, dirigindo-se ao núcleo, onde induz a produção de permease (que transporta sódio da urina para
a célua, havendo a sua reabsorção); de uma proteína simporte (que promove o co-transporte de
potássio e hidrogénio) e de uma ATPase (ao produzir ATP, estimula as bombas de sódio-potássio).
Quando o sódio é reabsorvido, aumenta a osmolaridade plasmática, indo a ADH actuar sob os
túbulos, aumentando a sua permeabilidade à água, aumentando a quantidade de sódio e água na
52
circulação, e consequentemente aumenta o volume circulatório assim como a perfusão renal;
- vasoconstrição do rim e tecidos periféricos, aumentando a resistência vascular;
- vasoconstrição da arteríola eferente.
Em algumas espécies, a angiotensina II é convertida em angiotensina III pela aminopeptidase. Quer
a angiotensina II quer a angiotensina III, são inactivadas pelas angiotensinases. Tanto a angiotensina
II como a III podem-se ligar a um recept
Potássio – a secreção de aldosterona provoca um aumento na concentração de potássio. Os efeitos do
potássio são dependentes do sódio, o seu excesso resulta de situações de hiperglicémia. Uma
hipocalémia prolongada pode provocar uma hipertrofia glomerular aumentando a sensibilidade das
células glomerulares ao potássio.
Hormonas glicorticóides
Como já foi referido, os glicocorticóides são sintetizados nas zonas fascicular e reticular.
Cortisol
É sintetizado na zona fascicular.
Sequência de reacções de síntese de cortisol:
Hidroxilação da pregnenolona em 17-hidroxi-pregnenolona pela enzima 17-hidroxilase (enzima
fortemente estimulada pela ACTH);
Substituição do grupo álcool da 17-hidroxi-prenenolona pelo grupo cetona, convertendo-se em
17-hidroxi-progesterona (que é insolúvel em água devido à função cetona), reacção catalisada pela
enzima 3--ol-desidrogenase e Δ4 Δ5 - isomerase (que pega a dupla ligação do anel B passando ao
anel A);
Hidroxilação da 17-hidroxi-progesterona em 11-desoxicortisol pela enzima 21-hidroxilase;
Hidroxilação do 11-hidroxicortisol em cortisol pela enzima 11-hidroxilase.
O cortisol é uma hormona esteróide, não solúvel no plasma, tendo uma proteína transportadora – CBG. A
CBG é produzida no fígado, sendo a sua síntese estimulada por estrogéneos. O cortisol tem uma semi-
vida longa, sendo metabolizado no fígado e eliminado na urina. O cortisol tem um ritmo circadiano, tendo
um “pico” matinal – 7-8 horas da manhã – e depois à meia-noite. No ponto de vista regulador, tem um
mecanismo de feedback que controla a produção de ACTH, esta actua no córtex supra-renal, estimulando
a produção de cortisol. Todo o mecanismo de feedback está sob influência do sistema límbico.
Os glicocorticóides possuem várias funções, nomeadamente:
A nível do metabolismo intermediário – aumentam a produção de glicose (aumentando a quantidade
de aminoácidos; velocidade da neoglucogénese); aumentam a deposição do glicogénio; promovem a
lipólise; promovem o metabolismo das proteínas e RNA;
A nível dos mecanismos de defesa imunológicos;
53
Função cardiovascular;
Metabolismo hidro-electrolítico;
Metabolismo do cálcio;
Crescimento e desenvolvimento do tecido conjuntivo, ósseo e muscular;
Resposta à agressão.
O cortisol é um anabólito central e catabólito periférico, ou seja, estimula a síntese de glicogénio
sintetase. Provoca hiperglicémia através da neoglucogénese.
Hormonas Androgénicas
O androgéneo predominante e mais importante no homem é a desidroepiandrosterona (DHEA).
Desidroepiandrosterona (DHEA)
A DHEA é sintetizada via pregnenolona, sendo uma pequena fracção sintetizada por uma via oxidativa.
Sequência de reacções de síntese de DHEA:
Hidroxilação da pregnenolona em 17-hidroxipregnenolona pela enzima 17-hidroxilase;
Remoção de uma cadeia lateral de dois átomos de carbono da 17-hidroxipregnenolona pela
17,20-liase (enzima presente na supra-renal e gónadas), formando-se a desidroepiandrosterona.
A produção de androgéneos aumenta quando há uma diminuição da síntese de glicocorticóides. A maior
parte da DHEA é rapidamente modificada pela adição de um grupo sulfato. Forma-se um composto
inactivo – sulfato de DHEA. A DHEA sofre as acções das enzimas 3--ol-desidrogenase e Δ4 Δ5 -
isomerase, convertendo-se em androsteniona, que possui uma acção mais potente. A androsteniona pode
ser reduzida a nível do carbono 17, resultando na formação de testosterona (produzida em pequenas
quantidades no córtex da supra-renal). Os androgéneos são excretados numa forma cetónica. O fígado
converte cerca de 50% da testosterona em androsterona e etiocolanolona (17-ceto compostos).
4.6.2. – Hormonas da Medula supra-renal
O sistema simpático supra-renal é constituído pelo sistema nervoso parasimpático; pelos nervos
colinérgicos pré e pós ganglionares e pela medula supra-renal. A medula supra-renal não é mais que uma
extensão do sistema nervoso simpático, visto que as fibras pré-ganglionares do nervo esplénico terminam
na medula supra-renal, onde enervam as células cromafins (células que possuem grânulos que coram de
vermelho quando expostos ao dicromato de potássio), que secretam catecolaminas (dopamina,
norepinefrina e epinefrina). As catecolaminas a nível cerebral não conseguem atravessar a barreira
hemato-encefálica, tendo de ser sintetizadas .
A dopamina, norepinefrina e epinefrina são sintetizadas nas células cromafin a partir da L-fenilalanina. A
epinefrina é a principal hormona produzida pela medula supra-renal (representa cerca de 80% das
catecolaminas).
Sequência de reacções de síntese de catecolaminas:
54
A L-fenilalanina (proveniente do sangue) é convertida a L-tirosina pela enzima L-fenilalanina
hidroxilase;
A L-tirosina sofre uma hidroxilação pela enzima tirosina hidroxilase (enzima limitante da velocidade
de síntese das catecolaminas, sendo inibida por derivados da tirosina como a -meditirosina),
transformando-se em L-Dopa (L-di-hidroxifenilalanina);
A L-Dopa sofre uma descarboxilação pela enzima dopa descarboxilase (enzima citosólica que
necessita de piridoxal fosfato como factor, sendo inibida pela metildopa e compostos halogenados),
formando-se a Dopamina;
A dopamina, por sua vez, sofre uma hidroxilação pela enzima Dopamina -hidroxilase (necessita de
ascorbato para doar electrões; cobre para o seu centro activo e fumarato como modulador),
formando-se a Norepinefrina;
Finalmente, a norepinefrina é convertida em epinefrina pela PNMT (feniletanolamina
N-metiltransferase, cuja acção é influeciada pelas hormonas glicocorticóides), reacção que ocorre no
citoplasma.
A síntese de catecolaminas é regulada por impulsos nervosos, sendo o hipotálamo o centro regulador. A
síntese de norepinefrina aumenta após uma situação de stress agudo (aumentando também a actividade da
tirosina hidroxilase). As enzimas intervenientes no processo de biossíntese das catecolaminas são
reguladas por factores neuronais e endócrinos.
As células cromafins armazenam as hormonas em grânulos (as catecolaminas entram nos grânulos por
transporte dependente de ATP).Quando a medula supra-renal recebe um estímulo neuronal, desencadeia a
fusão dos grânulos com a membrana, libertando-se epinefrina e norepinefrina. Este processo de exocitose
depende das concentrações de cálcio, sendo estimulado por agentes colinérgicos e -adrenérgicos, e
inibido por agentes -adrenérgicos. É necessário um processo de reabsorção das catecolaminas, de modo
a haver a sua conservação, mas a medula supra-renal não possui um mecanismo de reabsorção e
armazenamento das catecolaminas. Por exemplo, a epinefrina libertada vai para o fígado e músculos
esqueléticos, onde vai ser metabolizada. As catecolaminas circulam associadas à albumina e possuem
uma semi-vida curta.
A epinefrina é uma catecolamina pouco excretável. A maioria das catecolaminas são rapidamente
metabolizadas, sofrendo a acção de enzimas tais como a catecol-O-metiltransferase (COMT) e
monoamino oxidase (MAO), sendo convertidas em formas inactivas.
A COMT é uma enzima presente no citosol, e catalisa uma reacção em que é adicionado um grupo metil
na posição 3 do anel benzóico. Esta enzima necessita de S-adenosilmetionina como fonte do grupo metil.
Desta reacção resulta normalmente ácido homovalínico, normetanefrina e metanifrina.
A MAO é uma oxirredutase, que intervém em reacções de desaminação de monoaminas. É abundante no
fígado, rins e intestino. Existem duas isoenzimas – MAO-A (responsável pela desaminação da serotonina,
epinefrina e norepinerfrina) e MAO-B (responsável pela desaminação da -feniletilalamina e
benzilamina). A dopamina e a tiramina são metabolizadas por ambas as enzimas.
55
As metanefrinas são metoxiderivados da epinefrina e norepinefrina, enquanto que o VMA (ácido vanil
mandélico) é um composto metilado e desaminado também derivado da epinefrina e da norepinefrina.
As catecolaminas actuam por meio de dois tipos de receptores adrenérgicos que são 1; 2; 1; 2. As
hormonas que se ligam a receptores 1 e 2 activam a adenilciclase, tendo como segundo mensageiro o
AMPc , enquanto que receptores 2 inibem a adenilciclase (diminuindo assim as quantidades de AMPc ).
Os recptores 1 encontram-se ligados a um sistema que altera a concentração de cálcio intracelular ou
modificam o metabolismo do fosfatidilinositol (inibindo a produção de inositol trifosfato e diacilglicerol).
4.7. – Hormonas do Pâncreas
O pâncreas é constituído por duas porções – uma exócrina (porção acinar) e outra endócrina (ilhéus de
Langherans). Os ilhéus de langherans produzem as hormonas pancreáticas nomeadamente a insulina,
glucagón, somatostatina e polipéptico pancreático.
Insulina
Foi a primeira proteína a ser estudada. É uma proteína teramérica constituída por duas subunidades A
(cada cadeia A possui 21 aminoácidos) e duas subunidades B (cada cadeia B possui 30 aminoácidos),
ligadas por duas pontes dissulfito intercatenárias, que ligam A7 ao B7 , e A20 a B19 . Existe uma terceira
ponte dissulfito, mas intracatenária, a nível dos resíduos 6 a 11 da cadeia A.
Existem regiões da insulina que se mantêm conservadas nomeadamente:
Posições das três pontes dissulfito;
Resíduos hidrofóbicos do C terminal da cadeia B (região envolvida no processo de dimerização da
insulina);
Regiões N e C terminal da cadeia A.
Síntese e Metabolismo
A insulina é sintetizada como uma pré-pró-insulina, com peso molecular cerca de 11500 Da. Existe uma
sequência líder,com 23 aminoácidos hidrofóbicos, responsável pela remoção da molécula das cisternas
do retículo endoplasmático. Isto resulta na formação de uma molécula – pró-insulina. A pró-insulina é
uma proteína de 9000 Da, é sintetizada pelo RER, havendo a remoção da sequência líder; formação das
pontes dissulfito e empacotamento. A molécula de pró-insulina é transportada para o aparelho de Golgi,
onde se inicia a proteólise e empacotamento no interior dos grânulos secretores. Cerca de 95% da pró-
insulina é convertida a insulina, resultando na produção, em quantidades equimolares, de insulina e
péptido C (sem actividade biológica), que são libertados por exocitose. As pró-insulinas variam de
tamanho, ocorrendo a variação na extremidade C-terminal. Pode formar hexâmeros com o zinco, e tem
menos 5% de actividade comparativamente à insulina. Alguma pró-insulina é libertada com a insulina,
tendo uma semi-vida maior que a da insulina.
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O pâncreas secreta cerca de 40-50 unidades de insulina (15-20% de hormona armazenada). A secreção
requer o consumo de energia, envolvendo os microtúbulos das células B das ilhotas.
A insulina não possui transportador plasmático, possuindo uma semi-vida curta. Cerca de 50% de insulina
é removida pelo fígado. Existem duas enzimas-chave responsáveis pelo metabolismo da insulina – uma
protease e uma glutationa-insulina transhidrogenase hepática (enzima responsável pela redução das
pontes dissulfito, sendo as cadeias A e B rapidamente degradadas).
A diabetes mellitus e a hiperglicémia resultam de uma diminuição da entrada e de glicose nas células;
diminuição da utilização da glicose pelos vários tecidos; e aumento da produção de glicose no fígado.
A insulina não promove a difusão da glicose a nível hepático, mas tem uma acção indirecta no aumento
da sua entrada, convertendo a glicose a glicose-6-fosfato (fosforilação) pela glicoquinase (enzima
induzida pela insulina), o que permite manter os níveis de glicose, favorecendo a entrada por difusão
simples a favor do gradiente de concentração.
A insulina favorece também a entrada de aminoácidos nas células (pelo movimento de cálcio; potássio;
nucleósidos e fosfato inorgânico). A insulina possui um receptor glicoproteico com duas subunidades e
, ligadas por pontes dissulfito (entre 2 e 2), sendo subunidades glicosiladas, e a remoção de ácido e
galactose diminuem a ligação e acção com a insulina. A subunidade é extracelular ligando-se à insulina
através de uma cisteína, enquanto que a subunidade é transmembranária (tendo uma actividade de
tirosina quinase e um local autofosforilável). O receptor é sintetizado como um péptido de cadeia curta no
RER e glicosilado no aparelho de Golgi. Em casos de altos níveis de insulina, o número de receptores
diminui. O receptor ao ligar-se à insulina é autofosforilado (reacção da responsabilidade da subunidade ,
que tem a acção de uma proteína quinase).
Pensa-se que a insulina possui mensageiros nomeadamente a própria hormona; cálcio; AMPc ; péptidos
derivados; fosfolípidos membranários; catiões monovalentes; tirosina quinase.
Efeitos
A insulina intervém na utilização intracelular de glicose a vários níveis (glicólise; glucogénese;
lipogénese). Cerca de metade da glicose é convertida em energia através da glicólise (que decresce na
ausência de insulina), sendo o restante convertido em gordura ou glicogénio.
A insulina aumenta a glicólise a nível hepático pelo aumento da actividade e quantidade de enzimas-
chave (glicoquinase; fosfofrutoquinase; piruvato quinase), o que resulta no aumento da utilização de
glucose. A hormona diminui a actividade da enzima glicose-6-fosfatase hepática. A acção da insulina não
é mais que a retenção da glicose a nível hepático.
A insulina também estimula a lipogénese no tecido adiposo (através de acetil-CoA; NADPH; níveis
normais de Acetil-CoA-carboxilase; disponibilidade de glicerol).
A hormona intervém também no metabolismo lipídico, tendo um papel inibidor na lipólise no fígado,
através da diminuição dos níveis de AMPc ; inibição da lipase (através da enzima fosfatase).
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Em relação ao metabolismo proteico, a hormona estimula a síntese proteica e retarda a degradação
proteica. Intervém ainda na proliferação celular (estimulando a produção de FGF, PDGF, EGF,
prostaglandinas, vasopressina e AMPc ); na tradução do RNAm (intervindo na actividade de certas
proteínas); e na expressão de certos genes (afectando processos nucleares específicos). Na proliferação
celular, a insulina interage com os factores de crescimento, principalmente IGF-I (tetradímero semelhante
à insulina) e IGF II (polipéptido com 260000 Da), tendo a insulina uma acção mais potente.
A insulina possui um efeito inibitório na neoglucogénese, inibindo vias que partem de percursores não
carbohidratados, e também a fosfoenolpiruvato carboxilase (responsável pela conversão de oxalato a
fosfoenolpiruvato).
A acção global da insulina consiste em diminuir a concentração de glucose sanguínea.
Regulação
A insulina é regulada por vários mecanismos:
Glicose – um aumento da glicose no sangue desencadeia a secreção de insulina. Neste caso, a glicose
liga-se a um receptor da membrana da célula B, que activa o mecanismo de libertação de insulina; ou
então metabólitos intracelulares ou velocidade do fluxo de um metabólco numa via (como a das
pentoses; ciclo da ureia ou glicólise) estão envolvidos neste mecanismo;
Factores hormonais – nomeadamente agonistas -adrenérgicos (como a epinefrina) que inibem a
libertação de insulina (mesmo quando estimulada pela glicose); agonistas -adrenérgicos que
estimulam a secreção de insulina pelo aumento de AMPC . Outras hormonas, como a hGH, cortisol,
estrogéneos e progesterona aumentam também a secreção de insulina;
Fármacos – muitas drogas estimulam a secreção de insulina.
Patologia
O défice de insulina provoca a diabetes mellitus. Há uma diabete mellitus insulino-dependente (tipo I) e
diabete mellitus insulino-independente (tipo II).
Glucagon
Possui uma acção antagónica da insulina. É sintetizado principalmente nas células A dos ilhéus de
Langherans. É produzido na forma de pró-glucagon (peso molecular de 9000 Da). Após ser secretado,
circula no plasma na forma livre, tendo uma semi-vida curta (pois não possui transportador). É inactivo
no fígado, visto que existe uma enzima que remove dois aminoácidos na extremidade N-terminal. O nível
de glucagon é maior na veia porta.
A glicose intervém na secreção de glucagon, assim como aminoácidos; ácidos gordos; neurotransmissores
e hormonas gastrointestinais.
As principais acções do glucagon são:
Estimula a glicogenólise;
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Estimula a lipólise;
No fígado liga-se a receptores plasmáticos do hepatócito, activando a adenilato ciclase. O AMPC
formado activa a fosforilase, que aumenta a velocidade de degadação do glicogénio e inibe a
glicogénio sintetase, aumentando a formação de glicogénio;
Aumenta os níveis de AMPC , estimulando a conversão de aminoácidos em glicose (intervindo na
acção de certas enzimas); aumentando a velocidade de transcrição do RNAm;
Aumenta a glicose plasmática;
Somatostatina
É também sintetizada como pró-hormona (com peso molecular 11500 Da) nas células D dos ilhéus de
Langherans. É primeiro clivado para um péptido de 28 aminoácidos e posteriormente para uma molécula
com 14 aminoácidos (e peso molecular 1640 Da). Tem um efeito inibitório na secreção da hGH; na
secreção de glucagon e o transporte de nutrientes na circulação.
Polipéptido Pancreático
É um péptido com 32 aminoácidos (e peso molecular 4200 Da). A sua secreção aumenta após uma
refeição proteica; jejum; exercício e hipoglicémia, e diminui com a secreção de somatostatina e glicose
intravenosa.
4.8. – Hormonas do Tracto Gastrointestinal
As principais hormonas gastrointestinais estão representadas na tabela a seguir representada
HORMONAS ACÇÃOGastrina Secreção de ácido gástrico e pepsina;Colecistoquinina Secreção de amilase pancreática;
Secretina Secreção de bicarbonato pancreático;
Somatostatina Efeitos inibidores;
4.9. – Hormonas Sexuais
Ver apontamentos do professor
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CAPÍTULO 5 – LIPOPROTEÍNAS
(rever digestão dos lípidos)
Uma vez absorvidos, os lípidos são transportados por lipoproteínas. Os quilomicra transportam os lípidos
do intestino enquanto que as VLDL transportam lípidos do fígado, para serem oxidados noutros tecidos.
Uma lipoproteína não é mais que uma proteína conjugada com lípidos anfipáticos. Temos quatro grupos
principais de lipoproteínas que são:
Quilomicra – derivados da absorção intestinal de triglicéridos;
VLDL – derivados do fígado, de triglicéridos libertados;
LDL – representam o estádio final do catabolismo das VLDL;
HDL – encontram-se envolvidas no metabolismo das VLDL e quilomicra.
O triacilglicerol é predominante nos quilomicra e nas VLDL, enquanto que o colesterol e os fosfolípidos
são predominantes nas LDL e HDL. Uma lipoproteína possui duas porções funcionais:
Uma porção lipídica – constituída por lípidos apolares (triacilgliceróis e ésteres de colesterol),
circundados por lípidos polares (fosfolípidos e colesterol);
Uma porção proteica – constituída por apolipoproteína (representa cerca de 1% nos quilomicra),
sendo estas que caracterizam uma lipoproteína. A apolipoproteína das HDL é a Apo A; a das LDL e
VLDL é a ApoB100 ; enquanto que as dos quilomicra é a ApoB48 (mais pequena que a ApoB100 , e é
sintetizada no intestino, enquanto que a ApoB100 é sintetizada no fígado). As apolipoproteínas C I ,C II
e C III , são polipéptidos de menores dimensões transferidos entre as lipoproteínas.
As apolipoproteínas possuem variadas funções, nomeadamente:
São cofactores enzimáticos;
Podem actuar como proteínas transportadoras de lípidos;
Actuam como ligandos para a interacção com receptores de lipoproteínas presentes nos tecidos.
Quilomicra
São responsáveis pelo transporte de triglicéridos. Os quilomicra formam-se no jejuno, sendo os seus
lípidos constituintes provenientes principalmente dos sais biliares e secreções intestinais. É constituído
pela lipoproteínaB48 , que é sintetizada no RER, e à medida que se vai formando, vai
incorporando/envolvendo os triglicéridos que foram sintetizados. O tamanho da ApoB48 depende da
quantidade de triglicéridos englobados. Os quilomicra são secretados da célula intestinal por pinocitose
reversa, passando para o sistema linfático e depois para a circulação. Posteriormente, o quilomicron
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nascente é constituído por ApoB48 , Apo A e triglicéridos. Na circulação, o quilomicron passa por uma
série de reacções, onde vai amadurecer. O quilomicron vai libertar a Apo A para a formação das HDL.
Estas por sua vez vai fornecer ao quilomicron ApoE e ApoC II (formando-se então o quilomicron
maduro). Caso o quilomicron não receber a ApoC II das HDL, ele vai directamente para o fígado (sem
ser metabolizado). Caso não receba a ApoE, o quilomicron fica em circulação com o seu turnover porque
não pode entrar na célula hepática.
A ApoC II vai servir de cofactor para a LPL (lipoproteína lipase) que vai actuar no quilomicron. A LPL
encontra-se no endotélio capilar, indo clivar a lipoproteína (neste caso o quilomicron), indo degradar os
triglicéridos libertados, formando-se ácidos gordos e glicerol. Os ácidos gordos ligam-se à albumina, indo
para tecidos extrahepáticos, enquanto que o glicerol vai servir como fonte de energia. Portanto, da acção
da LPL resulta a perda de cerca 90% dos triglicéridos dos quilomicra, e a perda da ApoC II (que regressa
às HDL). Forma-se portanto quilomicron remanescentes (com triglicéridos, colesterol, ApoE e ApoB48 ),
sendo mais rico em ésteres de colesterol e colesterol do que triglicéridos. Os quilomicra remanescentes
são captados pelo fígado através de um receptor que reconhece a ApoE, sendo os ésteres de colesterol e
triglicéridos hidrolizados e metabolizados, servindo para a formação das VLDL.
VLDL
Possuem uma estrutura semelhante à dos quilomicra, mas em vez de ApoB48 possuem ApoB100 . São
mais densas que as quilomicra, e formam-se nas células hepáticas. Transportam triglicéridos do fígado
para os tecidos extrahepáticos. As VLDL são secretadas por pinocitose do fígado para o espaço de Disse,
e posteriormente para os capilares sinusóides hepáticos. As VLDL nascentes possuem ApoB100 e
triglicéridos, sendo a ApoB100 sintetizada da mesma maneira que a ApoB48 . A ApoB100 envolve os
triglicéridos, e a VLDL nascente (ao contrário das quilomicra nascente) não possui ApoA, saindo do
fígado e entrando directamente na corrente sanguínea. Não vai para os linfáticos pois a Apo B100 é
suficientemente solúvel. No sangue, as VLDL vão amadurecer (VLDL maduras), recebendo ApoE e Apo
C II das HDL, sofrendo igualmente a acção das LPL que hidrolisa os triglicéridos em ácidos gordos (que
vão para os tecidos extrahepáticos) e glicerol (que fornece energia). Forma-se então as VLDL
remanescentes (com triglicéridos, colesterol, ApoE e ApoB100 ), que podem ter dois destinos:
IDL (VLDL remanescentes) – as IDL, através da ApoE, entra no fígado (visto ser reconhecida por
receptores hepáticos), havendo a hidrólise dos triglicéridos em colesterol e ácidos gordos que são
libertados;
LDL – formam-se quando as IDL libertam a ApoE e triglicéridos, podendo as LDL ter dois destinos,
ou metade (50%) vai para o fígado através de receptores LDL, ou então vão ser degradadas nos
tecidos extrahepáticos, em lisossomas.
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Os receptoresB100 existem não só no fígado mas também noutros tecidos, o que permite o turnover do
colesterol.
HDL
É a classe lipoproteica mais polimórfica. As HDL contêm menos lípidos e mais proteínas, sendo por isso
mais densas.
As HDL são sintetizadas e excretadas pelo fígado e intestino. As HDL nascentes contêm apenas ApoA I e
ApoA II , sendo a ApoE e a ApoC sintetizadas no fígado, e posteriormente transferidas à HDL quando se
encontra no plasma. A principal função das HDL é servirem de reserva de ApoC e ApoE, essenciais para
o metabolismo das VLDL e quilomicra. As HDL são portanto formadas por Apo A I ; ApoA II ; ApoC II ;
ApoE e fosfolípidos, sendo devido a estes que as HDL apresentam duas camadas discóides, sendo
também constituídas por colesterol livre. A Apo A I e a LCAT (“Lecitin Colesterol Acil Transferase”)
ligam-se à HDL. A LCAT é activada pela Apo A I (que é cofactor). O papel da LCAT é, perante uma
catálise, transferir lecitina (fosfolípido) e ácidos gordos para o colesterol, esterificando-o (havendo a
formação de colesterol esterificado e lisolecitina). Os ésteres de colesterol são transferidos para o interior
hidrófobo da bicamada fosfolipídica, e a lisolecitina é transferida para a albumina plasmática. Esta
reacção vai-se continuando até se formar a HDL madura, que possui forma esférica e é coberta por uma
película superficial de lípidos. O colesterol esterificado pode ser transferido para os quilomicra, VLDL e
LDL, através da ApoD (transferase) que é outra componente da HDL. Logo, o sistema LCAT está
envolvido na remoção do excesso de colesterol não esterificado das lipoproteínas e dos tecidos. O fígado
e o intestino são os possíveis destinos finais das apolipoproteínas das HDL. A HDL madura só possui
ApoE, sendo captada pelo fígado via receptor.
62
CAPÍTULO 6 – HEMOSTASE
6.1. – Definição
A hemostase é um processo complexo pelo qual o organismo assegura, em permanência, à prevenção de
hemorragias espontâneas e a paragem das hemorragias resultantes de soluções de continuidade vascular.
O sistema da hemostase visa englobar duas funções:
Conter o extravasamento do sangue de um vaso;
Visa não ser activado quando não há necessidade, ou seja, vive em equilíbrio dinâmico e quando não
existe nenhum estímulo não é activado, caso contrário será.
Este sistema é constituído por múltiplos e variados factores, sendo activado quando necessário. É
constituído por elementos activadores e elementos inibidores.
Depois de se dar uma vasoconstrição após a hemorragia (acto reflexo do sistema nervoso), a hemostase
possui três fases principais:
Hemostase primária;
Coagulação sanguínea (ou hemostase secundária);
Fibrinólise (ou hemostase terciária).
Estas três fases existem em sequência. O processo é dinâmico, coexistindo todas as fases, iniciando-se ao
mesmo tempo, tendo todas virtualmente o mesmo estímulo. As células endoteliais, substâncias libertadas
e tecido conjuntivo são essenciais na hemostase. Os principais factores que participam na hemostase são
os factores tecidulares; plaquetários e plasmáticos.
As plaquetas são células anucleadas, com citoesqueleto rico e possuem no seu interior múltiplos grânulos
com múltiplos componentes (miosina; actina; trombostenina; ADP; factor estabilizador da fibrina;
factor de crescimento). Tem uma duração média de vida cerca de 8-12 dias no sangue.
6.2. – Hemostase primária
Consiste na formação de um tampão plaquetário (várias camadas de células plaquetárias). O objectivo
desta primeira fase é produzir um trombo de plaquetas. É dividida em três fases:
Adesão plaquetária – consiste numa monocamada de plaquetas que se forma no vaso lesionado. Esta
adesão é devida à exposição das fibras de colagénio das células endoteliais lesionadas ou mesmo da
parede vascular, colagénio esse que é exposto por fluxo turbulento, sendo as plaquetas atraídas por
ele, formando assim uma monocamada. A adesão plaquetária é um mecanismo de dupla ancoragem,
63
que pode ser feita de duas formas:
- adesão indirecta - em que a plaqueta adere ao vaso por uma “ponte” – factor de Von Willebrand –
que se liga à plaqueta através de um receptor proteico – receptor Ib;
- adesão directa – ligação directa da plaqueta ao colagénio através de uma glicoproteína IaIIa.
Ambos os receptores (Ib e IaIIa) passam por um processo de activação, enquanto que as plaquetas que
aderem directamente possuem receptores.
Libertação de factores plaquetários - Depois da plaqueta aderir ao vaso, há um sinal extracelular que
irá activar o receptor, que, através de uma proteína transdutora – proteína G – transmite a mensagem,
sendo sintetizada uma enzima - fosfolipase A2 - que, a partir do fosfatidilinositol (percusor) dá
origem ao 2º mensageiro, o inositol trifosfato e o diacilglicerol. O inositol trifosfato liga-se ao
retículo endoplasmático, promovendo uma forte libertação de cálcio, activando a calmodulina cinase,
que fosforila as duas cadeias leves de miosina que se ligam à actina formando complexos, que fazem
com que haja movimento do citoesqueleto – plaqueta sticky (pegajosa). A contracção do
citoesqueleto é responsável pela libertação de grânulos pela plaqueta. O diaciliglicerol liga-se à
proteína quinase C que vai fosforilar a riboporina, que faz com que os grânulos se rompem, sendo
libertado o seu conteúdo. Os grânulos podem ser de três tipos: grânulos densos (com cálcio,
serotonina, ADP), grânulos lisossomais (com endoglicosidases e heparinase) e grânulos (com
factor de Von Willebrand, fibronectina, trombospondina, PDGF e factor IV). Os grânulos são
armazenados na plaqueta, na fase inactiva. São constituídos por várias substâncias, nomeadamente
factor de Von Willebrand; fibrinogénio; factor Ia; tromboxano A2 e ADP. Quando a plaqueta é
activada, liberta os grânulos, havendo dois mecanismos:
- Releasing 1 – são libertados todos os componentes dos grânulos;
- Releasing 2 – há uma desgranulação abundante de ADP .
quando
Agregação plaquetária – na vizinhança das plaquetas, as plaquetas vizinhas ligam-se às plaquetas
activadas através do tromboxanoA2 , principal responsável pela ligação das plaquetas aderidas às
plaquetas em circulação. A libertação de ADP faz com que todas as plaquetas que entram em contacto
com este, sofram uma mudança tal como a exposição à glicoproteína IIbIIIa. As plaquetas unem-se
umas às outras através do fibrinogénio, utilizando receptores IIbIIIa.
Sinais existentes na plaqueta
1º sinal – angonistas fortes tais como o colagénio, trombina, tromboxano A2 e PAF desencadeiam uma
transdução sinal e a libertação de grânulos;
2ºsinal – quando formada a monocamada plaquetária, para não haver a activação contínua plaquetária, as
células endoteliais libertam substâncias – sinais de inibição tais comoPGI2 ,PGD2 , EDRF. Isto acontece
quando existe uma policamada de células plaquetárias. As plaquetas circulantes possuem um receptor que
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se liga à PGI2 , devido ao aumento de AMPc no interior da plaqueta (inactivando assim as plaquetas em
circulação), indo parar a actividade plaquetária.
Tromboxano A2 - é produzido pela plaqueta quando ela é posta em contacto com substâncias
estimuladoras tais como o ADP, que é capaz de se ligar a um receptor plaquetário – receptor de agonistas
fracos (existem ainda receptores de agonistas fortes e receptores de inibidores) . Após agonistas fracos,
tais como o ADP, se ligarem aos seus receptores, há activação da fosfolipase A2 , que cliva o ácido
araquidónico na posição 2, que reage com uma molécula de oxigénio (reacção catalisada por uma
ciclooxigenase), formando-se o tromboxano A2 .
PDGF – factor de crecimento que estimula o crescimento e migração de fibroblastos e músculo liso da
parede vascular. É um processo reparativo.
6.3. – Coagulação sanguínea (hemostase secundária)
A coagulação sanguínea traduz-se por um sistema de amplificação biológico com o objectivo da produção
de fibrina, ou seja, produz-se uma rede de fibrina que vai envolver o trombo plaquetário. A policamada
plaquetária é envolvida pela rede de fibrina, cujo objectivo é solidificar. Este processo depende da
existência de factores de coagulação que são proteínas zimogénicas (ou seja, têm de ser clivadas para se
tornarem activas).
A cascata de coagulação é uma sequência de eventos em que há uma série de activações/inactivações de
proteínas, com o objectivo final de produção de fibrina. A cascata de coagulação e a hemostase primária
iniciam-se ao mesmo tempo. Os factores de coagulação são proteínas produzidas pelo fígado.
FACTORES NOME COMUM
I Fibrinogénio
II Pró-trombina
III Factor tecidual
IV Cálcio
V Pró-acelerina; factor lábil; acelerador Ac-globulina (Ac-G)
VII Proconvertina; SPCA (acelerador sérico da pró-trombina);cotromboplatina
VIII AHF (factor hemfílico), AHG (factor anti-hemofílico); factor A
antihemofílico
IX PTC (componente plasmático); factor de Christmas; factor B antihemofílico
X Factor de Stuart
XI PTA (antecedente plasmático da tromboplastina); factor C antihemofílico
XII Factor de Hageman
XIII Factor estabilizante da fibrina
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Existem duas vias de coagulação sanguínea que terminam numa via final comum. Há uma via intrínseca
e uma via extrínseca.
Via intrínseca
Esta via é activada pela exposição do colagénio e por um complexo que se forma à superfície do vaso
lesionada, assim como pela pré-calicreína e quininogénio (de elevado peso molecular). Estes irão activar
o factor XII em XIIa. Forma-se calicreína (devido à própria activação do factor XIIa), e o factor XIIa irá
converter o factor XI em XIa.
A vitamina K, interveniente em carboxilações, é uma vitamina indispensável. Os factores K-dependentes,
nomeadamente II; VII; IX; X, possuem todos a extremidade N-terminal rica em ácido carboxiglutamato,
que vai ser carboxilado, formando-se -carboxiglutamato. À superfície da plaqueta, os fosfolípidos
plaquetários é onde se ligam os factores K-dependentes (sendo o inicío da reacção a activação do factor
IX, cuja extremidade com o ácido carboxiglutamato é clivada formando-se o factor XIa). Os factores
K-dependentes são unidos à superfície da plaqueta através do cálcio, sendo por isso que os factores
possuem forte carga negativa, sendo por isso que têm que ser carboxilados (daí a importãncia da vitamina
K). A vitamina K é cofactor de uma enzima - -carboxiglutamase – que converte o ácido glutâmico em
-carboxiglutamato.
O factor IXa, através do factor VIIa (factor helper), vai posicionar correctamente o factor X, que, como é
uma molécula de grandes dimensões, necessita de ser clivado.
Via extrínseca
Esta via é activada por uma lipoproteína fosforilada que é exposta após uma lesão do vaso – factor
tecidual ou tromboplastina tecidual – que é formado por fosfolípidos das membranas dos tecidos e uma
enzima proteolítica. A activação do factor VII é feita através da fixação, à superfície, do factor tecidual,
que o vai converter em VIIa. Este último, através do mesmo factor tecidual, irá ajudar na formação do
factor Xa.
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A via final comum inicia-se pelo factor Xa. Este converte o factor II em IIa (ou trombina). A trombina é
fixa à superfície da plaqueta por pontes de cálcio, necessitando de outro factor helper que é o Va. A
protrombina (factor II) não é clivada como os outros factores. É constituída por várias sequências,
nomeadamente uma cadeia N-terminal rica em N-carboxiglutamato.
Na primeira clivagem, o N´ terminal da protrombina (que é uma α 2 globulina formada no fígado) perde-
se, ficando-se com uma pré-trombina, que é posteriormente clivada na posição A, formando-se então a
trombina. É necessário cálcio para a formação desta.
O fibrinogénio é activado pela trombina, isto é, a trombina tem uma acção proteolítica no fibrinogénio,
removendo quatro péptidos de baixo peso molecular de cada molécula de fibrinogénio. O fibrinogénio
composto por uma cadeia lateral globular e duas cadeias laterais filamentosas. Possui seis cadeias do tipo
A, B, G; e carga negativa. A trombina vai remover péptidos da porção central do fibrinogénio,
removendo tirosina tirosulfato, transformando-se numa molécula com uma parte central negativa e uma
extremidade positiva.
Forma-se uma rede eléctrica pouco estável, com ligações cruzadas por um factor XIIIa (factor helper),
factor esse que se forma através da trombina. Ocorrem ligações cruzadas entre a glutamina e a lisina das
moléculas de fibrina, formando-se uma rede de fibrina, que envolve as plaquetas. Forma-se então o
coágulo. Nas fases iniciais, os monómeros de fibrina encontram-se unidos por ligações fracas, sendo o
coágulo resultante frágil. Para reforçar o coágulo, as plaquetas do coágulo libertam um factor
estabilizador da fibrina. Este factor necessita de ser activado, activação essa responsável pela trombina.
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O factor é responsável pelo
estabelecimento de
ligações
covalentes entre os monómeros de fibrina,
assim como ligações cruzadas, aumentando a
força tridimensional da malha de fibrina. A transglutaminase é responsável pela
ligação entre os monómeros de fibrina.
6.4. – Fibrinólise (hemostase terciária)
Consiste na destruição do coágulo, caso contrário, haveria uma formação contínua de
coágulo, o que provocaria um entupimento. Existe uma proteína – plasmina – que provém da clivagem
do plasminogénio. Este último é uma proteína que habitualmente se encontra dentro da rede de fibrina
(coágulo), que se diferencia em plasmina pr uma activador, e que destrói a fibrina, inibindo os factores de
coagulação V e XIII. A activação da plasmina é devida a células endoteliais. A plasmina é uma proteína
proteolítica semelhante à tripsina. A plasmina que entra em circulação é rapidamente inactivada pelo seu
inibidor – lipoproteína α 2 .
Existem factores endoteliais tais como a trombomodulina, que se liga à trombina, retardando a
coagulação, e o complexo trombomodulina-trombina levam à activação da proteína C (outro factor
anticoagulante), que é um factor que inibe os factores de coagulação Va e VIIIa. A proteína S é cofactor
da proteína C, que a torna activa, levando à inibição dos factores de coagulação já referidos. As proteínas
C e S também são K-dependentes, pois também possuem a extremidade N´ com ácido carboxiglutamato.
A antitrombina III (outro factor anticoagulante) tem como objectivo unir-se à trombina (visto que possui
uma elevada afinidade para esta) e inactivá-la. É capaz de inactivar todos os factores de coagulação
excepto o factor VII. Pode-se ligar a um outro anticoagulante – heparina. Esta associação aumenta cerca
de 10000 vezes a eficácia da antitrombina III na remoção da trombina.
Estes compostos são os principais inibidores da coagulação sanguínea, podendo existir também outros
tais como a α 2 globulina.
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