imunomoduladores na dermatologia

5/9/2018 Imunomoduladores na dermatologia - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/imunomoduladores-na-dermatologia 1/15

IMUNOMODULADORES

NA DERMATOLOGIADr. Carlos Roberto

[email protected] Dr. João Roberto Antonio

[email protected]

Dra. Juliana Pazelli BalauINTRODUÇÃOOs imunomoduladores junto com os agentes biológicos tratam-se dogrande avanço da dermatologia na primeira década do século XXI,apenas comparado com a introdução da toxina botulínica (década deoitenta) e a tecnologia dos lasers e luz intensa pulsada (década denoventa). Estes medicamentos possibilitaram uma “luz”para patologiasde difícil manejo como dermatite atópica, vitiligo e psoríase.

HISTÓRICO

TACROLIMUS é o nome genérico para o imunossupressor macrolídeo previamente conhecido por seu nome experimental,FK506. Foi primeiramente descoberto em 1984 pela CompanhiaFarmacêutica Fujisawa enquanto estudava a atividade antibacterianade vários compostos. É um macrolídeo produzido a partir do

Streptomyces tsukabaensis, uma bactéria encontrada no solo próximoa Tsukuba, no Japão. Tsukuba é a cidade científica do Japão, onde oisolamento e caracterização dessa droga foram realizados. O nomeTACROLIMUS é derivado de Tsukuba, o local de sua descoberta;macrolide, sua classe química; e imnunoSsupressor, sua atividadeprimária em humanos. O termo químico macrolídeo refere-se à cadeiacíclica de carbono na sua estrutura1.

mailto:[email protected]






Tacrolimus tem sido usado por meio intravenoso e oral para aprevenção da rejeição de órgãos após transplantes alogênicos defígado ou rim e no transplante de medula óssea. A formulação tópicado tacrolimus foi estudada em mais de 13.000 pacientes comdermatite atópica, sendo essa medicação,atualmente, uma das maisextensivamente investigadas na terapêutica dermatológica.

PIMECROLIMUS ou ASM981 é um derivado da ascomicina(ASM981). Foi isolado em 1960 do produto da fermentação doStreptomyces hygroscopicus var ascomyceticus e mostrou atividadeantifúngica1,2.

SIROLIMUS ou RAPAMYCIN trata-se de outroimunomodulador macrolactâmico, isolado em Rapa Nui(Easter

Islands) em 1965, com peso molecular de 914 Da. Como otracolimus, se liga a macrofilina 12 e outras imunofilinas.Resultados em estudos experimentais em porcos demonstraramineficazes com a medicação tópica e a maioria dos estudos semonstram contraditórios quanto a real eficácia. Serão necessáriosnovos estudos.

CICLOSPORINATrata-se de um imunomodulador com ação sistêmica, porém comeficácia tópica em raras indicações. Faz parte dos inibidores dacalcineurina, mas não se inclui estruturalmente e funcionalmente nogrupo dos imunomoduladores macrolactâmicos.Isolada do fungo Tolypocladium inflatum,com peso molecular de1202 Da e por esta razão apresenta dificuldade em penetrar acamada córnea.

CLASSIFICAÇÃO

IMUNOMODULADORES MACROLACTÂMICOS• PIMECROLIMUS(ASM 981)• TACROLIMUS(FK506)• SIROLIMUS



IMUNOMODULADOR NÃO MACROLACTÂMICO• CICLOSPORINA

MECANISMO DE AÇÃO

Uma importante característica do tacrolimus é seu mecanismode ação distinto, comparado com o imunomodulador tópico maisusado, o glicocorticóide. O mecanismo de ação alternativo dotacrolimus, assim como seu tamanho e permeabilidade na pele, têmimplicações importantes na sua eficácia e efeitos colaterais,comparados à ciclosporina e à hidrocortisona.

TacrolimusPM=804 DaPimecrolimusPM=809Da

Ciclosporina APM=1203 Da

HidrocortisonaPM=362 Da

Penetração naPele

Sim Não Sim

Atrofia daPele

Não Não Sim(inibe a síntese de

colágeno)Efeito Inibe IL-2,-3,-4,-5,GMCSF, TNF-alfa

O mesmo doTacrolimus

Inibe IL-1,-2,-6, IFN-alfa, TNF-alfa

Alvo Calcineurina Calcineurina Receptor deGlicocorticóide

Mecanismo deAção

Liga-se à FKBP&Complexo inibe aCalcineurina & Alteraexpressão dascitocinas

Liga-se à Ciclofilina&Complexo inibe aCalcineurina& Alteraexpressão dascitocinas

Liga-se ao receptor de GC & complexobloqueia citocinas ea expressão docolágeno

FKBP proteína de ligação ao FK506

O mecanismo de ação do tacrolimus é muito semelhante ao daciclosporina, uma droga que foi desenvolvida uma década antes e temaplicação sistêmica na dermatologia, na dermatite atópica, psoríase,pioderma gangrenoso, e em outras doenças. Na década de 80,estudos revelaram seus receptores: o tacrolimus liga-se fortemente a



uma proteína celular chamada FKBP (proteína de ligação ao FK506) ea ciclosporina liga-se à proteína chamada ciclofilina. Na década de 90,estudos relataram que o alvo tanto do tacrolimus como daciclosporina é uma fosfatase cálcio-ativada, chamada calcineurina.

O mecanismo molecular de inibição da resposta imune dotacrolimus, pimecrolimus e ciclosporina segue os seguintes passos:

1. As células T são ativadas por meio da interação do seu receptor superficial com o antígeno sobre a célula apresentadora deantígeno (APC).

2. Sinais de ativação do complexo CD3 causam um aumento nocálcio intracelular e induzem a síntese da subunidade nuclear dofator nuclear de células T ativadas (FNATn).

3. O cálcio intracelular livre liga-se à calmodulina, que se ligam eativam a calcineurina.

4. A calcineurina causa a defosforilação da subunidadecitoplasmática do FNAT (FNATc), permitindo sua translocaçãopara o núcleo.

5. A nova subunidade FNATn sintetizada, liga-se ao FNATc e essecomplexo facilita a transcrição de numerosas citocinas, incluindoo FNT-alfa e IL-2,-3,-4,-5.

6. Os imunomoduladores (tacrolimus, pimecrolimus e ciclosporina)bloqueiam esse mecanismo normal de ativação inibindo afunção da calcineurina1.

Primeiro, a droga liga-se ao seu receptor: tacrolimus oupimecrolimus ligam-se à macrofilina 12 (FKBP) e a ciclosporina àciclofilina. Esses complexos ligam-se à calcineurina e bloqueiam suacapacidade de defosforilar o FNATc, impedindo a formação dascitocinas supracitadas, responsáveis pela resposta imune.



Mecanismo de ação dos inibidores da calcineurina.Figura extraída de Nghiem P, Pearson G, Langley RG.

Tacrolimus and pimecrolimus: From clever prokaryotes to inhibitingcalcineurin and treating atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2002;46 (number 2): 230.



O tacrolimus inibe, principalmente, a transcrição da IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, TNF-alfa, já o pimecrolimus bloqueia tanto as citocinasderivadas da célula T helper tipo 1 (TH1), como a IL-2 e o interferon-gama, quanto as citocinas TH2, como a IL-4 e IL-10, além de inibir aliberação de mediadores pelos mastócitos.

O tacrolimus e o pimecrolimus estão muito relacionados doponto de vista de estrutura molecular, mas o pimecrolimus tem umaregião lipofílica que o tacrolimus não possui, o que implica importantesdiferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas:

Tacrolimus PimecrolimusHidrofílico Mais lipofílicoBaixa afinidade pela pele Alta afinidade pela peleAbsorção sistêmicamínima

Absorção sistêmicamínima

O perfil imunológico do pimecrolimus é altamente específico,uma vez que inibe seletivamente as células T e os mastócitos, não

afetando os queratinócitos, as células de Langerhans, as célulasendoteliais e os fibroblastos.Os glicocorticóides causam atrofia da pele além do seu efeito

imunossupressor, pois impedem a síntese de colágeno. A maior vantagem do tacrolimus e pimecrolimus é que a calcineurina não énecessária na síntese do colágeno e, portanto, não leva à atrofiacutânea.

TOXICIDADE SISTÊMICA DOS INIBIDORES DA CALCINEURINA

A calcineurina é necessária para vários processos orgânicos,assim sua administração sistêmica é associada com significantesefeitos colaterais.



Os efeitos colaterais sistêmicos dependem da dose,concentração sangüínea e duração da terapia. São eles: hipertensãoarterial, nefrotoxicidade (aumento de creatinina, hipercalemia,hipomagnesemia, diminuição da taxa de filtração glomerular, lesãotubular), distúrbios psiquiátricos, neurotoxicidade, hiperlipidemia,alteração do metabolismo da glicose e imunossupressão (linfomas eaumento da incidência de infecções)1,2.

EFEITOS ADVERSOS DO TACROLIMUS TÓPICO

Os efeitos colaterais com o imunomodulador tópico sãoprincipalmente àqueles resultantes da aplicação local da droga, como

ardência/queimação cutânea (33 a 45% dos casos com Tacrolimuscreme 0,03% e 31 a 61% dos casos com Tacrolimus creme 0,1%)1.Essa sensação de ardência é de intensidade leve a moderada e éauto-limitada. Para o creme a 0,1%, 90% da queimação cutânea duraentre 2 minutos a 3 horas (média de 15 minutos). Outros eventosadversos são foliculite, prurido, infecção cutânea, acne e hiperestesia.O tacrolimus tópico não é fototóxico, fotosensibilizante oufotoalergênico, mas pode promover fotocarcinogênese1.

ABSORÇÃO SISTÊMICA DO TACROLIMUS TÓPICO

Apesar do Tacrolimus tópico penetrar na pele adequadamentepara suprimir a inflamação local, ele é minimamente absorvido pelacorrente sangüínea. Apenas 0,5% do Tacrolimus aplicado na pelepode ser detectado no sangue.

Uma condição particular importante é o aumento da absorçãodocumentada na Síndrome de Netherton. Essa síndrome é uma raradoença autossômica recessiva que se apresenta com eritrodermia,retardo de crescimento, e em alguns casos, ictiose linear circunflexa. ASíndrome de Netherton pode ser confundida com a dermatite atópica,e é aliviada com o tacrolimus. Esses pacientes, porém, absorvemmuito mais o tacrolimus pela pele do que os pacientes com dermatite



atópica e podem atingir níveis altos de absorção sistêmica. Assim,deve-se excluir a possibilidade da Síndrome de Netherton nodiferencial e, se um paciente com essa síndrome for tratado, os níveisséricos do tacrolimus devem ser rigorosamente acompanhados1,3.

USO TÓPICO NAS DOENÇAS CUTÂNEAS

TACROLIMUS

Devido a impressionante eficácia dos inibidores da calcineurinasistêmicos, houve um grande interesse em usar esses agentes

topicamente nas doenças inflamatórias cutâneas.A penetração do tacrolimus tópico é variável e depende da sua

concentração, veículo e da integridade da barreira epidérmica. Apenetração é melhor na pele inflamada do que na pele sadia, o queexplica sua alta eficácia nas lesões, com mínimos efeitos na pelenormal.

DERMATITE ATÓPICA:

Mais de 13.000 pacientes participaram de estudos clínicoscom o tacrolimus tópico na dermatite atópica. Coletivamente, essesestudos demonstraram que o tacrolimus é altamente eficaz e bemtolerado, sendo o efeito colateral, mais freqüente, a irritação cutânealocal que melhora com o tempo de utilização1.

O uso tópico do tacrolimus em pacientes com dermatite atópicafoi inicialmente relatado por Nakagawa et al4. Nesse estudo comparou-se 3 concentrações do tacrolimus tópico (0,03%, 0,1%, e 0,3%),aplicados 2 vezes ao dia, por 3 semanas. Todos os resultadosmostraram melhora significante da dermatite atópica, e o prurido

diminuiu no terceiro dia de tratamento.Outros grandes estudos sobre o tacrolimus tópico na dermatite

atópica estão resumidos na tabela abaixo:



Estudo Nºpacient

es

Placebo

Duplo-

Cego

Randomizado

Duração

(dias)

Concentração

% demelhor

aNakagawaet al 4

(1994)

33 Não Não Não 70,30 87,4

0,10 78,40,03 78.7

Ruzicka etal5 (1997)

54 Sim Sim Sim 21placebo 9,40,30 70,60,10 81,2

0,03 58,5Boguniewicz et al(1998)

180 Sim Sim Sim N/Aplacebo 38

0,30 700,10 670,03 69

Hanifin etal6 (2001)

33 Sim Sim Sim 21placebo 12

0,10 540,03 54Alaiti et al(1998)

39 Não Não Não 8 0,30 95

Kawashima et al7

(1996)

17 Não Não Não 7 0,10 Estudoseguro

Reitamoet al(2000)

316 Não Não Não 365 0,10 86

Hanifin etal (2001) 6

& Soter etal8 (2001)

632 Sim Sim Sim 84

placebo 19,80,03 61,60,10 72,7

Paller et al 351 Sim Sim Sim 84



9(2001) placebo 26,70,03 72,60,10 78

Kang et al10(2001)

255 Não Não Não 365 0,10 Melhora após1 sem

PSORÍASE:

O tacrolimus tópico é inefetivo no tratamento de pacientes compsoríase, devido sua incapacidade de penetrar nas placas espessas,

hiperceratóticas da psoríase crônica1. No entanto, é eficaz nas lesõesfaciais da doença, onde a pele é mais fina. O tacrolimus é seguro naspálpebras, não aumentando a pressão intraocular, como osglicocorticóides1.

A psoríase inversa é uma importante aplicação do tacrolimustópico, pois sua penetração é excelente nas áreas intertriginosas,onde os glicocorticóides podem causar atrofia1.

PIODERMA GANGRENOSO:

O tacrolimus pode melhorar as lesões do pioderma gangrenosoatravés da inibição da quimiotaxia de neutrófilos11,12.

LÍQUEN PLANO:O tacrolimus tem sido usado topicamente para tratar líquen plano

erosivo da mucosa oral, com melhora das lesões em 50% dos casos eresolução completa nos outros 50%13.

DOENÇA ENXERTO VERSUS HOSPEDEIRO (GVHD):A GVHD é um processo mediado por células T, sendo

efetivamente bloqueada pelos inibidores da calcineurina. Assim, essadoença pode ser outra indicação para a aplicação do tacrolimustópico. Em um estudo com 18 pacientes, mais de 70% tiveram alíviorápido do eritema e do prurido após aplicação do tacrolimus creme0,1%14. Todos os pacientes com GVHD necessitam de terapiasistêmica adicional.



DERMATITE DE CONTATO ALÉRGICA:O tacrolimus tópico é especialmente útil no tratamento da

dermatite de contato da face, onde a atrofia induzida peloglicocorticóide é preocupante. Tem sido usado também na prevençãoda dermatite de contato alérgica15.

ROSÁCEA:Goldman descreveu 3 pacientes com rosácea induzida por

esteróides que tiveram resolução excelente do eritema após 7 a 10dias de tacrolimus creme 0,075%16.

VITILIGO:No vitiligo, existem alterações na imunidade celular e humoral.

Assim o uso de agentes imunossupressores tem crescido no

tratamento dessa doença17.A maioria dos pacientes dos estudos tem apresentado pelo

menos alguma repigmentação com a terapia com tacrolimus creme0,1%18.

Vários fatores alteram o grau de resposta, como o local dadoença, estação do ano, a cor da pele,espessura da pele e a idade.

Pacientes que se submeteram à exposição solar diariamente nolocal da aplicação durante o tratamento, apresentaram os melhoresresultados com o tacrolimus creme 0,1%. Pacientes com peles mais

escuras, especialmente aqueles com a doença envolvendo áreas dacabeça e pescoço, tiveram melhor resposta. Os mais jovenstambém responderam melhor à terapia18.

O melhor efeito na face e couro cabeludo reflete a melhor penetração do imunomodulador nessas áreas19.

Na maioria das séries estudadas, os pacientes obtêm mais de75% de repigmentação nestas áreas afetadas pelo vitiligo17,18,19,20,21,22.

PIMECROLIMUS

DERMATITE ATÓPICA:

Realizaram-se estudos duplo-cegos sobre o tratamento dadermatite atópica em crianças com pimecrolimus. Dois deles emdoença leve a moderada,(referência) em crianças (n=885) de 3 a 23meses de idade em um deles e de 2 a 17 anos de idade no outro,



durante 6 semanas. Outros dois estudos foram de um ano em crianças(n=961) de 3 a 23 meses de idade em um deles e de 2 a 17 anos deidade no outro, com doença moderada a grave23,24,25,26. Todos osestudos demonstraram melhora significativa em relação ao tratamentoconvencional.

O pimecrolimus também foi investigado em um estudo duplo-cego (referência) no tratamento da dermatite atópica moderada agrave em adultos (n=192) durante 6 meses. Também nesse estudo sedemonstrou melhora significativa em comparação com o tratamentoconvencional27.

Uma diferença encontrada nos tratamentos tópicos comtacrolimus e pimecrolimus foi a ausência de ardência/queimaçãocutânea com o pimecrolimus.

PSORÍASE:O pimecrolimus sob oclusão tem sido relatado como efetivo na

psoríase, com eficácia comparada ao propionato de clobetasol 0,05%28

e com a vantagem de não causar atrofia nas áreas de pele fina, comocotovelos e joelhos.

VITILIGO:Os resultados com o pimecrolimus são semelhantes aos do

tacrolimus tópico17,18,19,20,21,22. Temos excelentes resultados,

principalmente em face e pescoço, com o uso diário, duas vezes por dia, com o pimecrolimus. Não tivemos após três anos de uso qualquer efeito colateral, nem recidivas das lesões. Utilizamos comomanutenção um esquema de redução da droga, de duas vezes/diapara uma vez/dia seguido do uso de dias alternados,duas vezes por semana e no final uma vez por semana até a retirada total da droga.



REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Nghiem P, Pearson G, Langley RG. Tacrolimus and pimecrolimus:From clever prokaryotes to inhibiting calcineurin and treating atopicdermatitis. J Am Acad Dermatol 2002; 46 (number 2): 228-241.

2. Bornhövd E, Burgdorf WHC, Wollenberg A. Macrolactamimmunomodulators for topical treatment of inflammatory skindiseases. J Am Acad Dermatol 2001; 45 (number 5): 736-743.

3. Allen A, Siegfried E, Silverman R, Willians ML, Elias PM, Szabo SK,et al. Significant absorption of topical tacrolimus in 3 patients withNetherton syndrome. Arch Dermatol 2001; 137: 747-50.

4. Nakagawa H, Etoh T, Ishibashi Y, Higaki Y, Kawashima M, Torii H,

et al. Tacrolimus ointment for atopic dermatitis. Lancet 1994; 344:883.

5. Ruzicka T, Bieber T, Schopf E, Rubins A, Dobozy A, Bos JD, et al.A short-term trial of tacrolimus ointment for atopic dermatitis.European tacrolimus multicenter atopic dermatitis study group. NEngl J Med 1997; 337: 816-21.

6. Hanifin JM, Ling Mr, Langley R, Breneman D, Rafal E. Tacrolimusointment for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: partI, efficacy. J Am Acad Dermatol 2001; 44 (Suppl 1): S28-38.

7. Kawashima M, Nagakawa H, Ohtsuki M, Tamaki K, Ishibashi Y.Tacrolimus concentrations in blood during topical treatment of atopicdermatitis. Lancet 1996; 348: 1240-1.

8. Soter NA, Fleischer AB Jr, Webster GF, Monroe E, Lawrence I.Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adultpatients: part II, safety. J Am Acad Dermatol 2001; 44 (Suppl 1): S39-46.

9. Paller A, Eichenfield LF, Leung DY, Stewart D, Appell M. A 12-weekstudy of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis inpediatric patients. J Am Acad Dermatol 2001; 44 (Suppl 1): S 47-57.

10. Kang S, Lucky AW, Pariser D, Lawrence I, Hanifin JM. Long-termsafety and efficacy of tacrolimus ointment for the treatment of atopicdermatitis in children. J Am Acad Dermatol 2001; 44 (Suppl 1): S58-64.

11. Weichert G, Sauder DN. Efficacy of tacrolimus (FK506) inidiopathic treatment-resistant pyoderma gangrenosum. J Am AcadDermatol 1998; 39: 648-50.



12. Powell FC, Su WP, Perry HO. Pyoderma gangrenosum:classification and management. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 395-409.

13.Vente C, Reick K, Rupprcht R, Neumann C. Erosive mucosal lichenplanus: response to topical treatment with tacrolimus. Br J Dermatol1999; 140:338-42.

14. Choi C, Nghiem P. Tacrolimus ointment in the treatment of chronic cutaneous graft-vs-host disease: a case series of 18patients. Arch Dermatol 2001; 137: 1202-6.

15. Lauerma AI, Maibach HI, Granlund H, Erkko P, Kartamaa M,Stubb S. Inhibition of contact allergy reactions by topical FK 506.Lancet 1992; 340:556.

16. Goldman D. Tacrolimus ointment for the treatment of steroid-induced rosacea: a preliminary report. J Am Acad Dermatol 2001;

44: 995-8.17. Kawalek AZ, Spencer JM, Phelps RG. Combined excimer laser

and topical tacrolimus for the treatment of vitiligo: a pilot study.Dermatol Surg 2004; 30: 130-135.

18. Tanghetti EA. Tacrolimus ointment 0,1% producesrepigmentation in patients with vitiligo: results of a prospectivepatient series. Cutis 2003; 71: 158-163.

19.Smith DA, Tofte SJ, Hanifin JM. Repigmentation of vitiligo withtopical tacrolimus. Dermatology 2002; 205: 301-303.

20.Grimes PE, Soriano T, Dytoc MT. Topical tacrolimus for repigmentation of vitiligo. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 789-791.

21.Lepe V, Moncada B, Castanedo-Cazares JP, Torres-Alvarez MB,Ortiz CA, Torres-Rubalcava AB. A double-blind randomized trial of 0,1% tacrolimus vs 0,05% clobetasol for the treatment of childhoodvitiligo. Arch Dermatol 2003; 139: 581-585.

22.Travis LB, Weinberg JM, Silverberg NB. Successful treatment of vitiligo with 0,1% tacrolimus ointment. Arch Dermatol 2003; 139:571-574.

23.Eichenfield LF e col. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 495-504.

24. Ho VC e col. J Pediatr 2003; 142: 155-162.25. Wahn U e col. Pediatrics 2002; 1: 10-2.26.Kapp A e col. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 227-284.27.Meurer M e col. Dermatology 2002; 205: 271-277.28.Mrowietz U, Graeber M, Brautigan M, Thurston M, Wagenaar A,

Weidinger G, et al. The novel ascomycin derivative SDZ ASM981 is



effective for psoriasis when used topically under occlusion. Br JDermatol 1998; 139: 992-6.

29.

imunomoduladores na dermatologia

Documents