imunologia dos tumores

Caroline da SilveiraDébora NascimentoPresley CostaZesiane Ribeiro

O termo tumor foi originalmente aplicado ao edemacausado por uma inflamação (Câncer é o termo maiscomum para todos os tumoresmalignos)

A existência de uma resposta imune contra um tumor ébaseada em mudanças nos componentes de superfície dacélula maligna.

Como se sabe, o câncer começa com uma série de mudançasgenéticas induzidas por vários fatores: vírus, drogas,radiações, etc, que atacam um ou mais grupos de células,tornando-as com excessiva capacidade de reprodução e,assim, invadem tecidos vizinhos, onde tem início amalignidade.

Capacidade do SI de reconhecimento do não próprio

Débora

o sistema imune tem um papel preponderante ontra o crescimento de células neoplásicas

Os antígenos do câncer são mais difíceispara serem identificados daqueles existentesem patógenos (ex.: vírus, bactérias) pois ascélulas cancerosas são formas mutantes daspróprias células da pessoa afetada pelocâncer. Assim, o sistema imune adaptativonem sempre as vê como células estranhas eo tumor pode enganar o organismo,induzindo-o a desligar a respostaimunológica

Débora

Exclusivos de células cancerosas

Podem apresentar estruturas comuns à

célula normal e malignas.

Outros não possuem diferenças

qualitativas de células normais

Débora

Avanços nos métodos imunológicos e de biologia molecular têm facilitado enormemente a identificação de antígenos tumorais capazes de induzir reações imunes.

Antigénios tumorais induzidos por químicos ou danos físicos;

Antígenos específicos do tumor (TSTA; Metilcolantreno /UV)

Antigénios tumorais induzidos por vírus;

Ex: Linfoma de burkit (EBV); Carcinoma cervical (HPV)

Antigénios associados a tumores;

Antigénios oncofetais

Alfa-feto-proteína (AFP)

Antigénio carcinoembriónico (CEA)

Débora

As categorias se diferem quanto aos fatores que induzem a malignidade e as propriedades imunoquímicas dos antígenos tumorais.

Alguns antígenos tumorais são derivados dos genesnormais que, sob circunstâncias normais, sãoprogramados para serem expressos apenas naembriogênese.

Exemplos de antígenos tumorais dedesenvolvimento oncogênico:

Família de Proteínas do Antígeno Associado aoMelanoma (MAGE);

Antígeno Carcinoembrionário (CEA); α-Fetoproteína (AFP);

Presley

O antígeno surge a partir de uma mutação somáticaem todos os casos;

Essas mutações ocorrem em genes que codificam parapartes funcionalmente importantes da proteínaexpressa;

Presley

Vigilância Imunológica (1950) – resistênciaimunológica contra o desenvolvimento do câncer.

A ausência de vigilância imunológica dos cânceresespontâneos ou daqueles induzidos por carcinógenosnão significa que esses tumores não são antigênicos;

Presley

Tem-se demonstrado que tanto anticorpos IgM e quanto IgG destroemas células tumorais in vitro na presença do complemento.

Vários estudos indicam que, na presença do complemento, osanticorpos antitumorais são eficientes in vivo na destruição de algumasleucemias e células de linfoma e na redução de metástases em váriosoutros sistemas tumorais.

Outros estudos, porém, mostram que os mesmos anticorpos, napresença de complemento, são ineficientes na destruição das células domesmo tumor em uma forma sólida.

Presley

A destruição das células tumorais por células fagocíticas foi demonstrada in vitro, mas somente na presença do soro imune antitumoral e complemento. A relevância deste mecanismo in vivo é desconhecida.

Presley

A atividade metastática de determinados tipos detumores requer a adesão das células tumorais umas àsoutras e ao tecido circundante. Os anticorposdirecionados contra as superfícies das células tumoraispodem interferir com as propriedades adesivas dascélulas tumorais. A relevância deste mecanismo in vivoé também desconhecida.

Presley

A destruição das células tumorais in vitro porlinfócitos T específicos tem sido demonstrada parauma variedade de tumores, tanto os dispersosquanto os sólidos;

Embora as células T auxiliares participem naindução e regulação das células T citotóxicas, adestruição da célula tumoral é concluída pela CTLCD8+ com especificidade para os antígenos nasuperfície da célula tumoral.

Presley

As células natural Killer (NK) são uma populaçãodistinta de linfócitos que, sem a sensibilizaçãoprévia e sem a restrição pelo MHC, pode eliminardeterminadas células tumorais.

As células killer ativadas por linfocinas são célulaskiller tumores-específicos obtidas do paciente. Ascélulas são crescidas in vitro e então, sãotransferidas novamente ao mesmo paciente. Estascélulas estão sendo testadas quanto à sua eficáciana imunoterapia antitumores em seres humanos.

Presley

A resistência a um tumor pode ser eliminada peladepleção específica de macrófagos.

A resistência elevada ao tumor está associada a umaumento no número de macrófagos ativados.

A administração de TNF-α em animais portadoresde tumor causa hemorragia e necrose dos tumores.

Os macrófagos ativados são freqüentementeencontrados no local de regressão de um tumor.

Presley

Zesiane Ribeiro

Limitações da Efetividade da Resposta

Imune contra Tumores

• Por que apesar da resposta imune, o tumor

continua a crescer no hospedeiro?

• Resposta: Fatores relacionados com os

e o podem influenciar a

fuga das células tumorais da destruição pelo

sistema imune.

Zesiane Ribeiro

Fatores relacionados com os tumores

Zesiane Ribeiro

Relacionados com os tumores

* Ausência de um epítopo antigênico.

*Ausência de sinal co-estimulador

* Produção de substancias inibidoras (ex. citocinas)pelo tumor

Fatores relacionados com o hospedeiro

Relacionados

com o

hospedeiro.

Apresentação deficiente dos

antígenos tumorais pelas

células apresentadoras de

antígeno do hospedeiro

Falha dos efetores do

hospedeiro para atingir o

tumor (ex. barreira do

estroma)

Zesiane Ribeiro

• A resposta imune e seus vários

componentes apresentam uma

capacidade limitada para a destruição

efetiva dos tumores.

Zesiane Ribeiro

Imunodiagnóstico

Objetivos:

• Detecção imunológica de antígenos específicos decélulas tumorais;

• Avaliação da resposta imune ao tumor.

É basedo na reação imunológica cruzada;

Os métodos imunológicos podem ser utilizados paradetectar Antígenos tumorais e outros “marcadores”nos casos em que os antígenos tumorais exibemsimilaridades de indivíduo para indivíduo.

Caroline da Silveira

Detecção de Proteínas de Mieloma Produzidas

por Plasmócitos Tumorais

• A concentração anormalmente elevada de

imunoglobulinas monoclonais de um certo

isótipo no soro, ou a presença de cadeias leves

destas imunoglobulinas na urina, é indicador

de plasmócitos tumorais. A concentração

dessas proteínas de mieloma no sangue ou na

urina é um reflexo da massa tumoral.


Detecção de α-Fetoproteína

• A α-Fetoproteína (AFP) é a principal proteína no sorofetal. Após o nascimento, o nível de AFP reduz paraaproximadamente 20 ng/ml. Os níveis de AFP sãoelevados em pacientes com câncer de fígado, mastambém são elevados em alterações hepáticas não-cancerosas.

• Concentrações de AFP de 500-1000 ng/ml geralmentesão indicadoras da presençã de um tumor que estáproduzindo AFP.

• O monitoramento dos níveis de AFP é indicador daregressão ou progressão do tumor.


Antígeno Carcinoembrionário (CEA)

• Glicoproteína produzidanormalmente por células do tratogastrintestinal, particularmente docólon.

• Concentrações de CEA no sangueque excedam 2,5 ng/ml sãonormalmente indicadoras demalignidade, e o monitoramentodos níveis de CEA é útil nomonitoramento do crescimento ouregressão do tumor.


Detecção do Antígeno Específico da

Próstata (PSA)

• Usado atualmente para a triagem e detecção precocedo câncer da próstata. Níveis acima de 8-10 ng/ml nosangue são sugestivos de câncer da próstata.

• Os testes confirmatórios são necessários

• O teste é especialmente útil para o aumento ou dodecréscimo significativos dos níveis sanguíneos dePSA que está correlacionado com o aumento oudecréscimo do tamanho do tumor.


Imunoprofilaxia do Tumor

• A imunização contra um vírus oncogênico

deveria representar uma profilaxia contra o

vírus e, portanto, contra a indução subsequente

do tumor pelo vírus.


Efetiva imunização contra tumores

transplantados de animais.

• Imunógenos:

– Doses subletais de células tumorais vivas;

– Células tumorais nas quais a replicação forabloqueada;

– Células tumorais com a superfície de membranamodificada química ou enzimaticamente;

– Extratos de antígenos da superfície de célulastumorais, não modificados ou quimicamentemodificados.


• A eficácia da imunoprofilaxia para a proteção

de humanos e animais contra tumores

espontâneos não tem sido avaliada

suficientemente. Esta ausência de um estudo

completo está ligada à necessidade de

imunógenos apropriados e ao perigo da

indução de elementos imunológicos que

podem, de fato, elevar a metástase, e desta

forma ser prejudicial ao hospedeiro.


Imunoterapia

• Inúmeras tentativas têm sido realizadas para o

tratamento do câncer em animais e humanos por vias

imunológicas. Embora as evidências de sucesso em

imunoterapias para câncer humano estejam

aumentando na literatura, até hoje não se provou ser a

imunoterapia um tratamento efetivo do câncer,

quando utilizada sozinha ou como auxiliar para outras

formas de terapia como quimioterapia, radioterapia

ou cirurgia.


Algumas estratégias na imunoterapia experimental de

tumores que estão sendo aplicadas:

• Anticorpos monoclonais específicos para tumores podemmedir a citólise através da atração de células NK via osreceptores Fc ou por ativação do complemento.

• Testes de imunoterapia para o câncer estão sendo realizadoscom o uso de toxinas ou de isótopos radioativos aderidos aosanticorpos específicos para tumores destinadosespecificamente para células tumorais, levando à eliminaçãodireta.

• Anticorpos xenogênicos que têm sido molecularmentemodificados através da tecnologia de DNA estão tambémsendo testados como candidatos para a imunoterapia.


As tentativas na imunoterapia para malignidades animais ehumanas têm objetivado também o aumento da imunidadeespecífica anticâncer, utilizando um aumento não específico daresposta imune. Em particular, o estímulo de macrófagos,utilizando BCG (bacilo de Calmette-Guerin) ouCorynebacterium parvum, vem sendo aplicado em algunscasos.

Alguns testes estão também em prograsso quanto ao efeito devárias citocinas, como intérferon α, β e γ, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL12, fator de necrose tumoral, e outros individualmente ouem combinação na regressão do tumor.

Clinecamente têm-se usado células killer ativadas porlinfocinas e linfócitos infiltrantes tumorais no tratamento decâncer com resultados variáveis.


NAOUM,Paulo Cesar ,IMUNOLOGIA DO CÂNCER , disponívelonline<http://www.ciencianews.com.br/cien-news/imuno-cancer.htm>Acesso em 11 de jun.2010.

STANLEY, Robins L.; COTRAN, Ramzi S. Patologia: bases patologicas dasdoenças. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005. 1592p. ISBN 978-85-352-1391-1

BENJAMINI, Eli; COICO, Richard; SUNSHINE, Geoffrey. Imunologia. 4ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 288p. ISBN 85-277-0709-8

http://www.ciencianews.com.br/cien-news/imuno-cancer.htm















“A desgraça suprema é quando a teoria supera

a execução.”Leonardo da Vinci (1452-1519)

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