1 biologia e imunologia dos tumores. 2 as pessoas têm uma tendência natural a exibirem...

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BIOLOGIA E

IMUNOLOGIA DOS

TUMORES

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As pessoas têm uma tendência natural a exibirem transformações malignas em suas

células e esta tendência aumenta com a idade

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MUTAÇÕES E MUTAÇÕES E DESENVOLVIMENTO TUMORALDESENVOLVIMENTO TUMORAL

ALTERAÇÕES NO DNA: Inserção e/ou deleção de nucleotídeos; recombinação gênica e rearranjos cromossômicos, levando a alterações na proteína final.

PARA ONCOGÊNESE SÃO NECESSÁRIAS, EM MÉDIA, 6 A 7 MUTAÇÕES NO MESMO GENE

EXISTEM MECANISMOS GENÉTICOS QUE CONTROLAM O CICLO DE PROLIFERAÇÃO CELULAR BEM COMO A

MORTE CELULAR (APOPTOSE).

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ONCOGENES:

•A célula funciona normalmente na presença destes genes.

• Promovem a proliferação celular normal.

• São danosos quando excessivamente expressos.

GENES SUPRESSORES DE TUMOR:

• Também denominados antioncogenes ou genes de apoptose

• Os produtos de expressão destes genes inibem os eventos câncer

• Inibem a proliferação celular

• Levam a apoptose

• Estabilizam o genoma

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•MECANISMOS ANTI-TUMORAIS

• MECANISMOS GENÉTICOS

• REGENERAÇÃO E REPARO

• AUTODESTRUIÇÃO (APOPTOSE)

EXISTEM MECANISMOS QUE EVITAM QUE

A PESSOA DESENVOLVA UM TUMOR

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PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA

MEIO AMBIENTE– Alimentação – Estilo de vida

AGENTES CARCINOGÊNICOS– QUÍMICOS: Substâncias químicas– FÍSICOS: Radiação (Raios Ultravioleta e Raio X)– BIOLÓGICOS: Vírus (HPV, EBV, HTLV-1/HTLV-2,

HBV, HCV)

O TUMOR É UMA DOENÇA MULTIFATORIAL

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AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS T TUMORAIS POSSUEM ANTÍGENOS ALTERADOS QUE PODEM SER

RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE: MUTAÇÕES

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AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS TUMORAIS POSSUEM ANTÍGENOS QUE PODEM SER RECONHECIDOS PELO SISTEMA

IMUNE: REATIVAÇÃO OU SUPEREXPRESSÃO GÊNICA

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MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE PERIFÉRICO

RELACIONADOS A DESENVOLVIMENTO

TUMORAL

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MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE PERIFÉRICO

• Alfa fetoproteína (AFP) (células hepáticas fetais, hepatoma

primário, neoplasias germinativas, carcinomas de ovário e testículo);

•Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca colon e tecido normal fetal de intestino, pancrêas e fígado);

•SUBUNIDADE DA GONADOTROFINA CORIÔNICA (-HCG), (gestação, neoplasia trofoblástica gestacional, carcinomas de testículo);

• ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA), (células epiteliais prostáticas normais, câncer de próstata, monitoramento);

• CA 125 (ca ovário, processo inflamatório peritonial).

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Alfa fetoproteína: concentraçõesAlfa fetoproteína: concentrações

Concentração Normal : <20 ng/ml Concentrações Anormais

100-350 possibilidade de hepatoma 350-500 provável hepatoma 500-1000 características de um hepatoma >1000 HEPATOMA

Concentração Normal : <20 ng/ml Concentrações Anormais

100-350 possibilidade de hepatoma 350-500 provável hepatoma 500-1000 características de um hepatoma >1000 HEPATOMA

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Utilização clínica da Alfa fetoproteína


AFP está aumentada em células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas

de ovário e testículo

Ajuda no diagnóstico do tumor e no grau de estadiamento do mesmo

Ajuda na localização do tumor e das metástases

AFP está aumentada em células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas

de ovário e testículo

Ajuda no diagnóstico do tumor e no grau de estadiamento do mesmo

Ajuda na localização do tumor e das metástases

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CEA como auxiliar de diagnóstico

Pacientes com sintomas Valores de CEA elevados 5-10

vezes o limite normal

Valor Normal <10ng/ml

CEA como auxiliar de diagnóstico

Pacientes com sintomas Valores de CEA elevados 5-10

vezes o limite normal

Valor Normal <10ng/ml

Antígeno cárcino-embriônico (CEA): utilização clínica


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Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca de cólon e tecido normal fetal de intestino,

pancrêas e fígado)

Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca de cólon e tecido normal fetal de intestino,

pancrêas e fígado)

Ajuda no diagnóstico Ajuda no estadiamento e no

prognóstico

Monitora a resposta à terapia Detecta a recorrência do tumor

Ajuda no diagnóstico Ajuda no estadiamento e no

prognóstico

Monitora a resposta à terapia Detecta a recorrência do tumor

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Imunologia dos Tumores

Imunologia dos Tumores

Evidência para uma resposta imunológica contra tumores

Mudanças nas características celulares devido à malignicidade dos tumores

Componentes do tumor e do próprio hospedeiro influenciam na progressão do tumor

Uso dos antígenos tumorais em diagnóstico e imunoterapia

Evidência para uma resposta imunológica contra tumores

Mudanças nas características celulares devido à malignicidade dos tumores

Componentes do tumor e do próprio hospedeiro influenciam na progressão do tumor

Uso dos antígenos tumorais em diagnóstico e imunoterapia

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Imunidade contra tumoresImunidade contra tumores

Todos os componentes da imunidade específica (humoral e celular) e da

imunidade inata influenciam na progressão e crescimento de um tumor

Todos os componentes da imunidade específica (humoral e celular) e da

imunidade inata influenciam na progressão e crescimento de um tumor

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Tumores e estimulação da resposta imune

Tumores e estimulação da resposta imune

Animais podem ser imunizados contra tumores

A imunidade pode ser transferida de um animal imune para um animal “virgem”

Anticorpos específicos contra células tumorais podem ser detectados em humanos com alguns tumores malignos

Animais podem ser imunizados contra tumores

A imunidade pode ser transferida de um animal imune para um animal “virgem”

Anticorpos específicos contra células tumorais podem ser detectados em humanos com alguns tumores malignos

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Injeção do oncovírus (SV40)

2 semanas

remove tumores A & B

2 semanas

2 semanas

Desafia com tumor B vivo

Antígenos associados a tumores

transplantados: antígenos comuns em tumores induzidos por vírus

Antígenos associados a tumores

transplantados: antígenos comuns em tumores induzidos por vírus

Livre de tumor

2 semanas

2 semanas

Livre de tumor

isola células

tumorais

Desafia com tumor A vivo

imuniza com células do tumor A irradiadas

Epitopos compartilhados entre os tumores A e B

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RESPOSTAS IMUNES PROTETORAS CONTRA TUMORES PODEM SER DEMONSTRADAS EM SITUAÇÕES

EXPERIMENTAIS

Epitopos não compartilhados

entre os tumores A e B

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injeta carcinógeno

Antígenos associados a tumores transplantados: Antígenos únicos em tumores induzidos

quimicamente

Antígenos associados a tumores transplantados: Antígenos únicos em tumores induzidos

quimicamente

2 semanas

remove tumores A & B

Livre do tumorDesafia com tumor A vivo

2 semanas

2 semanas

tumor

Desafia com tumor B vivo

2 semanas

2 semanas

isola celulas

tumorais

imuniza com células irradiadas do tumor A

Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B

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AS CÉLULAS TUMORAIS PODEM SER RECONHECIDAS E MORTAS POR CÉLULAS T CD8 ALOGÊNICAS

Não há resposta

imune

Células tumorais

reconhecidas como

estranhas

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Escape imunológicoEscape imunológico

Falta de antígenos

diferentes

no tumor

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Falta de moléculas

imunoestimulatórias

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Falta de MHC classe I

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Tumores secretam

moléculas

Imunosupressivas

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Tumores secretam

seus

antígenos

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Ferramentas de tratamento e diagnóstico de tumores

Ferramentas de tratamento e diagnóstico de tumores

Produção de anticorpos monoclonais Uso dos anticorpos para diagnóstico Uso dos anticorpos para terapia

Estimulação da resposta in vivo específica Tratamento específico ativo Tratamento específico passivo Terapia adjuvante para aumentar a imunidade

específica

Produção de anticorpos monoclonais Uso dos anticorpos para diagnóstico Uso dos anticorpos para terapia

Estimulação da resposta in vivo específica Tratamento específico ativo Tratamento específico passivo Terapia adjuvante para aumentar a imunidade

específica

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Uso de anticorpos monoclonais contra antígenos associados a tumores

Uso de anticorpos monoclonais contra antígenos associados a tumores

tumor

pródroga

droga

toxina

radioisótopo

Enzima

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Uso dos anticorpos monoclonais como ferramentas de diagnósticoUso dos anticorpos monoclonais como ferramentas de diagnóstico

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Imunoterapia de tumoresImunoterapia de tumores

não- específica

BCG, levamisol, etc.

Células tumorais mortas, purificadas ou antígenos recombinantes

específica

imunoterapia ativa

Linfócitos killer, citocinasnão- específica

anticorpos sozinhos ou conjugados com outros agentes, LT ativados

específica

imunoterapia passiva

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Imunoterapia não-específica de tumores

Imunoterapia não-específica de tumores

ativam macrófagos e células NK

IFN- , IFN-, IFN- , IL-2, TNF-

citocinas

Produção de

interferonpyran, poly I:C

moléculas sintéticas

ativam macrófagos e células NK (via citocinas)

BCG, P. acnes, muramyl dipeptide

produtos bacterianos

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Expressão aumentada de MHC-I, possíveis efeitos antitumorais

Remissão das células cabeludas de leucemia e fraco efeito em carcinomas

IFN-, -

IFN-Expressão aumentada de MHC-I, ativação de Tc e NK

Remissão de carcinoma ovariano

IL-2Proliferação de LT e ativação de NK

Remissão de carcinoma renal e melanoma

TNF- Ativação de macrofagos e linfócitos

Redução de ascites malígnas

Imunoterapia com citocinasImunoterapia com citocinas

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Tentativas de tratamento genético do câncer

Tentativas de tratamento genético do câncer

Transfecção com genes de Citocinas MHC-I Moléculas co-estimulatórias

Transfecção com genes de Citocinas MHC-I Moléculas co-estimulatórias

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In-vivo:

Administração de genes de citocinas

Ex-vivo:

Cultivo de células tumorais, transfeçção

com genes de citocinas e administração

TERAPIA GÊNICA PARA O CÂNCER COM CITOCINAS

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• Remoção cirúrgica do tumor

• Suspensão de células tumorais e linfócitos T citotóxicos incubados com IL-2

• As células tumorais morrem e os LT citotóxicos proliferam

• LT são transfectados com um vetor contendo o gene TNF

• Os LT citotóxicos transfectados são reinfundidos no paciente

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Principais doenças e protocolos já aprovados para terapia gênica

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Tumores mais comuns

causa da imuno-deficiência

Associação entre imunodeficiência e câncer

Associação entre imunodeficiência e câncer

imunodeficiência primária (herdada)

linfomas

Linfoma de Burkitt malária

imunodeficiência secondária (adquirida)

linfomas, câncer cervical, câncer de fígado, câncer de pele, sarcoma de Kaposi

autoimunidade linfomas

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EXISTEM MUITAS EVIDÊNCIAS QUE OS TUMORES PODEM GERAR UMA RESPOSTA

IMUNE

• Regressão espontânea (ex: melanomas, neuroblastomas)

• Aumento da incidência em pacientes imunodeprimidos

• Anticorpos e linfócitos T imunes (ensaios de citotoxicidade e mitogenicidade)

• Incidência maior em crianças e em idosos

1 biologia e imunologia dos tumores. 2 as pessoas têm uma tendência natural a exibirem...

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