IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES

Transplantação

• Transferência de células

tecidos ENXERTOórgão

• De um local para outro

Por que transplantar?

• Busca da cura de doença por implante de enxerto (do doador) em indivíduo que precisa desse enxerto (receptor)

• Substituição de órgão não funcionante por órgão normal

Dificuldades para o sucesso da transplantação

• Técnica cirúrgica de remoção, manutenção e reimplante do enxertoDIFICULDADE SUPERADA!!!

• Falta de órgãos para transplantaçãoEUA, 2000: 73.000 pessoas aguardando transplantetempo médio de espera de um rim: 800 dias

DIFICULDADE SÉRIA!

• Resposta imunitária de rejeição ao enxertoPRINCIPAL BARREIRA!!!

Sistema imunitário

• Dispõe de mecanismos sofisticados e eficientes de conferir proteção contra agentes estranhos

• Esses mecanismos causam rejeição de tecido transplantado entre indivíduos que não sejam geneticamente idênticos

Tentativas históricas de transplantação• 1908, Alexis Carrel

troca de rins entre 9 gatos: fluxo urinário por 25 diasórgão transplantado pode funcionar no receptor!

• 1935, Russiatransplante de rim humano: rejeição imediata e morte(incompatibilidade ABO)

• Década de 1940, Peter Medawarvítimas de queimaduras na Segunda Guerraexperimentos: rejeição é decorrente de resposta imune ao enxerto!

• 1954, Bostontransplante renal entre gêmeos idênticos: sucesso

Hoje

• Rim

• Pâncreas

• Coração

• Pulmões

• Medula óssea

• Córnea

A lição da transfusão sanguíneaSistema ABO

Antígeno AnticorpoA anti-B

B anti-A

AB −O anti-A + anti-B

Compatibilidade ABO e transplante de órgãos

• Compatibilidade ABO é crítica• Endotélio vascular expressa antígenos ABO

vasos do enxertoalvo de ataque por ac do receptor

Relação entre doador e receptor

Rejeição primária

Rejeição secundária Rejeição secundária

Enxerto de pele

Rejeição dia 3

Rejeição dia 10

Doador

Receptor

Enxerto aceito Rejeição primária Rejeição secundária

7 dias

14 dias

3 dias

Antígenos da Transplantação

Histocompatibilidade vs Histoincompatibilidade

Células transplantadas reconhecidas como próprias

Células transplantadasreconhecidas como estranhas

Rejeição vigorosa

Desencadeada por quais ags?

Aceitação do enxerto

Enxerto singeneiconão rejeitado

Enxerto alogeneicorejeitado

Enxerto do pai não rejeitado por F1 híbrido

Enxerto de F1 híbrido rejeitado pelo pai

Enxerto

Rejeição

Antígenos da Transplantação

Codificados por genes

• polimórficos: ag que diferem entre indivíduos

da mesma espécie

• codominantes: F1(AxB) expressão de alelos A e B

tecidos de A e B vistos como próprios

Identificação dos antígenos de transplantação

Moléculas codificadas pelo MHC

Alvos de reações de rejeição

intensas e rápidas

Organização simplificada do

complexo principal de histocompatibilidade humano (HLA)

Moléculas de MHC são responsáveis por quase todas as reações intensas e rápidas de rejeição ao enxerto

De que forma moléculas de MHC alogenéicas são

apresentadas para as células T de um receptor de enxerto?

Apresentação direta

Apresentação indireta

Apresentação direta de antígeno alogenéico na transplantação

Célula T do receptor reconhece molécula de MHC não processada presente na superfície de APCs do enxerto

Bases moleculares do reconhecimento direto de MHC

alogenéicopelo TCR

Reconhecimento alogenéico ocorre sem a contribuição do peptídeo ligado à molécula de MHC do doador

Reconhecimento alogenéico ocorre com a contribuição do peptídeo ligado à molécula de MHC do doador

Molécula de MHC selfapresenta peptídeo estranho para a célula T, selecionada exatamente para reconhecer esse complexo

Apresentação indireta de antígeno alogenéico na transplantação

Peptídeo derivado de molécula de MHC alogenéica é apresentado por molécula de MHC self

(apresentação similar a de peptídeos derivados de antígenos protéicos estranhos convencionais)

Papel das APCs

APC do doador

Enxerto

Linfonodo

Ativação de T

aloreativas por

via direta

APC do receptor

Enxerto: transporta ags

Linfonodo

Ativação de T

aloreativas por

via indireta

APCs do doador migram para linfonodo regional e

estimulam células T aloreativas do receptor

APCs do receptor processam e apresentam peptídeos derivados do enxerto

Reconhecimento direto Reconhecimento indireto

APC

Enxerto

APC

Receptor

Quem reconhece o antígeno alogenéico?

• Células T CD4+• Células TCD8+

Evidências• experimentais

• humanos: reação mista de linfócitos

Reação mista de linfócitos(MLR)

receptor doador

receptor

receptor

receptor

receptor

Doador APC (célula estimuladora)

Doador célula alvo

MHC I

Doador célula estimuladora

MHC II

Ativação de células T alorreativas ocorre por via direta

Coestimulação na ativação de linfócitos T aloreativos

B7 em APCs

Importante para a ativação de T aloreativas

Bloqueio de B7

Estratégia para evitar rejeição de enxerto

Início da rejeição ao enxerto

Células T efetoras ativadas destroem o enxerto, rapida e especificamente

APCs do doador migram a partir doenxerto para os linfonodos regionais

Mecanismos efetoresda rejeição a enxerto

Efetuação da resposta de rejeição a aloenxertos

• Células T CD4+• Células T CD8+

• Anticorpos

Levam a tres padrões de rejeiçãoHiperaguda

AgudaCrônica

Rejeição Hiperaguda

• Ac circulantes pré-existentes no receptor

• Reação com ag endoteliais do enxerto

• Ativação do complemento

• Trombose, hemorragia

oclusão trombótica e hemorragia,

minutos após anastomose dos vasos

Rejeição hiperaguda de um transplante renal

1. Anticorpos circulantes pré-existentes no receptor

Alcançam o rim transplantado

2. Reação com antígenos endoteliais do enxerto

Ativação do complemento

3. Afluxo de neutrófilos

Liberação de enzimas líticas

4. Destruição de células endoteliais

Adesão de plaquetas á parede vascular lesada

Trombose, hemorragia

Oclusão trombótica e hemorragia, minutos após a anastomose dos vasos

Rejeição hiperagudado enxerto

“Anticorpos naturais”

Aloanticorpos IgM, como os específicos para antígenos ABO

Antígenos ABO são expressos em células endoteliais

Dificuldade superada em alotransplanteshumanos

Constitui um importante problema na xenotransplantação

Rejeição Aguda

Linfócitos T aloreativos para MHC

reagem com MHC do endotélio e parênquima

TCD8+Lise celular direta

TCD4+ Liberação de citocinas

Recrutamento/ativação celular

NECROSEna primeira semana do transplante

Rejeição aguda do enxerto

TCD8+ reagem com aloantígenos

nas células endoteliais

no parênquima

Células TCD4+

secreção de citocinas

reações DTH

Aloanticorpos

ligação a parede vascular

ativação do complemento

Lesão tecidual inflamação aguda

necrose transmural de vasos

não há oclusão de vasos

Rejeição crônica“arterioesclerose do enxerto”

Progressos no controle da rejeição aguda

Rejeição crônica causa mais frequente de rejeição de transplantes

Linfócitos TCD4+ aloreativos

Reação DTH

Macrófagos induzidos a secretar fatores de crescimento de células musculares lisas

• Macrófagos secretam fatores de crescimento para células musculares lisas

• Células musculares lisas proliferam e causam espessamento da parede de artérias do enxerto

• Fibrose e perda da arquitetura e função do órgão transplantado

Ocorre em períodos > 6 meses/ 1 ano

Oclusão arterial por proliferação das células

musculares lisas da íntima

Rejeição crônica

Hiperaguda Aguda Aguda Crônica

Glomérulo Interstício e túbulos

Artéria Vaso

Prevenção e Tratamento da Rejeição ao Alotransplante

Meta: indução de tolerância específica no doador

Sobrevivência do enxerto, sem imunossupressão farmacológica

Enquanto isso...

Drogas Imunossupressoras

que inibem a atividade matadora de linfócitos (ciclosporina)

que matam os linfócitos em proliferação (micofenatode mofetila)

Anticorpos específicos para estruturas de superfície de células TAntiCD3

AntiCD-25

Drogas anti-inflamatórias: corticosteróides