imunidade do transplante - edisciplinas.usp.br
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IMUNIDADE DO TRANSPLANTE
Ribeirão Prato
2020
Universidade de São PauloFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Departamento de Bioquímica e Imunologia
Me. Ricardo C. Castro
Fisioterapia/Terapia Ocupacinal
TRANSPLANTE
TRANSPLANTE
“Células, orgãos e tecidos”
Enxerto Doador Receptor
LOCALIZAÇÃO DO ENXERTO
Doador Receptor Receptor
Ortotópico Heterotópico
Transplante
TRANSFUSÃO
Doador Receptor
Sangue ou plasma
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TRANSPLANTE NO BRASIL
Registro Brasileiro de Transplantes
Veículo Oficial da Associação Brasileira de Transplante de Órgãos
Disponível em: http://www.abto.org.br/abtov03/default.aspx?mn=457&c=900&s=0, Acessado em maio de 2020
TRANSPLANTE DE ORGÃOS
RESPOSTA IMUNOLÓGICA
BEM-SUCEDIDO
3
CONTROLE
TRANSPLANTE-Evidências experimentais
Transplante de pele (pacientes queimados)
TRANSPLANTE DE ORGÃOS
REAÇÃO INFLAMATÓRIA
REJEIÇÃO
RESPOTA ADAPTATIVA
Memória Especificidade
Respostas Celulares/Humorais4
Fonte: Imunologia Celular e molecular – Abbas&Lichtman&Pillai – 7 Edição.
TIPOS DE TRANSPLANTE
Doador/Receptor
Enxerto autólogo Enxerto singênico
Doador/Receptor“Geneticamente idênticos”
Enxerto alogênico
Doador/Receptor“Geneticamente diferentes”
Enxerto xenogênico
Doador/Receptor“Espécies diferentes”
Aloantígenos Xenoantígenos
Alorreativo Xenorreativo
Moléculas
do enxerto
Linfócitos e
anticorpos
NÃO HÁ REJEIÇÃO HÁ REJEIÇÃO “Mais
frequente”
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TRANSPLANTE-Descoberta do MHC
Estudo da compatibilidade de órgãos ou de
tecidos entre doador/receptor:
• Os genes do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC);
• A expressão de moléculas MHC I e II
Disponível em: luiufu.blogspot.com. Acessado em maio de 2020
Outro Ex: Transplantes de rim
MÚLTIPLAS
TRANSFUSÕES
Doador Receptor
Sangue
MOLÉCULAS DE SUPERFÍCIE CELULAR EM INDIVÍDUO COM TRANSPLANTE
ALOGÊNICO
ANTICORPOS Reconheciam células dos doadores de
sangue ou de rins
Proteínas reconhecidas Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC)
Antígenos de Leucócitos Humanos (HLA)
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS
para as células T
TRANSPLANTE-Descoberta do MHC
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Disponível em: luiufu.blogspot.com. Acessado em maio de 2020
OS GENES DO MHC DA CLASSE I E II SÃO OS GENES MAIS
POLIMÓRFICOS PRESENTES NO GENOMA DE MAMÍFERO
Fonte: Imunologia Celular e molecular – Abbas&Lichtman&Pillai – 7ª Edição.
Mapas esquemáticos de loci do MHC humanos
Estudo da compatibilidade de órgãos ou de
tecidos entre doador/receptor:
• Os genes do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC);
• A expressão de moléculas MHC I e II
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS
para as células T
TRANSPLANTE-Resposta imune
Enxerto alogênico
Doador/Receptor“Geneticamente diferentes”
Disponível em: http://sphweb.bumc.bu.edu/otlt/MPH-
Modules/PH/Ph709_Defenses/PH709_Defenses5.html, Acessado em maio de 2020
COMO OCORRE O RECONHECIMENTO DE ALOANTÍGENOS PELAS CÉLULAS T?
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Os antígenos que
estimulam a resposta
imune adaptativa contra
aloenxertos são
proteínas de
histocompatibilidade,
codificadas por genes
que diferem entre os
indivíduos.
RECONHECIMENTO DE ALOANTÍGENOS PELAS CÉLULAS T
As moléculas alogênicas do MHC (enxerto) podem ser apresentadas para as células T: Via direta e indireta
Linfonodos que
drenam o enxerto
Como células T do
receptor (MHC
próprio) são capazes
de reconhecer MHC
externos?
Especificidade
inerente para as
moléculas de MHC
Seleção positiva promove a
sobrevivência de células T com
fraca reatividade de MHC
próprio e a seleção negativa
elimina as células T com alta
afinidade para o antígeno
próprio, MAS NÃO
ELIMINAM CÉLULAS T
COM REATIVIDADE ÀS
MOLÉCULAS DE MHC
ALOGÊNICAS.
9Fonte: Imunologia Celular e molecular – Abbas&Lichtman&Pillai – 7ª Edição.
RECONHECIMENTO DE ALOANTÍGENOS PELAS CÉLULAS T
As moléculas alogênicas do MHC (enxerto) podem ser apresentadas para as células T: Via direta e indireta
Linfonodos que
drenam o enxerto
Como células T do
receptor (MHC
próprio) são capazes
de reconhecer MHC
externos?
Especificidade
inerente para as
moléculas de MHC
Bases moleculares do
reconhecimento direto
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Fonte: Imunologia Celular e molecular – Abbas&Lichtman&Pillai – 8ª Edição.
RECONHECIMENTO DE ALOANTÍGENOS PELAS CÉLULAS T
As moléculas alogênicas do MHC (enxerto) podem ser apresentadas para as células T: Via direta e indireta
Linfonodos que
drenam o enxerto 11
Fonte: Imunologia Celular e molecular – Abbas&Lichtman&Pillai – 8ª Edição.
RECONHECIMENTO
DIRETO
CÉLULAS T CD8+
ENXERTO
RECONHECIMENTO
INDIRETO
CÉLULAS T CD4+
DESTROEM
DIRETAMENTE O
ENXERTO
INFLAMAÇÃO MEDIADA POR
CITOCINAS A AJUDANDO AS
CÉLULAS B A PRODUZIREM
ANTICORPOS
ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T ALORREATIVAS
AS CTLS GERADAS PELO ALORRECONHECIMENTO
DIRETO PODEM MATAR AS CÉLULAS DO ENXERTO;
AS CTLS E AS CÉLULAS T AUXILIARES GERADAS
PELOS ALOANTÍGENO ATRAVÉS DO
RECONHECIMENTO DIRETO OU INDIRETO PODEM
CAUSAR DANOS MEDIADOS POR CITOCINAS AOS
ENXERTOS;
Fonte: Imunologia Celular e molecular – Abbas&Lichtman&Pillai – 8ª Edição.
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Fonte: Imunologia Celular e molecular – Abbas&Lichtman&Pillai – 7ª Edição.
ANTICORPOS ANTÍGENOS (ENXERTO) REJEIÇÃO
ATIVAÇÃO DE CÉLULAS B ALORREATIVAS
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Aloanticorpos (alta afinidade)
HLA do doador (proteínas do MHC I e II)
Mecanismos de ativação da célula B
mediados pela célula T auxiliar.
LINFÓCITOS B VIRGENS
MOLÉCULAS DO MHC ESTRANHAS
Internalizam e processam estas proteínas e
apresentam os peptídios derivados deles às células
T AUXILIARIES.
Ativação do
complemento e
direcionamento e
ativação de
neutrófilos,
macrófagos, e das
células NK através
da ligação ao
receptor Fc.
Antígenos HLA
MECANISMOS DE ATIVAÇÃO
T
AUXILIARES
(Previamente
ativadas pelos
mesmos
peptídios
apresentados
APCs)
PADRÕES DE REJEIÇÃO DE ENXERTOS
CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS E NO TEMPO QUE OCORRE A REJEIÇÃO APÓS O TRANSPLANTE
Fonte: Imunologia Celular e molecular – Abbas&Lichtman&Pillai – 7ª Edição.
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REJEIÇÃO HIPERAGUDA REJEIÇÃO AGUDA(Celular)
REJEIÇÃO AGUDA(Mediado por anticorpo)
REJEIÇÃO AGUDA(Mediada por anticorpos)
“Deposição nos vasos do complemento C4d”
REJEIÇÃO CRÔNICA
REJEIÇÃO HIPERAGUDA REJEIÇÃO AGUDA REJEIÇÃO CRÔNICA
Histopatologia de diferentes formas de rejeição do enxerto (Enxerto renal):
MECANISMOS DE REJEIÇÃO DE ENXERTOS
MEDIADA POR
ANTICORPOS
PREEXISTENTES NA
CIRCULAÇÃO QUE
SE LIGAM AOS
ANTÍGENOS
ENDOTELIAIS DO
ENXERTO
Fonte: Imunologia Celular e molecular – Abbas&Lichtman&Pillai – 7ª Edição.15
CARACTERIZADA PELA OCLUSÃO TROMBÓTICA
DA VASCULATURA DO ENXERTO
MINUTOS/HORAS
APÓS
TRANSPLANTE
MECANISMOS DE REJEIÇÃO DE ENXERTOS
Fonte: Imunologia Celular e molecular – Abbas&Lichtman&Pillai – 7ª Edição.
OS ALOANTICORPOS ALOANTÍGENOS
(HLA) NAS CÉLULAS ENDOTELIAIS
VASCULARES DESTRUIÇÃO DO ENXERTO
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• INFLAMAÇÃO CITOCINAS
CÉLULAS T AUXILIARES
• MORTE DAS CÉLULAS DO
PARÊNQUIMA DO ENXERTO E
CÉLULAS ENDOTELIAIS
CÉLULAS T CITOTÓXICAS
MECANISMOS DE REJEIÇÃO DE ENXERTOS
Fonte: Imunologia Celular e molecular – Abbas&Lichtman&Pillai – 7ª Edição.
A MAIOR CAUSA DA FALHA DE
ALOENXERTOS DE ÓRGÃOS
VASCULARIZADOS
OCLUSÃO ARTERIAL
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ARTERIOSCLEROSE DO ENXERTO FLUXO
DE SANGUE É COMPROMETIDO E O
PARÊNQUIMA É SUBSTITUÍDO POR TECIDO
FIBROSO NÃO FUNCIONAL
REJEIÇÃO AGUDA
MEDIADA POR
ANTICORPOS OU
REJEIÇÃO CELULAR
• INFLAMAÇÃO CITOCINAS
CÉLULAS T AUXILIARES
PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS DE
MÚSCULO LISO
ANTÍGENOS DE GRUPOS SANGUÍNEOS ABO
Fonte: Imunologia Celular e molecular – Abbas&Lichtman&Pillai – 7ª Edição.19
TRANSFUSÃO
Doador Receptor
SANGUE
PARA EVITAR A REJEIÇÃO
HIPERAGUDA, OS ANTÍGENOS
DO GRUPO SANGUÍNEO ABO
DO DOADOR DO ENXERTO
SÃO SELECIONADOS PARA
SEREM COMPATÍVEIS COM O
RECEPTOR
TIPO SANGUÍNEO A
TIPO SANGUÍNEO B
TIPO SANGUÍNEO AB
TIPO SANGUÍNEO O
ANTI-A ANTI-B
Disponível em: https://saude.rs.gov.br/, Acessado em maio de 2020
IMUNOSSUPRESSÃO: Prevenir ou Tratar a Rejeição de Enxertos
Fonte: Imunologia Celular e molecular – Abbas&Lichtman&Pillai – 7ª Edição.
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AS DROGAS IMUNOSSUPRESSORAS PODEM SER
CLASSIFICADAS EM DIVERSOS GRUPOS, DE ACORDO COM
SEU MECANISMO DE AÇÃO:
INIBIR A PROLIFERAÇÃO E ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T
REDUZIR A REAÇÃO INFLAMATÓRIA
DOENÇA DO ENXERTO VERSUS HOSPEDEIRO
Fonte: Imunologia Celular e molecular – Abbas&Lichtman&Pillai – 7ª Edição.
DOENÇA DO ENXERTO-VERSUS-HOSPEDEIRO (GVHD)
A GVHD AGUDA É
CARACTERIZADA PELA MORTE
DAS CÉLULAS EPITELIAIS NA PELE
A GVHD CRÔNICA É CARACTERIZADA POR FIBROSE E
ATROFIA DE UM OU MAIS ÓRGÃOS
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CAUSADA PELA REAÇÃO DE CÉLULAS T MADURAS PRESENTES NO
ENXERTADAS COM ALOANTÍGENOS DO HOSPEDEIRO (RECEPTOR)
HISTOPATOLOGIA DA GVHD AGUDA NA PELE
RESUMO
Fonte: Imunologia Celular e molecular – Abbas&Lichtman&Pillai – 7ª Edição.
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Enxerto alogênico
Doador/Receptor“Geneticamente diferentes”
• RESPOSTA IMUNOLÓGICA ESPECÍFICA REJEIÇÃO MHC ALOGÊNICAS DE CLASSE I E CLASSE II
SISTEMA ABO
• AS MOLÉCULAS ALOGÊNICAS DO MHC (ENXERTO) PODEM SER
APRESENTADAS PARA AS CÉLULAS T: VIA DIRETA E INDIRETA.
• A REJEIÇÃO DO ENXERTO É MEDIADA PELAS CÉLULAS T,
INCLUINDO OS CTLS QUE MATAM AS CÉLULAS DO ENXERTO E
CÉLULAS T AUXILIARES QUE CAUSAM A INFLAMAÇÃO MEDIADA
POR CITOCINAS.
• OS ANTICORPOS CONTRIBUEM PARA A REJEIÇÃO A ATIVAÇÃO DO
COMPLEMENTO, ATIVAÇÃO DE NEUTRÓFILOS, MACRÓFAGOS, E
DAS CÉLULAS NK.
• PADRÕES DE REJEIÇÃO DO ENXERTO: HIPERAGUDO (A), AGUDO (B)
E CRÔNICO (E).
• OS FÁRMACOS IMUNOSSUPRESSORES QUE INIBEM AS RESPOSTAS
OS LINFÓCITOS T SÃO OS PRINCIPAIS AGENTES UTILIZADOS PARA
TRATAR OU PREVENIR A REJEIÇÃO DO ENXERTO.
BIBLIOGRAFIA
23
• Imunologia Celular e Molecular. Abbas, AK, Lichtman AH, Pillai, S. 7ª edição. (Capítulo 16).
• Imunologia Celular e Molecular. Abbas, AK, Lichtman AH, Pillai, S. 8ª edição. (Capítulo 17).
• Imunolobiologia. Janeway, P, Murphy, K, Walport, M. Editora Artmed. 7º edição.