herpes simples: patogÊnese, diagnÓstico e tratamento …
TRANSCRIPT
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA
CLEVERTON DA PAZ MANGABEIRA
HERPES SIMPLES: PATOGÊNESE, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO ATUAL
COM AGENTES ANTIVIRAIS.
Natal
2019
CLEVERTON DA PAZ MANGABEIRA
HERPES SIMPLES: PATOGÊNESE, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
ATUAL COM AGENTES ANTIVIRAIS.
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Graduação em Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial para obtenção do título de Bacharel em Farmácia. Orientadora: Prof. Dra. Paula Renata Lima Machado.
Natal
2019
CLEVERTON DA PAZ MANGABEIRA
HERPES SIMPLES: PATOGÊNESE, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
ATUAL COM AGENTES ANTIVIRAIS.
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Graduação em Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial para obtenção do título de Bacharel em Farmácia. Orientadora: Prof. Dra. Paula Renata Lima Machado.
Natal, 05 de novembro de 2010.
_________________________________________________
Presidente: Profa. Dra. Paula Renata Lima Machado (UFRN)
_________________________________________________
Membro: Profa. Dra. Valéria Soraya de Farias Sales (UFRN)
_________________________________________________
Membro: Prof. Dr. Kleber Juvenal Silva Farias (UFCG)
AGRADECIMENTOS
Agradeço aos meus pais Clevo e Francisca, pelo apoio e amor imenso.
Aos meus irmãos e aos meus sobrinhos que amo.
À minha família.
Às minhas primas Gézika e Cláudia, obrigado pelo carinho e amizade.
À professora Paula pelos ensinamentos e amizade.
Aos meus amigos, especialmente Heric, Jadson, Vanessa, Paloma e Janaína.
Obrigado por estarem comigo por todos esses anos.
À minha turma de 2013.2.
RESUMO
A herpes, doença causada pelos vírus herpes 1 (HSV-1) e 2 (HSV-2) é a infecção
sexualmente transmissível mais comum no mundo. Os herpesvírus simples 1 (HSV-
1) e 2 (HSV-2) são vírus de DNA pertencentes à família Herpesviridae. O objetivo do
estudo foi realizar uma revisão bibliográfica narrativa sobre herpesvírus simples,
incluindo a patogênese, diagnóstico e tratamento com antivirais. A pesquisa foi
realizada em base de dados, livros e artigos. O HSV-1 estabelece latência nos
gânglios neuronais e provoca lesões na região oral, como também pode causar
infecção disseminada e encefalite herpética principalmente em pacientes
imunocomprometidos e recém-nascidos. O HSV-1 é o principal causador das lesões
oro-labiais e o HSV-2 é o principal causador das lesões genitais. A infecção é
transmitida a partir do contato com partículas virais presentes em secreções de
pessoas infectadas. Em pacientes imunocomprometidos as lesões tendem a ser
mais graves e persistentes. Os tratamentos disponíveis para infecção por HSV-1
diminuem a multiplicação viral, a sintomatologia e o tempo de duração da fase
replicativa. O tratamento de primeira escolha é o aciclovir, outros medicamentos são
o penciclovir, fanciclovir e valaciclovir. O foscarnete e cidofovir são usados no
tratamento de infecções resistentes ao aciclovir. O HSV-1 pode sofrer mutações que
levam à resistência aos fármacos usados no tratamento, estas mutações estão
relacionadas ao gene da timidina-quinase e DNA-polimerase, enzimas envolvidas no
mecanismo de replicação viral, essas mutações são mais frequentes em pacientes
imunocomprometidos. Foi possível através do estudo realizado reunir informações
sobre a patogenia, diagnóstico e tratamento do HSV-1.
Palavras-chave: Herpes; HSV-1; HSV-2; Antiviral; Resistência.
ABSTRACT
Herpes, disease caused by herpes virus 1 (HSV-1) and 2 (HSV-2) is the most
common sexually transmitted infection in the world. Herpesvirus simplex 1 (HSV-1)
and 2 (HSV-2) are DNA virus belonging to Herpesviridae family. The aim of the study
was to conduct a narrative bibliographic review of herpesvirus simplex, including
pathogenesis, diagnosis and treatment with antivirals. The research was conducted
in databases, books and articles. HSV-1 establish latency in neural ganglia and
cause lesions in the oral region, it can also cause disseminated infections and
herpetic encephalitis principally in immunocompromised hosts and neonates. HSV-1
is the principal agent of oro-labial lesions and HSV-2 is the principal agent of genital
lesions. The infection is transmitted through contact with viral particles present in
secretions of infected people. In immunocompromised patients the lesions tend to be
more severe and persistent. The treatments available for HSV-1 infection diminish
viral multiplication, the sintomatology and duration of the replicative phase. The first
choice treatment is aciclovir, others medicaments are penciclovir, fanciclovir and
valaciclovir. Foscarnet and cidofovir are used in the treatment of resistant infections
to aciclovir. HSV-1 can mutate which cause resistance to drugs used in the
treatment, these mutations are related to thymidine-kinase and DNA polymerase
genes, enzymes involved in the viral replication mechanism, these mutations are
more frequent in immunocompromised patients. It was possible through the
conducted study to gather informations about patogeny, diagnosis and treatment of
HSV-1.
Key-words: Herpes. HSV-1. HSV-2. Antiviral. Resistance.
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO......................................................................................... 9
2. OBJETIVO............................................................................................... 10
3. METODOLOGIA...................................................................................... 11
4. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA................................................................... 12
4.1. Herpesvírus simples........................................................................... 12
4.2. Patogênese.......................................................................................... 15
4.3. Diagnóstico.......................................................................................... 18
4.4.Tratamento............................................................................................ 19
4.5. Mecanismos de resistência aos antivirais........................................ 26
4.6. Novos fármacos.................................................................................. 27
5. CONCLUSÃO.......................................................................................... 28
REFERÊNCIAS........................................................................................... 29
9
1. INTRODUÇÃO
Segundo dados da Organização Mundial de Saúde 3,7 bilhões de pessoas
estão infectadas com o herpesvírus simples 1 (HSV-1) e 417 milhões de pessoas
estão infectadas com o HSV-2 (WHO, 2017).
O HSV pode estabelecer latência nos gânglios sensitivos nervosos, podendo
então ser transmitido a partir do hospedeiro, sua transmissão se dá pela via sexual e
contato com as secreções contendo o vírus, o que pode também levar a transmissão
vertical durante o parto (PENELLO et al., 2010).
Os vírus HSV-1 e 2 podem ser reativados das terminações nervosas
sensoriais por diversos fatores como imunossupressão e estresse (FATAHZADEH;
SCHWARTZ, 2007). A fase aguda da doença é caracterizada por lesões
vesiculosas, que podem ocorrer tanto como sintoma da infecção inicial ou como
reativação do vírus latente, após a fase inicial o vírus permanece latente nas células
nervosas sensoriais do hospedeiro. O vírus se mantém no organismo do hospedeiro
durante toda a sua vida, tornando o hospedeiro uma fonte de infecção para outros
indivíduos (SCHUCTER; BUSS, 2009).
Em relação ao diagnóstico o principal método utilizado é o exame clínico,
outras técnicas incluem a reação em cadeia da polimerase (PCR), a sorologia, a
cultura viral e a citologia obtida por swab.
As opções de tratamento disponíveis para os vírus HSV-1 e HSV-2 melhoram
a sintomatologia como também diminuem a proliferação viral. O medicamento de
primeira linha utilizado para o tratamento é o aciclovir (TAGLIARI, 2012).
A profilaxia ou tratamento usado por longos períodos com antivirais pode vir a
selecionar cepas de vírus resistentes. A resistência pode surgir como alterações no
gene da timidina-quinase viral ou substituições no gene da DNA polimerase viral
(ANDREI; SNOECK, 2013).
10
2. OBJETIVO
Realizar uma revisão bibliográfica narrativa sobre herpesvírus simples,
incluindo a patogênese, diagnóstico e tratamento com antivirais.
11
3. METODOLOGIA
A revisão bibliográfica apresenta conteúdo científico sobre determinado tema
com base em referências teóricas publicadas. O presente trabalho foi elaborado com
base na coleta de dados a partir de consulta a livros, sites, artigos e base de dados,
como: National Center for Biotechnology Information (NCBI); Scientific Electronic
Library Online (SciELO); Medscape; International Committee on Taxonomy of
Viruses (ICTV). Foram selecionados 28 artigos para realização da pesquisa.
12
4. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
4.1. Herpesvírus simples
A família Herpesviridae pertence à ordem Herpesvirales que compreende
uma grande variedade de espécie de vírus de DNA que infectam o homem e outros
animais. Essa família se divide em três sub-famílias (Alphaherpesvirinae;
Betaherpesvirinae e Gammaherpesvirinae), que compreende nove espécies que
podem infectar o ser humano: Alphaherpesvirus humano 1 (HHV-1) ou herpesvírus
simples 1 (HSV-1); Alphaherpesvirus humano 2 (HHV-2) ou herpesvírus simples 2
(HSV-2); Alphaherpesvirus humano 3 (HHV-3) ou vírus da varicella-zoster (VZV);
Betaherpesvirus humano 5 (HHV-5) ou citomegalovírus (CMV); Betaherpesvirus
humano 6A (HHV-6A); Betaherpesvirus humano 6B (HHV-6B); Betaherpesvirus
humano 7 (HHV-7); Gammaherpesvirus humano 4 (HHV-4) ou vírus Epstein-Barr
(EBV) e o Gammaherpesvirus humano 8 (HHV-8) ou vírus associado ao sarcoma de
Kaposi (KSHV) (ZMAZEK et al., 2019; ICTV, 2019).
A estrutura dos herpesvírus é constituída por uma fita de DNA dupla com
aproximadamente 200Kpb (quilo pares de base) em um capsídeo proteico
icosaédrico dentro de um tegumento envolvido por um envelope rico em
glicoproteínas (Figura 1). Essas glicoproteínas estão envolvidas na entrada dos
virions nas células do hospedeiro e sua adesão à membrana. Toda a estrutura mede
cerca de 200nm de diâmetro (LIMA, 2017; FATAHZADEH; SCHWARTZ, 2007;
JAMES; KIMBERLIN, 2015).
13
Figura 1 Microscopia eletrônica de transmissão mostrando numerosos virions do
HSV.
Fonte: Center for Disease Control and Prevention, Dr. Fred Murphy; Sylvia Whitfield, 1975.
Os herpesvírus tem a capacidade de infectar diferentes tipos de hospedeiros
e também a característica de estabelecer latência, permanecendo nas células do
hospedeiro por toda a sua vida, podendo vir a reativar-se em pacientes
imunossuprimidos, o que pode ser observado em pacientes com HIV co-infectados
com o HSV (RODRÍGUES et al., 2002).
A herpes, doença causada pelos vírus HSV-1 e HSV-2, é a infecção
sexualmente transmissível mais comum no mundo. O HSV-1 é o principal causador
das lesões orofaciais e o HSV-2 é o principal causador das lesões genitais (GELLER
et al., 2012). É possível que a infecção simultânea por ambos HIV-1 e HSV-2
aumente a probabilidade de transmissão de HIV em relação a pacientes com o HIV-
1 que não estejam infectados com o HSV (COREY et al., 2004).
O HSV-1 se liga a célula através de uma glicoproteína do envelope (gC) e
proteoglicanos da membrana celular, ocorre fusão do envelope viral com a
membrana plasmática da célula do hospedeiro liberando o capsídeo no citoplasma.
Glicoproteínas virais gB, gD e gH estão envolvidas nesse processo. O capsídeo
chega até o núcleo através do citoesqueleto e entra no núcleo por poros nucleares.
14
O DNA viral é liberado e transcrito para mRNA pela RNA polimerase II celular. Ao
adentrar no núcleo uma proteína do vírus chamada VP16 age em conjunto com
proteínas celulares para induzir a atividade dos genes que tem sua atividade
iniciada primeiramente no ciclo de replicação do vírus. Os produtos de ativação dos
genes são proteínas regulatórias que induzem a ativação dos genes , os
produtos de ativação destes genes são enzimas que fazem parte do processo
replicativo do vírus e também aumenta a quantidade de nucleotídeos necessários
para a síntese como: DNA-polimerase, DNA helicase-primase, proteína UL9, entre
outros. Após ativação e expressão dos genes se dá início a síntese do DNA viral.
Posteriormente, ocorre ativação dos genes , últimos a serem ativados no ciclo de
replicação do vírus. A ativação dos genes leva a produção de proteínas que
compõem a estrutura do vírus. As proteínas transcritas podem ficar no citoplasma,
irem para o núcleo ou ficarem na membrana nuclear (Figura 2).
Ocorre formação dos capsídeos no núcleo e o DNA viral adentra neles,
posteriormente os capsídeos se unem as proteínas do tegumento e do envelope de
glicoproteínas que ficaram na membrana nuclear, formando então os virions. Estes
saem do núcleo e chegam ao retículo endoplasmático de onde são posteriormente
exocitados da célula (BOEHMER; LEHMAN, 1997; STANFORD, 1999).
15
Figura 2 – Replicação dos herpesvírus.
Fonte: Maurey Lussignol e Audrey Esclatine, 2017.
4.2. Patogênese
O HSV-1 ao invadir as células epiteliais da região peribucal se replicar nelas,
depois os virions chegam no tecido conjuntivo e posteriormente ao tecido nervoso,
Após adentrar os neurônios sensoriais, o HSV-1 chega ao nervo trigêmeo e
posteriormente ao gânglio trigeminal, onde estabelece latência (SANCHO-SHIMIZU.
et. al., 2007).
Posteriormente, esses virions voltam à camada epitelial através dos nervos e
se replicam levando a formação das lesões. Aproximadamente um dia antes do
aparecimento das vesículas bolhosas na região peribucal manifesta-se dor, ardência
e prurido. Posteriormente, ocorre o aparecimento das vesículas contendo exsudato
inflamatório na região peribucal (Figura 3). Essas vesículas estouram formando
lesões ulcerativas e liberando o exsudato inflamatório, este líquido é altamente
infectante e pode levar a auto-inoculação de partículas virais e a contaminação de
pessoas que entrarem em contato com o líquido proveniente das vesículas. Ocorre
16
dor no local da manifestação das vesículas. Esse quadro dura de 2 a 6 dias
normalmente, e é prosseguido por um período de regressão das lesões e diminuição
do exsudato, com posterior cicatrização das lesões (CONSOLARO; CONSOLARO,
2009; SANTOS et al., 2012). Pode acontecer também a manifestação das lesões
desencadeada pelo vírus dentro da cavidade oral (SANTOS et al., 2012).
Fatores como imunossupressão, estresse e radiação UV podem desencadear
a ativação do vírus e a saída do estado de latência, levando à manifestação das
lesões (WIDENER; WHITLEY, 2014).
Figura 3 – Lesão oro-labial causada pelo HSV-1.
Fonte: Centers for Disease Control and Prevention, Dr. Herrmann, 1964.
Em recém-nascidos a infecção pode se apresentar com lesões nos olhos,
pele e/ou boca, encefalite herpética ou infecção disseminada, atingindo vários
órgãos, o que pode levar a morte ou a sequelas neurológicas (JAMES; KIMBERLIN,
2015; WIDENER; WHITLEY, 2014). A transmissão pode ocorrer no período próximo
ao parto (peripartum) o que ocorre mais frequentemente, como também mais
raramente quando a infecção ocorre no útero e também no pós-parto, quando ocorre
contato do recém-nascido com pessoas infectadas (LIMA, 2017; PENELLO et al.,
2010; WIDENER; WHITLEY, 2014).
17
Além das manifestações características nas mucosas e as complicações
neurológicas o HSV pode causar também complicações nos tecidos oculares e mais
raramente lesionar outros órgãos como fígado e rins (LIMA, 2017). Em relação à
epidemiologia o HSV-1 é o responsável pela maior parte das infecções, podendo
infectar de 45 a 98% das pessoas no mundo (FATAHZADEH; SCHWARTZ, 2007).
A encefalite herpética é um tipo de manifestação da infecção pelo HSV na
qual ocorre acometimento das estruturas do sistema nervoso central, apresenta alta
morbidade e mortalidade (70% se não tratada). Alguns sintomas incluem febre,
desorientação, perda da consciência e convulsões (CANTEY, et. al., 2012). É uma
condição rara, ocorre replicação do HSV-1 nos neurônios e células da glia e
acredita-se que este vírus possa chegar ao SNC através do trato olfatório ou pelo
nervo trigêmeo. Um terço dos casos é devido à infecção primária e em crianças a
incidência aumenta entre três meses a três anos de idade. Está associada a
condições de imunossupressão, como a AIDS (SCHUSTER; BUSS, 2009;
PENELLO, et. al., 2010).
Outros patógenos como CMV e EBV também estão associados ao
desencadeamento de encefalite aguda em pacientes imunocomprometidos
(PATOULIAS, et. al., 2017). Nestes pacientes, as lesões são mais extensas, graves
e persistentes e podem se disseminar sistemicamente (FATAHZADEH;
SCHWARTZ, 2007). O aparecimento de lesões de herpes recorrente por mais de um
mês pode definir a AIDS (PENELLO, et. al., 2010).
O HSV possui mecanismos de evasão da resposta imunológica, como por
exemplo, a ação de sintetizar proteínas que se ligam as proteínas TAP-1 e TAP-2 do
hospedeiro. As proteínas TAP-1 e 2 estão envolvidas no processamento e
apresentação de proteínas antigênicas virais pelo complexo principal de
histocompatibilidade classe I (MHC-I), o que leva ao reconhecimento pelas células T
CD8+ e liberação de proteínas citotóxicas por essas células, matando a célula
infectada. Ao impedir o funcionamento das proteínas TAP ocorre bloqueio da
apresentação de peptídeos virais via MHC-I na superfície da célula infectada, o que
impede o reconhecimento por linfócitos T CD8+ (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015;
WIDENER; WHITLEY, 2014).
18
O HSV também possui outros mecanismos que agem contra o sistema
imunológico do hospedeiro, como inibição da síntese de proteínas e bloqueio da
apoptose (WIDENER; WHITLEY, 2014).
4.3. Diagnóstico
O principal método diagnóstico é realizado através do exame clínico das
lesões vesiculares na região peribucal (LIMA, 2017). Outras técnicas envolvem a
PCR (reação em cadeia da polimerase), a sorologia, cultura viral e citologia obtida
por swab (GELLER et al., 2012).
Existem metodologias de PCR capazes de detectar espécies de herpesvírus
humanos como HSV-1 e 2, VZV, EBV e CMV. A metodologia do teste Herpes
Consensus Generic Test usa primers correspondentes a regiões conservadas e
comuns aos diferentes tipos de herpesvírus, outros testes, como Hybridowell Herpes
Identification test diferencia entre as várias espécies (VRIONI et. al., 2007).
Tais técnicas de PCR propiciam um diagnóstico rápido e preciso, permitindo
uma melhor orientação em relação ao tratamento e, portanto, uma possibilidade
maior de melhora do quadro clínico do paciente, como em situações em que ocorre
a infecção do sistema nervoso central, na qual muitas vezes os sintomas são
inespecíficos para os diferentes tipos de herpesvírus (CALVARIO et. al., 2002).
Na infecção do sistema nervoso central a PCR do líquor é o método padrão
para o diagnóstico, com alta sensibilidade e especificidade. Seu uso antes ou muito
depois do aparecimento dos sintomas leva a menores chances de se obter
resultados positivos (PATOULIAS, et. al., 2017).
A PCR mostrou-se útil também no diagnóstico de infecções pediátricas por
HSV principalmente em casos em que as lesões mucocutâneas não estão presentes
(CANTEY et. al., 2012).
A PCR apresenta vantagens em relação a outras técnicas por ser mais rápida
e mais sensível. Técnicas como detecção de anticorpos por ELISA e Western
19
Blotting e isolamento viral por cultura de células apresentam menor sensibilidade,
além de serem caras e demandaram longo período para sua realização. Podem ser
realizadas também as técnicas de imunofluorescência direta e indireta, que
apresentam menor sensibilidade que a técnica da PCR (LIMA, 2017).
4.4.Tratamento
As opções de tratamento disponíveis para HSV-1 e HSV-2 melhoram a
sintomatologia como também diminuem a proliferação viral. O medicamento de
primeira linha utilizado para o tratamento é o aciclovir (Tabela 1). Não há cura para
infecção por HSV (TAGLIARI, 2012).
O aciclovir age inibindo competitivamente a DNA-polimerase viral e pode ser
utilizado por via endovenosa, oral e tópica, outros medicamentos utilizados
topicamente incluem penciclovir e docosanol (TAGLIARI, 2012). Primeiramente o
aciclovir é fosforilado pela timidina-quinase viral, posteriormente ocorre mais duas
fosforilações por quinases celulares, finalmente o trifosfato de aciclovir vai inibir
competitivamente a DNA-polimerase viral e também servir de substrato para a
enzima, resultando em finalização da síntese da cadeia de DNA ao ser incorporado
a ela (ANDREI; SNOECK, 2013) (Figura 4).
Por ser altamente seletivo o aciclovir apresenta baixa toxicidade,
primeiramente o medicamento é metabolizado por uma enzima viral e
posteriormente pelas enzimas do hospedeiro. O metabólito ocupa a DNA-polimerase
viral competitivamente e posteriormente se liga a cadeia de DNA viral. O aciclovir é
utilizado durante as manifestações primárias como também em recidivas e em
pacientes transplantados para impedir a reativação do HSV. O medicamento trata as
lesões orais ou genitais como também as diferentes complicações resultantes da
infecção como a encefalite herpética (KATZUNG, 2014).
Efeitos adversos não comuns do aciclovir evolvem vômito, fadiga, cefaleia
náuseas e erupções cutâneas (TAGLIARI, 2012). Deve ser administrado com
cautela em pacientes com insuficiência renal e evitar o uso concomitante com
fármacos nefrotóxicos (bacitracina, neomicina, anfotericina b). Deve-se manter
hidratação adequada durante terapia oral e intravenosa (MEDSCAPE, 2019).
O valaciclovir é um pró-fármaco L-valil esterificado do aciclovir, é administrado
oralmente e resulta em uma maior concentração sérica em comparação ao aciclovir
21
oral. Apresenta maior biodisponibilidade em relação ao aciclovir e seus efeitos
adversos incluem dor abdominal, diarreia e cefaleia (GELLER et al., 2012) O uso
concomitante com bacitracina aumenta nefrotoxicidade e/ou ototoxicidade, por sua
vez, o uso concomitante com imipenem e cilastatina aumenta o risco de convulsões
(MEDSCAPE, 2019).
Outro medicamento oral utilizado é o fanciclovir (pró-farmáco ester diacetil do
penciclovir) que também compete pela DNA-polimerase viral (KATZUNG et al., 2014;
ANDREI; SNOECK, 2013), este medicamento é oxidado a penciclovir através do
metabolismo de primeira passagem (KATZUNG, 2014) apresenta maior absorção
que o penciclovir e maior biodisponibilidade que o aciclovir e o penciclovir, tem maior
meia-vida (11 vezes) e concentração (30 vezes) intracelular em comparação ao
aciclovir, tem como efeitos adversos diarreia, cefaleia e náuseas (GELLER et al.,
2012).
O penciclovir é utilizado topicamente e se trata de um inibidor competitivo da
DNA polimerase viral, este medicamento é utilizado para o tratamento de herpes oral
ou genital. O efeito adverso é raro e caracterizado um leve eritema (MEDSCAPE,
2019).
O docosanol é somente utilizado para herpes labial, este fármaco é um álcool
alifático com 22 carbonos que age inibindo a fusão do envelope viral com a
membrana plasmática, o efeito adverso é raro e se trata de irritação no local de
aplicação (BRADY; BERNSTEIN, 2004; MEDSCAPE, 2019).
A trifluridina é um medicamento utilizado topicamente, seu mecanismo de
ação é a inibição da síntese de DNA viral, também competindo pela DNA-polimerase
viral, pode ser usado para tratar ceratoconjutivite pelo HSV (KATZUNG et al., 2014).
Raros eventos adversos envolvem incômodo no local de aplicação (MEDSCAPE,
2019). A trifluridina é usada na forma de solução para uso oftálmico para o
tratamento da conjuntivite herpética (BRADY; BERNSTEIN, 2004). A trifluridina é um
análogo pirimidínico e é incorporado ao DNA viral resultando em defeitos na
formação de proteínas além de inibir a timidilato-sintase, necessária à síntese de
DNA (BRADY; BERNSTEIN, 2014; MEDSCAPE, 2019).
O foscarnete é utilizado por via endovenosa para infecções de HSV
resistentes ao tratamento com o aciclovir, seu mecanismo de ação consiste em inibir
diretamente a DNA-polimerase, a RNA polimerase e a transcriptase reversa do HIV.
21
O foscarnete não necessita de fosforilação pelas timidinas-quinases, este
fármaco bloqueia a ligação do pirofosfato no seu sítio de ligação nas enzimas DNA-
polimerase, RNA polimerase e transcriptase reversa (KATZUNG et al., 2014). O
principal efeito adverso é a nefrotoxicidade, outros incluem náuseas, cefaleia e
vômito. O funcionamento do rim deve ser monitorado e deve se tomar precaução ao
administrar em pacientes renais. Apresenta interação com diversos outros
medicamentos (MEDSCAPE, 2019).
O cidofovir é um derivado acíclico nucleosídeo fosfonado da citosina, é
convertido em sua forma difosfatada por quinases celulares e age inibindo
competitivamente a DNA polimerase. Este fármaco pode ser utilizado para o
tratamento de doenças causadas pelo HSV resistente ao aciclovir e foscarnete. O
cidofovir tem elevada meia-vida e é utilizado pela via intravenosa (BRADY;
BERNSTEIN, 2004; KATZUNG et al., 2014).
O cidofovir é usado no tratamento de cepas resistentes tanto ao aciclovir
como ao foscarnete, devido a este medicamento não necessitar da atividade da
timidina-quinase viral para sua fosforilação. O principal efeito adverso se trata da
nefrotoxicidade, por tanto a função renal deve ser monitorada antes e durante o
tratamento. Outros efeitos adversos incluem febre, cefaleia, insônia, confusão,
náuseas e convulsões. Deve ser feita hidratação para evitar nefrotoxicidade e
administração com probenecida. O tratamento do vírus HSV resistente ao aciclovir
com foscarnete ou cidofovir é dado por via intravenosa devido a sua baixa
disponibilidade oral (ANDREI; SNOECK, 2013; MEDSCAPE, 2019).
22
Tabela 1 – Medicamentos utilizados para o tratamento de infecções por HSV.
Fármaco Indicação Dose Referência
Aciclovir
Herpes genital
(manifestação
primária)
200 mg cinco vezes
ao dia por 10 dias ou
400 mg três vezes ao
dia por 7 a 10 dias;
via oral.
KATZUNG et
al., 2014;
MEDSCAPE,
2019.
Herpes genital
(recidiva)
200 mg cinco vezes
ao dia por cinco dias;
via oral.
Herpes oro-labial
400 mg cinco vezes
ao dia por cinco dias;
via oral.
Infecção grave
5 mg/kg a cada oito
horas por sete a dez
dias; via intravenosa.
Infecção neonatal
10 – 20 mg/kg a
cada oito horas por
quatorze a vinte e
um dias.
Encefalite herpética
10 – 15 mg/kg a
cada oito horas por
quatorze a vinte e
um dias.
Herpes mucocutâneo
em paciente
imunossuprimido
10 mg/kg a cada oito
horas por sete a
quatorze dias.
Herpes oro-labial e
genital
Aplicar cinco vezes
ao dia por cindo dias;
uso tópico.
23
Fanciclovir
Herpes genital
(manifestação
primária)
500 mg três vezes ao
dia por cinco a dez
dias; via oral. KATZUNG et
al., 2014;
MEDSCAPE,
2019.
Herpes genital
(recidiva)
1000 mg duas vezes
ao dia por um dia; via
oral.
Herpes orolabial 1500 mg; dose única;
via oral.
Valaciclovir
Herpes genital
(manifestação
primária)
1000 mg duas vezes
ao dia por dez dias;
via oral. KATZUNG et
al., 2014;
MEDSCAPE,
2019.
Herpes genital
(recidiva)
500 mg duas vezes
ao dia por três dias;
via oral.
Herpes orolabial
2000 mg duas vezes
ao dia por um dia; via
oral.
Penciclovir
Herpes labial ou
genital
Aplicar a cada duas
horas por quatro
dias; uso tópico.
KATZUNG et
al., 2014;
MEDSCAPE,
2019.
Foscarnete
Uso em infecções por
HSV resistentes ao
aciclovir
40 mg/kg a cada oito
horas até resolução
do quadro; uso
endovenoso.
KATZUNG et
al., 2014;
MEDSCAPE,
2019.
Docosanol
Herpes labial
Aplicar a cada duas
horas por quatro
dias; uso tópico.
KATZUNG et
al., 2014.
24
Trifluridina
Ceratoconjuntivite e
ceratite herpética
1 gota a cada duas
horas (não exceder 9
gotas por dia) até
reepitelização,
depois proceder com
1 uma gota a cada
quatro horas por sete
dias (não exceder
tratamento por mais
de vinte e um dias),
uso oftálmico.
KATZUNG et
al., 2014;
MEDSCAPE,
2019.
Cidofovir
Uso em infecções
resistentes ao
aciclovir e foscarnete.
5 mg/kg por semana
por 4 semanas; uso
endovenoso.
BRADY;
BERNSTEIN,
2003;
ANDREI;
SNOECK,
2013.
25
Figura 4 – Esquema ilustrando fosforilação e ação de antivirais usados no
tratamento da herpes.
Fonte: Elaborado pelo autor.
26
4.5. Mecanismos de resistência aos antivirais
A mutação do gene que codifica a timidina-quinase viral (UL-23) pode levar à
resistência ao aciclovir, penciclovir e fanciclovir. Por sua vez, a mutação nos genes
que codificam a DNA polimerase (UL-30) está associada à resistência ao foscarnete
como também ao aciclovir e seus análogos (ANDREI; SNOECK, 2013; MORFIN;
THOUVEN OT, 2003).
A mutação no gene que codifica a tirosina-quinase é responsável por 95%
dos casos de resistência ao aciclovir (ANDREI; SNOECK, 2013; MORFIN;
THOUVENOT, 2003; GELLER, et al., 2012). Já foi descrito tipos de HSV com
mutações tanto no gene da timidina quinase como também no gene da DNA
polimerase (ANDREI; SNOECK, 2013).
O tratamento antiviral para o HSV utilizado a longo prazo em pacientes
imunossuprimidos (pacientes HIV positivos, pacientes que receberam transplante de
órgãos ou pacientes que receberam transplante de medula óssea ou de células
tronco hematopoiéticas) pode vir a selecionar cepas de vírus resistentes (ANDREI;
SNOECK, 2013).
A diferença da prevalência de mutações em pacientes imunocomprometidos
em relação a pacientes imunocompetentes pode vir a ocorrer devido às defesas
naturais contra os vírus estar prejudicadas, o que leva a maior multiplicação viral,
como também a persistência dos vírus com mutações frente às defesas do
hospedeiro, mutações essas que levam à resistência ao tratamento apesar destes
vírus serem menos virulentos (PIRET; BOIVIN, 2011). A prevalência de vírus
resistentes entre imunocompetentes é menor que 1% enquanto que nos pacientes
imunocomprometidos a prevalência de vírus que apresentam resistência varia de 3,5
a 10% (ANDREI; SNOECK, 2013; MORFIN; THOUVENOT, 2003; PIRET; BOIVIN,
2011; GELLER et al., 2012).
A resistência ao aciclovir está relacionada a mutações no gene da timidina-
quinase e a DNA polimerase. As mutações que conferem resistência ao aciclovir em
relação à tirosina-quinase podem ocorrer de três diferentes formas: os vírus podem
não ter produção de tirosina-quinase, ter sua produção de tirosina quinase
diminuída, ou terem uma atividade da tirosina-quinase alterada, levando a não
fosforilação dos fármacos usados no tratamento. A maior parte das mutações se dá
devido à diminuição da produção de tirosina-quinase ou a sua não produção. Podem
27
ocorrer vírus resistentes e sensíveis ao tratamento num mesmo isolado, como
também populações de vírus com diferentes tipos de mutações entre si (ANDREI;
SNOECK, 2013; PIRET; BOIVIN, 2014; MORFIN; THOUVENOT, 2003; GELLER et
al., 2012).
4.6. Novos fármacos
O amenavir e pritelivir são inibidores da helicase-primase e tem alta atividade
contra HSV-1, HSV-2 e o VZV. Por agir em um mecanismo de replicação diferente
do vírus, esses compostos são úteis no tratamento de cepas resistentes de HSV.
Esses compostos ainda não estão disponíveis para uso clínico (EL HAYDERI;
RUBBEN; NIKKELS, 2017). A helicase-primase desenrola a fita dupla de DNA e
sintetiza primers de RNA para continuação da síntese pela DNA-polimerase
(WOZNIAK; FROST; ITZHAKI, 2013)
O brincidofovir é um análogo do cidofovir, pode ser usado por via oral devido
ao seu alto caráter lipofílico, ao chegar às células alvo a cadeia lipofílica se separa
do restante da molécula, liberando o cidofovir diretamente dentro das células-alvo. O
brincidofovir apresenta alta concentração intracelular e alta atividade contra HSV,
CMV e VZV. O valomaciclovir é um composto em estudo para tratamento de
infecções por EBV e VZV, apresenta atividade contra HSV-1 e HSV-2, EBV e VZV.
O n-metanocarbatimidina também inibe a DNA-polimerase viral e apresenta
atividade antiviral contra HSV e EBV. Esta molécula trata-se de um análogo de
timidina com atividade antiviral contra HSV e EBV (CONSOLARO; CONSOLARO,
2009).
Foi estudado também o efeito supressor da atividade do HSV-1 de um
composto conhecido como BX795 que demonstrou um efeito antiviral em células
humanas, tecido da córnea e um modelo murino de infecção ocular (JAISHANKAR
et al., 2018).
A edição genética é uma técnica em estudo que se baseia na remoção ou
indução de mutação do genoma viral impedindo a posterior replicação viral e
retirando o material genético viral da célula infectada. Outros estudos verificaram
que a inibição de mecanismos bioquímicos celulares também diminuía a replicação
viral (WHITLEY; BAINES, 2018).
28
5. CONCLUSÃO
A maioria das infecções por HSV é autolimitada, no entanto, esse vírus
também pode causar doenças graves, como ceratite recorrente, levando
potencialmente à cegueira, além de encefalite e doenças sistêmicas em neonatos e
pacientes imunodeficientes. Embora a terapia antiviral tenha permitido melhorias
contínuas e substanciais no tratamento de infecções primárias e recorrentes, a
resistência aos medicamentos atualmente disponíveis e a toxicidade a longo prazo
representam uma ameaça. Assim, é extremamente importante a pesquisa e o
desenvolvimento de novos fármacos com ação antiviral contra esse vírus.
29
REFERÊNCIAS
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 8ª ed.
Rio de Janeiro: Elsevier Editora, 2015.
ANDREI, G.; SNOECK, R. Herpes simplex virus drug-resistance: new mutations and
insights. Current Opinion in Infectious Diseases, v. 26, n. 6, p. 551–560, dez.
2013.
BRADY, R. C.; BERNSTEIN, D. I. Treatment of herpes simplex virus infections.
Antiviral Research, v. 61, n. 2, p. 73–81, fev. 2004.
BOEHMER, P. E.; LEHMAN, I. R. HERPES SIMPLEX VIRUS DNA REPLICATION.
Annual Review of Biochemistry, v. 66, n. 1, p. 347–384, jun. 1997.
CALVARIO, A. et al. Herpes Consensus PCR test: a useful diagnostic approach to
the screening of viral diseases of the central nervous system. Journal of Clinical
Virology, v. 25, p. 71–78, jul. 2002.
CANTEY, J. B. et al. Use of Blood Polymerase Chain Reaction Testing for Diagnosis
of Herpes Simplex Virus Infection. The Journal of Pediatrics, v. 161, n. 2, p. 357–
361, ago. 2012.
Centers for Disease Control and Prevention Public Health Image Library (PHIL).
Disponível em: <https://phil.cdc.gov/default.aspx>. Acesso em: 26 out. 2019.
CONSOLARO, A.; CONSOLARO, M. F. M.-O. Diagnóstico e tratamento do herpes
simples recorrente peribucal e intrabucal na prática ortodôntica. Revista Dental
Press de Ortodontia e Ortopedia Facial, v. 14, n. 3, p. 16–24, jun. 2009.
COREY, L. et al. The Effects of Herpes Simplex Virus-2 on HIV-1 Acquisition and
Transmission: A Review of Two Overlapping Epidemics: JAIDS Journal of Acquired
Immune Deficiency Syndromes, v. 35, n. 5, p. 435–445, abr. 2004.
30
EL HAYDERI, L.; RÜBBEN, A.; NIKKELS, A. F. The alpha-herpesviridae in
dermatology: Herpes simplex virus types I and II. Der Hautarzt, v. 68, n. S1, p. 1–5,
dez. 2017.
EPSTEIN, J. B. et al. Complex management of resistant oral herpes simplex virus
infection following hematopoietic stem cell transplantation: potential role of topical
cidofovir. Supportive Care in Cancer, v. 24, n. 8, p. 3603–3606, ago. 2016.
FATAHZADEH, M.; SC HWARTZ, R. A. Human herpes simplex virus infections:
Epidemiology, pathogenesis, symptomatology, diagnosis, and management. Journal
of the American Academy of Dermatology, v. 57, n. 5, p. 737–763, nov. 2007.
GELLER, M. et al. Herpes simples: Atualização Clínica, Epidemiológica e
Terapêutica. Jornal Brasileiro de Doenças Sexualmente Transmissíveis, v. 24, n.
4, p. 260–266, 2012.
Herpes Simplex Virus, 2017. Disponível em: <https://www.who.int/news- room/fact-
sheets/detail/herpes-simplex-virus> . Acesso em: 10 mar. 2019.
Herpesvirus Replication. Universidade de Stanford. Disponível em:
<https://web.stanford.edu/group/virus/1999/inesicle/replication.html>. Acesso em: 10
out. 2019.
International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). Disponível em:
<https://talk.ictvonline.org/:>. Acesso em: 10 out. 2019.
JAMES, S. H.; KIMBERLIN, D. W. Neonatal Herpes Simplex Virus Infection. Clinics
in Perinatology, v. 42, n. 1, p. 47–59, mar. 2015.
JAISHANKAR, D. et al. An off-target effect of BX795 blocks herpes simplex virus
type 1 infection of the eye. Science Translational Medicine, v. 10, n. 428, 14 fev.
2018.
31
KATZUNG, G. B. et al. Farmacologia Básica e Clínica. 12ª ed. Porto Alegre:
AMGH, 2014.
LIMA, L. R. P. Diagnóstico, epidemiologia e caracterização molecular do
Herpesvírus humano 2 (HHV-2) em mulheres profissionais do sexo e gestantes.
2017. Tese (Doutorado em Ciências) – Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo
Cruz, Rio de Janeiro.
LUSSIGNOL, M; ESCLATINE, A. Herpesvirus and Autophagy: ―All Right, Everybody
Be Cool, This Is a Robbery!‖ Viruses, v. 9, n. 12, p. 372, 4 dez. 2017.
Medscape - Drugs, OTCs & Herbals. Disponível em:
<https://reference.medscape.com/drugs >. Acesso em: 01 set. 2019.
MORFIN, F.; THOUVENOT, D. Herpes simplex virus resistance to antiviral drugs.
Journal of Clinical Virology, v. 26, n. 1, p. 29–37, jan. 2003.
PATOULIAS, D. et al. HSV-1 Encephalitis: High Index of Clinical Suspicion, Prompt
Diagnosis, and Early Therapeutic Intervention Are the Triptych of Success—Report
of Two Cases and Comprehensive Review of the Literature. Case Reports in
Medicine, v. 2017, p. 1–6, 2017.
PENELLO, A, M. et al. Herpes Genital. DST - Jornal Brasileiro de Doenças
Sexualmente Transmissíveis. v. 22, n. 2, p. 64–72. 2010.
PIRET, J.; BOIVIN, G. Resistance of Herpes Simplex Viruses to Nucleoside
Analogues: Mechanisms, Prevalence, and Management. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, v. 55, n. 2, p. 459–472, fev. 2011.
PIRET, J; BOIVIN, G. Antiviral drug resistance in herpesviruses other than
cytomegalovirus: Herpesviruses antiviral drug resistance. Reviews in Medical
Virology, v. 24, n. 3, p. 186–218, maio 2014.
32
RODRÍGUES, M. P. et al. HSV2 increases HIV incidence in Tanzania. AIDS, v. 16, n.
3, p. 451–462, feb. 2002.
SANCHO-SHIMIZU, V. et al. Genetic susceptibility to herpes simplex virus 1
encephalitis in mice and humans: Current Opinion in Allergy and Clinical
Immunology, v. 7, n. 6, p. 495–505, dez. 2007.
SANTOS, M. P. M. et al. Herpesvírus humano: tipos, manifestações orais e
tratamento. Odontol. Clín.-Cient., v. 11, n. 3, p. 191-196, jul./set., 2012.
SCHUSTER, L. C.; BUSS, C. Do herpes e suas implicações audiológicas: uma
revisão de literatura. Revista CEFAC, v. 11, n. 4, p. 695–700, dez. 2009.
TAGLIARI, N. A. B. Aspectos terapêuticos das infecções causadas pelo vírus herpes
simples tipo 1. Perpesctiva, v. 36, n. 133, p. 191–201, mar. 2012.
VRIONI, G. et al. Usefulness of Herpes Consensus PCR methodology to routine
diagnostic testing for herpesviruses infections in clinical specimens. Virology
Journal, v. 4, n. 1, p. 59, 2007.
WIDENER, R. W.; WHITLEY, R. J. Herpes simplex virus. In: Handbook of Clinical
Neurology. [s.l.] Elsevier, 2014. v. 123p. 251–263.
WHITLEY, R.; BAINES, J. Clinical management of herpes simplex virus infections:
past, present, and future. F1000Research, v. 7, p. 1726, 31 out. 2018.
WOZNIAK, M. A.; FROST, A. L.; ITZHAKI, R. F. The helicase-primase inhibitor BAY
57–1293 reduces the Alzheimer’s disease-related molecules induced by herpes
simplex virus type 1. Antiviral Research, v. 99, n. 3, p. 401–404, set. 2013.
ZMASEK, C. M. et al. Classification of human Herpesviridae proteins using Domain-
architecture Aware Inference of Orthologs (DAIO). Virology, v. 529, p. 29–42, mar.
2019.