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HERPESVÍRUS HUMANOS

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HERPESVÍRUS HUMANOS

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TIPO SINONIMIA Sub-Família PATOFISIOLOGIA

HHV-1 Vírus do Herpes simples (HSV-1) Alfa (α) Herpes oral ou genital (predomina orofacial)

HHV-2 Vírus do Herpes simples 2 (HSV-2) Alfa (α)

Herpes oral ou genital (predomina genital)

HHV-3 Vírus varicela-zoster Alfa (α)

Varicela ou catapora, herpes zoster

HHV-4 Epstein-Barr

virus (EBV), lymphocryptovirus

γ

(Gamma)

Mononucleose infecciosa, Linfoma de

Burkitt, Linfoma do CNS em pacientes com

AIDS,

sindrome linfoproliferativa pós-transplante

(PTLD), carcinoma nasofarínfgeo

HHV-5 Cytomegalovirus (CMV) β (Beta) Síndrome ~ à mononucleose infecciosa,

retinite, doença de inclusão citomegálica.

HHV-

6, 7

Roseolovirus β Sexta doença (roséola infantum ou

exantema súbito)

HHV-8

Herpesvírus associado ao

sarcoma de Kaposi

(KSHV), um tipo de rhadinovírus

γ

(Gamma)

Sarcoma de Kaposi e outros tumores

Os herpesvírus humanos (conhecidos)

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Família Herpesviridae

• Subfamília:

• Alfaherpesvirinae

– Simplexvirus (Herpes simples humano, ou HSV, ou

HHV-1 e HHV-2 (human herpesvirus type 1 or 2)

– Varicellovirus (vírus da varicela, ou catapora, ou

varicela-zoster, VZV (varicella-zoster virus)

ou HHV-3 (human herpesvirus type 3)

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Vírus do Herpes

Simples Humano

- são alfaherpesvírus, latencia em neurônios

- envelopados

- Capsídeo icosaédrico, 162 capsômeros

- codifica cerca de 70 polipeptídeos

- tipos 1 e 2 muito semelhantes

- multiplicação intranuclear

Ver structure em:

F:\ENSINO\Animações\HSV\zipped exe

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Latência

Gânglio

Nervoso Infecção

Primária

Genoma

celular

Mini-cromossomo –

Genoma Viral+ Histonas

Núcleo Terminações

nervosas

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Reativação

Gânglio

Nervoso

regional

neurônios

Com ou

sem

lesões

Pele/

mucosas

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SINAIS CLÍNICOS

• Herpes humanos tipos 1 e 2 (HHV-1 e 2)

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HSV tipo 1; HHV-1:

Doenças associadas:

Herpes labial

Queratite

Estomatites (Aftas)

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Herpes labial (HSV tipo 1; HHV-1)

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Herpes labial (HSV tipo 1; HHV-1)

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Lesões herpéticas

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Herpes

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Herpes neonatal

Lesões cutâneas

Encefalites

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Herpes genital (HSV tipo 2; HHV-2)

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Herpes genital

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Herpes DIAGNÓSTICO

Clínico

2) Isolamento de vírus:

fluido vesicular, suabes orais, nasais, conjuntivais,

tecidos de abortos, fragmentos de encéfalo, LCR

inoculação em células Vero, HEP e muitas outras

efeito citopático (ECP) característico em 1-3 dias

Diagnóstico laboratorial clássico:

1) Rápido: esfregaços de células

e exame por imunofluorescência

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Diagnóstico atual:

PCR para detecção de

fragmentos de genoma viral

1100 pb

1 2 3 1:positivo

2:marcador

3:negativo

Região alvo

Genoma viral

Desenho de primers (18-20 nts)

PCR

Eletroforese 1100 pb

Atalho para PCR.lnk

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Diagnóstico sorológico

Soroneutralização: em laboratórios especializados

Enzyme linked immunosorbent assay – ELISA

Permite inclusive diferenciar infecções por HSV-1 ou HSV-2

Negativos

Positivos

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Família Herpesviridae

• Subfamília:

• Alfaherpesvirinae

– Simplexvirus (Herpes simples humano,

ou HSV, ou HHV-1 e 2)

– Varicellovirus (vírus da varicela, ou

catapora, ou varicela-zoster, VZV, ou

HHV-3)

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VARICELA ou

“Catapora”

p.i. 14-20 DIAS

EVOLUÇÃO RÁPIDA

ALTAMENTE CONTAGIOSA

LESÕES EM DIFERENTES ESTÁGIOS

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VARICELA

Lesões

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VARICELA

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Zoster

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Zoster

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VARICELA

DIAGNÓSTICO:

Geralmente clínico em imunocompetentes

No laboratório:

diagn. rápido em células da lesão (início):

IF, IPX

células gigantes

leucopenia

Isolamento em células: VERO, BHK, RK13

1árias

de rim de

macaco

ECP em 2 a 14 dias

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Tratamento

- Idoxuridina (IDU) uso somente tópico

- Aciclovir e análogos (guanosina acíclica)

ação sobre a timidina quinase viral

- a longo prazo - efeito na recorrência

- ocular : idoxuridina, trifluridina (tópicos)

(resistentes: ácido fosfonofórmico)

HERPES

NENHUMA DROGA EVITA COMPLETAMENTE

RECORRÊNCIAS !

NENHUMA DROGA AGE SOBRE A LATÊNCIA !

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Família Herpesviridae

• Subfamília:

Gammaherpesvirinae

– Lymphocryptovirus (vírus Epstein-Barr,

EBV, ou herpesvírus humano tipo 4

(HHV-4)

- Latência em células

linfóides

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MONONUCLEOSE INFECCIOSA

“Clássica”

Definição:

- Causada pelo vírus Epstein-Barr (EBV 1 e 2)

gamaherpesvírus (gênero lymphocryptovirus); - HHV 4

A mononucleose =

São linfócitos T atípicos,

maiores, com

citoplasma vacuolizado e

núcleo deformado e lobulado.

ou

“Mononucleose Paul-Bunnel positiva”

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Mononucleose infecciosa

Transmissão / Patogenia

- transmissão por saliva (90% adultos +)

- vírus intermitente na saliva

- 10-5 a 10 -6 linfócitos infectados

- orofaringe => linf. B => Linf T reagem =>

muitas cópias do genoma no citoplasma;

poucas integradas no genoma.

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Mononucleose infecciosa

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: - Síndrome agudo - Febre, dor de garganta, mal-estar, linfadenopatia - Esplenomegalia - Eritema maculopapular (< 15%). Ampicilina eleva a >90%. - Mononucleose com linfócitos T atípicos (10% - 30%) - Linfocitose > 50% (incluso os 10%) - Anticorpos heterófilos - Anomalias de funções hepáticas são freqüentes.

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Mononucleose Infecciosa

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Células alvo = Linfócitos B não sensibilizados

- 10 genes (EBNA 1-6, LMP1, 2a e 2b, EBER 1 e 2)

mantém a infecção latente em células linfóides

- Linfóc. B -> estimulados a proliferar continuamente

- podem se multiplicar seriadamente e dar origem a

linhagens linfoblastóides

- disseminação esporádica pela saliva

- linfócitos infectados se comportam como

linfócitos sensibilizados com Ag: secretam proteínas,

Igs, sofrem trocas de classe

Mononucleose Infecciosa

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Mononucleose infecciosa

Latência em três formas:

I e II = antígenos nucleares expressos:

EBNA 1; LMP 1, 2a e 2b

III = os 6 EBNA são expressos

EBNA 1: único expresso em todas as formas

sem ele não há latência

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Mononucleose infecciosa

Diagnóstico:

- Paul Bunnel (Ac heterófilos)

- IgM específica anti-ag capsídeo viral

(ACV)

- IgG anti- ACV em elevação

- anti-EBNA: 3-4 semanas p.i. e

persiste por toda a vida

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Exemplos de placas de ELISAs

Revelada com OPD

Cor= + Sem cor= -

Mais cor = mais positivo

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Associação com cânceres linfóides:

Linfoma de Burkitt em crianças africanas

Carcinoma nasofaríngeo (CNF) => (China)

Resto do mundo: CNF < 1/ 100 000

China: 15 a 30/ 100 000

Carcinoma de timo nos EUA

Hodgkins: EBV presente em 50% dos tumores

Mononucleose

infecciosa - EBV

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Linfoma de Burkitt

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Currently Burkitt's lymphoma can be divided into three main clinical variants: the endemic, the

sporadic and the immunodeficiency-associated variants.

The endemic variant occurs in equatorial Africa. It is the most common malignancy of children in

this area. Children affected with the disease often also had chronic malaria, which is believed to have

reduced resistance to EBV, allowing it to take hold. The disease characteristically involves the jaw or

other facial bone, distal ileum, cecum, ovaries, kidney or the breast.

The sporadic type of Burkitt lymphoma (also known as "non-African") is another form of non-

Hodgkin lymphoma found outside of Africa. The tumor cells have a similar appearance to the cancer

cells of classical African or endemic Burkitt lymphoma. Again it is believed that impaired immunity

provides an opening for development of the Epstein Barr virus. Non-Hodgkin lymphoma, which

includes Burkitt's, accounts for 30-50% of childhood lymphoma. The jaw is less commonly involved,

compared to the endemic variant. The íleo-cecal region is the common site of involvement.

Immunodeficiency-associated Burkitt lymphoma is usually associated with HIV infection[3] or

occurs in the setting of post-transplant patients who are taking immunosuppressive drugs. Burkitt

lymphoma can be one of the diseases associated with the initial manifestation of AIDS.

By MORPHOLOGY(i.e. microscopic appearance) or immunophenotype, it is almost impossible to

differentiate these three clinical variants. Immunodeficiency-associated Burkitt lymphoma may

demonstrate more plasmacytic appearance or more pleomorphism, but these features are not specific.

Of all cancers involving the same class of blood cell, 2% of cases are

Burkitt's lymphoma.

Linfoma de Burkitt: três formas

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The tumor consists of sheets of a monotonous (i.e. similar in size and morphology) population of medium

size lymphoid cells with high proliferative activity and apoptotic activity. The "starry sky" appearance

seen[5] under low power is due to scattered tingible body-laden macrophages (macrophages containing

dead body of apoptotic tumor cells). The old descriptive term of "small non-cleaved cell" is misleading. The

tumor cells are mostly medium in size (i.e. tumor nuclei size similar to that of histiocytes or endothelial

cells. "Small non-cleaved cells" are compared to "large non-cleaved cells" of normal germinal center

lymphocytes. Tumor cells possess small amount of basophilic cytoplasm. The cellular outline usually appears squared off.

Immunohistochemistry

The tumor cells in Burkitt lymphoma generally strongly express markers of B cell differentiation (CD20,

CD22, CD19) as well as CD10, and BCL6. The tumour cells are generally negative for BCL2 and TdT. The

high mitotic activity of Burkitt lymphoma is confirmed by nearly 100% of the cells staining positive for Ki67.

Genetics

All types of Burkitt's lymphoma are characterized by disregulation of the c-myc gene by one of three

chromosomal translocations.[7] This gene is found at 8q24.

The most common variant is t(8;14)(q24;q32), which accounts for approximately 85%[7] of cases. This

involves c-myc and IGH@. A variant of this, a three-way translocation, t(8;14;18), has also been

identified.[8]

A rare variant is at t(2;8)(p12;q24).[9] This involves IGK@ and c-myc.

Another rare variant is t(8;22)(q24;q11).[9] This involves IGL@ and c-myc.

Combined, the two less-common translocations, t(2;8)(p12;q24) and t(8;22)(q24;q11), account for the remaining 15% of cases not due to the t(8;14)(q24;q32) translocation.

[7]

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Treatment

Treatment includes dose-adjusted EPOCH with Rituxan (RITUXIMAB).[12]

The effects of the CHEMOTHERAPY, as with all cancers, depend on the time of

diagnosis. With faster growing cancers, such as Burkitt's, the cancer actually responds

faster than with slower growing cancers. This rapid response to chemotherapy can be

hazardous to the patient, as a phenomenon called “tumor lysis syndrome" could occur.

Close monitoring of the patient and adequate hydration is essential during the process.

Chemotherapy

Cyclophosphamide

Doxorubicin

Vincristine

Methotrextate

cytarabine

ifosfamide

etoposide

rituximab

Other treatments are immunotherapy, bone marrow transplants, stem cell transplant,

surgery to remove the tumor and radiotherapy.

Prognosis

Treatment with dose-adjusted EPOCH with Rituxan (rituximab) has shown an 8 year

survival rate of 91% for low risk, 90% for low-intermediate risk, 67% for high-

intermediate risk, and 31% for high risk cases with few of the side effects associated

with Burkitt's lymphoma chemotherapy.[12

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Família Herpesviridae

• Subfamília Betaherpesvirinae

– Citomegalovírus (CMV ou HHV-5)

– Roseolovírus (vírus da roséola, HHV-6)

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Citomegalovírus (CMV)

- é um betaherpesvírus; HHV-5, um só sorotipo

- infecção muito prevalente; doença muito rara

- neonatos: doença de inclusão citomegálica

- mononucleose infecciosa negativa para

Acs. Heterófilos

- pneumonia em imunocomprometidos

- células gigantes => inclusão citomegálica

- Latência em células linfóides

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Citomegalovírus (CMV)

TRANSMISSÃO E EPIDEMIOLOGIA:

- Acs em ~80% adultos

- eliminação de vírus esporádica

- infecções:

-congênita

-pós-natal

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INFECÇÃO PRÉ-NATAL:

- em qualquer estágio da gestação

- risco de transmissão: 0,2 a 2%

- 5 a 15% destes podem apresentar lesões congênitas

- infecção intrauterina => crianças disseminam o vírus

por mais tempo

- > risco = infecção 1ária na gestação

- infecção prévia = risco muito baixo

CMV

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SÍNDROME CONGÊNITA

•Mãe infectada com reativação do vírus,

reinfecção ou persistente infecção primária.

•Causa danos severos no sistema nervoso, afeta

a formação de diferentes órgãos e tecidos

(ouvidos, olhos, fígado, rins, pele, etc),

•Anemia, trombocitopenia e leucopenia.

•Pode afetar a placenta.

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RECÉM

NASCIDO

COM SÍNDROME

CONGÊNITA

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RECÉM NASCIDO INFECTADO POR CMV

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Retinite por CMV

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CMV

Infecção intrauterina ou pré-natal

Achados clínicos:

- microcefalia

- convulsões

- icterícia

- hepatosplenomegalia

- retardo mental

- surdez (mais comum)

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CMV

Congênito

Doença de

inclusão

citomegálica

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CMV INFECÇÃO PÓS-NATAL:

- geralmente na infância (MI rara)

- MI Paul Bunnel - negativa

- infecção em adultos > chance de MI

- pode ocorrer durante o parto

- através do leite => mais comum

- transmissão sexual (sêmen, secr. cervicais)

- transmissão por hemoderivados

- transplantados renais: reativação e disseminação

do vírus

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Retinite por CMV

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Doença de inclusão citomegálica

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CMV EBV

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CMV

Infecção pós-natal:

- MI heterófilo- negativa;

- Febre, letargia, linfócitos anormais no

sangue periférico;

- usualmente sem faringite ou linfadenopatia

-retinites

- às vezes após transfusão com sangue fresco

(vírus inativado em refrigeração)

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CMV

Em imunodeprimidos:

- infecções frequentes

- transplantes renais: assintomáticas

- grave em transplantados de medula e coração =>

pneumonia intersticial e retinite

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Diagnóstico laboratorial (2)

1. Teste para antigenemia (CMV) - Antígenos do CMV detectados na

superfície de leucócitos polimorfonucleares por imunoperoxidase

(IPX) ou imunofluorescência direta (IFD).

2. Polymerase chain reaction (PCR) – é hoje o método de escolha.

3. Sorologia - não confiável mas ocasionalmente pode ser detectado

aumento de IgG e presença de IgM.

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Imunoperoxidase

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Imunofluorescência

Direta

anticorpo marcado sobre material infectado

material infectado (suspeito)

+ anticorpo específico marcado com FITC

+ luz UV

________________________________________

reação colorida

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CMV

Tratamento:

- acyclovir : não muito eficaz

- ganciclovir (em pneumonias e retinites)

- foscarnet (retinites): inibidor da

DNA polimerase viral

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CMV

Prevenção:

- não há vacina

- Acompanhar a evolução da infecção em

transplantados e imunodeprimidos-

Iniciar tratamento se viremia ocorrer.

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Roséola (HHV-6 e HHV-7)

A apresentação clássica da roséola ocorre em crianças de 9- a 12 meses

que desenvolvem uma febre aguda e seguidamente uma convulsão febril

.

Após 3 dias , uma rápida defervescência ocorre e um exantema morbiliforme

aparece.

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Roséola

Patofisiologia

In the primary infection, replication of the virus occurs in the leukocytes and the salivary glands.

HHV-6 is present in saliva. Early invasion of the CNS is believed to occur, thus accounting for

seizures and other CNS complications.

Although rare in the primary disease of infancy, generalized organ involvement has been reported

with gastrointestinal, hematopathic syndromes; hepatitis; and hepatosplenomegaly.

Following the acute primary infection, HHV-6 remains latent in lymphocytes and monocytes and has

been found in low levels in many tissues. Peripheral blood mononuclear cell cultures develop

enlarged balloonlike cells. Cells supporting virus growth are CD4+ T lymphocytes. HHV-6 down-

regulates the host immune response through several mechanisms, including molecular mimicry by

production of functional chemokine and chemokine receptors.

The 2 variants of HHV-6 are A and B. The genomes of HHV-6A/B have been sequenced. HHV-6B,

the main cause of roseola, consists of 97 unique genes. CD46 is the cell receptor for HHV-6, which

imparts the virus' broad tissue tropism.

A possible association of HHV-6 and multiple sclerosis has been suggested but is still inconclusive.

HHV-6 has been isolated in Kaposi’s sarcoma (caused by human herpesvirus 8), in which it may

contribute to tumor progression. HHV-6 may facilitate oncogenic potential in lymphoma and has

been associated with chronic fatigue syndrome.

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HHV-7

• Signs and symptoms

• HHV-6B and HHV-7, as well as other viruses, can cause a skin condition in

infants known as exantema subitum , although HHV-7 causes the disease less

frequently than HHV-6B.[4] HHV-7 infection also leads to or is associated with a

number of other symptoms, including acute febrile respiratory disease, fever,

rash, vomiting, diarrhea, low lymphocyte counts,[5] and febrile seizures,[6] though

most often no symptoms present at all.[7]

• There are indications that HHV-7 can contribute to the development of

syndrome de hipersensibilidade induzida por medicamentos,[8] encefalopatia[9]

sindrome hemiplegia, hemiconvulsão- epiplepsia,[10] hepatite,[11] postinfectious

myeloradiculoneuropathy,[12] pitiríase rósea,[13] e reativação de EBV HHV-4,

levando a doença “mononucleose-like".[14]

• Complications with HHV-7 infection has been shown to be a factor in a great

variety of transplant types.[

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HHV-7

• Structure

• A mature virus particle measures about 170 nanometres (1,700 Å) in

diameter.[15]

• The genome of HHV-7 is very similar to that of HHV-6, although it is about 10%

smaller,[16] with a DNA genome of about 145,000 base pairs.[7] There are a

number of key differences between the genome of HHV-7 and that of HHV-6,

but the importance of them for viral DNA replication is not yet known.[7]

• Cellular effects

• HHV-7 resides mostly in CD4+ T cells[17] albeit only in certain strains of them.[18]

To enter CD4+ T cells, HHV-7, unlike HHV-6, uses CD4 and possibly some cell-

surface glycoproteins to enter CD4+ T cells.[19] About a week after HHV-7 has

infected a cell, it begins to downregulate CD4 transcription,[20] which interferes

with HIV-1 infection[21] but may reactivate HHV-6 infection.[22] It is however

unclear exactly what effect HHV-7 has on HIV infection.[7]

• HHV-7 also has a number of other effects on cells. Among these include

membrane leaking, the presence of lityic syncytia,[23] occasional apoptosis,[24]

the supporting of latent infection,[25] and increases and decreases in levels of

certain cytokines.[26]

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HHV-7 • Diagnóstico e tratamento

• Em adultos, os effects de HHV-7 separados de HHV-6 ainda não são bem

documentados. Isto porque a detecção de HHV-7 era inicialmente difícil de ser feita

rapidamente. Uma técnica denominada loop-mediated isothermal amplification (LAMP)

foi recentemente introduzida.

• No reliable serological test has been developed yet for HHV-7 alone, but multiple are in

the process of being developed.[7] The use of PCR assays to test for HHV-7 is also being

explored.[7][29]

• No treatment for HHV-7 infection exists, but no clinical situation where such treatment

would be useful has yet been discovered.[7]

• Epidemiological

• Over 95% of adults have been infected and are immune to HHV-7,[30] and over three

quarters of those were infected before the age of six.[31] Primary infection of HHV-7

among children generally occurs between the ages of 2 and 5, which means it occurs

after primary infection of HHV-6.[32]

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Herpesvírus Humano 8 (HHV-8)

• Tumor associado à ocorrência do Sarcoma de Kaposi e outros linfomas menos

conhecidos (doença de Castleman e outros).

• Tumor prevalente em homossexuais masculinos com AIDS.

• DNA do vírus encontrado em 100% dos casos de KS.

• A maioria dos pacientes com KS tem anticorpos anti-HHV-8.

• A soroprevalência de anticorpos anti-HHV-8 é baixa na população em geral,

mas alta em suscetíveis ao KS, como homossexuais masculinos.

• O tratamento com anti-retrovirais leva à regressão rápida dos tumores

• Diferente dos demais herpes humanos, o HHV-8 não tem distribuição ubíqua.

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Consulte nossa home page

• www6.ufrgs.br/labvir

• Referências adicionais:

• Wikipedia

• Site do CDC

• Site: All the virology in the web (ATV)

• Site de Vincent Racaniello (virology blog):

www.virology.ws