patogênese da artrite reumatoide

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Patognese da artrite reumatoide

AutoresPeter H Schur, MDGary S Firestein, MD Editor de SeoMaini RN, BA, MB BChir, FRCP, FMedSci, FRS Editor adjuntoPaul L Romain, MD

INTRODUO - A artrite reumatide (AR) a artrite inflamatria mais comum e afeta cerca de um por cento da populao [1]. Ela resulta de uma interao complexa entre genes e ambiente, levando a uma quebra de tolerncia imunolgica e inflamao sinovial em um padro caracterstico simtrica. Mecanismos distintos regular a inflamao e destruio da matriz, incluindo danos para o osso e cartilagem [2]. Dada a resposta terapia heterognea, evidente que RA em no apenas uma doena nico, em vez disso diversas vias pode levar a autorreatividade com similares apresentaes clnicas. A patognese da AR comentado aqui. A etiologia da doena, incluindo supostos fatores genticos e ambientais, discutida separadamente. (Veja "Epidemiologia, fatores de risco para, e as possveis causas da artrite reumatide".)

PANORAMA - O incio de RA uma combinao de eventos pr-determinados (gentica) e estocstico (aleatrio). Susceptibilidade RA claramente definido por um padro de genes herdadas, com os genes de HLA histocompatability importantes como a mais importante. No entanto, as pontuaes de genes menores que incluem promotores de citocinas, genes de clulas T de sinalizao, e muitos outros, contribuir para a susceptibilidade e severidade. igualmente claro que os genes no so a influncia sola, uma vez que a taxa de concordncia para gmeos idnticos de apenas 12 a 15 por cento. Dos estmulos ambientais que contribuem, o melhor definido de fumar, que pode interagir com os genes para aumentar a susceptibilidade at 20 - a 40 vezes [3]. Influncias epigenticas, tais como hipometilao de DNA ou de expresso de microRNAs, tambm pode aumentar a pr-inflamatria a expresso do gene [4].

O mecanismo mais provvel para a componente ambiental repetida ativao da imunidade inata. Este processo pode levar muitos anos, com evidncias de auto-imunidade, aumentando progressivamente at algumas dicas processo desconhecido o equilbrio para a doena clinicamente aparente. Um elemento chave a induo da arginina peptidil deiminase (PAD) enzimas, que convertem a arginina em citrulina. Citrullination Maior no especfico para RA e ocorre regularmente com qualquer estresse ambiental, inclusive nos macrfagos alveolares em fumantes de cigarro [5]. O que nico para RA a propenso para autorreatividade aos neoepitopes criados por citrullination protena com a produo de anticorpos anti-protena (citrulinados ACPAs).

Na "pr-RA", ACPAs e outros auto-anticorpos como fator reumatide (FR) pode aparecer mais de 10 anos antes da artrite clnica [6]. Os anticorpos prprios podem contribuir para agravar ou sinovite, mas claramente no causam RA por si mesmos. Um padro de inflamao sistmica tambm aparente na pr-pacientes com AR, tal como determinado por anlise de multiplex de citocinas no soro [7]. Como auto-anticorpos, os nveis de citocinas mltiplas aumentar gradualmente nos anos antes que os sintomas de AR ocorrer.

Uma vez que o processo auto-imune est totalmente estabelecida, o sinvio na AR organiza-se em um tecido invasivo que pode degradar a cartilagem e do osso. A sinvia reumatide tem muitas caractersticas de um tumor maligno localmente invasivo, mas nunca se torna completamente insensvel a fatores anti-inflamatrios e antiproliferativa. Fibroblastos-like sinovicitos na sinvia reumatide pode migrar de uma articulao a, talvez representando a distribuio simtrica e difusa.

Linfcitos T - Activao da imunidade inata provavelmente o mais antigo processo na AR, seguido por citrullination, o carregamento de clulas apresentadoras de antignio (APCs), com auto-antignios na articulao, em seguida, a migrao para centrais rgos linfides. Uma vez que, APCs apresentar uma matriz de antignios a clulas T, que pode, ento, activam as clulas B e / ou migrar de volta para a sinvia. Antignio inicial (s) e do linfcito T - clulas T constituem cerca de 50 por cento ou mais de clulas em mais RA sinvia; a maioria destes so CD4 + com um fentipo de memria, mas apenas de 5 por cento ou menos so linfcitos B ou clulas de plasma. Os linfcitos sinoviais RA T exibir um fentipo superfcie activada, com elevada expresso de HLA-DR e CD27 antignios. CD27 + de clulas T CD4 + B fornecer o auxlio de clulas que podem potencialmente aumentar a produo de anticorpos sinovial. Parece haver uma preponderncia de clulas T do subconjunto Th1 e Th17, com deficincia de Th2 e clulas T reguladoras (Tregs). improvvel que um "antgeno reumatide" single existe. Em vez disso, um amplo espectro de antgenos especficos comuns, como um tipo de colgeno II, ou no-especficas antgenos citrulinados, responsvel [8]. Exemplos de citrulinados que tm sido implicados incluem fibrinognio, vimentina, e colagnio, cada um dos quais pode eliciar respostas imunitrias mais eficientemente do que as protenas no modificadas. O antignio iniciador (s), provavelmente variar de paciente para paciente, talvez de uma articulao a, e desde o incio da doena no final do mesmo paciente. Este conceito tem implicaes importantes na busca de clulas T patognicas ea probabilidade de que uma abordagem nica para tolerizing linfcitos pode no ser eficaz em todos os pacientes.

Para mximas respostas de clulas T, os sinais de segunda so geralmente necessrios. Dois dos molculas co-estimulatrias atravs do qual tais sinais so fornecidos so CD28 e CD40 ligando; ambos so altamente expressa por clulas T sinoviais na AR [9,10]. Os efeitos sinrgicos da interaco CD40-CD40 ligante e interleucina-1 na produo de citocinas pode ocorrer [11].

Outro tipo de clula interessante encontrada na AR CD4 + e CD8 +, mas CD28-. Esta clula tem atividade "assassino" da clula, mas no fornece nenhuma ajuda para a ativao de clulas B e sem CD28 no pode aceitar coestimulao [12]. Estas clulas auto-reactivas podem reflectir um estado immunosenescent, resultante da estimulao contnua na periferia de um repertrio limitado e limitada de linfcitos T libertados de timo. A maior freqncia de clulas CD4 +, clulas CD28null T em pacientes com artrite reumatide tem um valor preditivo (juntamente com o HLA-DRB1 * 04/04, idade avanada, e ttulos de fator reumatoide) para o risco de doena erosiva [13]. Estas clulas sofrem pronunciado expanso clonal e acumulam-se em grande quantidade na membrana sinovial reumatide e no sangue perifrico de pacientes com artrite reumatide [14]. Estimulao de citocinas inespecficos, no reconhecimento do antgeno, pode desencadear a transio destas clulas a partir dos linfonodos para a sinvia [15].

Uma anlise da estrutura fsica do "eptopo partilhado" na terceira regio hipervarivel das cadeias HLA-DRB, expresso em macrfagos e clulas B, a clulas que apresentam antignio, lanou alguma luz sobre os antignios iniciais susceptveis de ser responsvel por RA. actualmente aceite que o risco para a AR codificado por substituies de aminocidos nas posies 72-74 modulados pelos aminocidos nas posies 70 e 71 da molcula de HLA-DRB1 [16-18]. (Veja "HLA e outros genes de susceptibilidade em artrite reumatide", seo em 'alelos individuais e o eptopo compartilhado ".)

A reconstruo tridimensional da estrutura antignio HLA de classe II sugere que o eptopo partilhado no restringe a estrutura precisa de antignios seleccionados para apresentao s clulas T. Em vez disso, o eptopo altera a conformao do complexo antignio-DR apresentado ao receptor de clulas T. Como resultado, provvel que no relevante para a clula T que peptdeo apresentado no eptopo susceptibilidade; reconhecimento susceptvel de ser pptido-dependente, mas no pptido especfico. Estes antgenos "artritognica" (s) podem transportar uma carga lquida negativa [19], e freqentemente os citrulinados se ligam com maior afinidade do que o peptdeo no modificado.

Superantignios podem activar mltiplos clones de clulas T (1 em 10 clulas) atravs de um processo em grande parte MHC-independente. Por comparao, um antignio especfico apresentada no contexto de HLA de classe II antignios da superfcie celular pode activar apenas 1 em 10.000 clulas T. Uma discusso sobre o possvel papel da superantignios (incluindo as protenas de choque trmico) na etiologia da artrite reumatide apresentada separadamente. (Veja "Epidemiologia, fatores de risco para, e as possveis causas da artrite reumatide".)

Coestimulao - coestimulao um aspecto importante da activao das clulas T durante a resposta imune em RA [20,21]. Apresentao do antignio s clulas T por clulas apresentadoras de antgeno (eg, clulas dendrticas, macrfagos, clulas B) sem co-estimulao por receptores / co-receptores (tais como CD28/CD80, CD86, adeso intercelular-funo molecule-1/lymphocyte antignio associado-1 ), leva a anergia e morte de clulas T ativadas insuficientemente. Uma molcula de B7-ligao, CTLA-4 fundido com um fragmento de imunoglobulina (CTLA4-Ig ou abatacept), tem sido utilizado em ensaios clnicos com resultados promissores [22]. (Veja "complexo maior de histocompatibilidade estrutura (MHC) e funo" e "terapias de clulas T alvo para a artrite reumatide", seco "Abatacept".) Evidncia intrigante sugerem que as molculas co-estimulatrias esto presentes em excesso dentro do tecido reumatide, o que implica que a activao de clulas T pode ter lugar sem antignio especfico [23-25]. Como resultado, a auto-perpetua ciclos de proliferao de clulas T suficientes para manter a auto-imunidade pode ocorrer.

Apoptose - apoptose (morte celular programada) tem sido investigada como um possvel defeito subjacente entre as clulas T na AR. Como um exemplo, deficincias de morte programada de clulas normais, devido a um defeito subjacente de clulas T so uma causa de linfoproliferao auto-imune e artrite em MRL lpr / lpr ratinhos [26]. Alm diss

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