Patogênese Da Artrite Reumatoide

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<p>Tpico Oficial de UpToDate , o servio de informao clnica sobre a web e dispositivos mveis. Para inscrever-se UpToDate , visite-nos online em http://www.uptodate.com/store.</p> <p>Patognese da artrite reumatoide</p> <p>AutoresPeter H Schur, MDGary S Firestein, MD Editor de SeoMaini RN, BA, MB BChir, FRCP, FMedSci, FRS Editor adjuntoPaul L Romain, MD</p> <p>INTRODUO - A artrite reumatide (AR) a artrite inflamatria mais comum e afeta cerca de um por cento da populao [1]. Ela resulta de uma interao complexa entre genes e ambiente, levando a uma quebra de tolerncia imunolgica e inflamao sinovial em um padro caracterstico simtrica. Mecanismos distintos regular a inflamao e destruio da matriz, incluindo danos para o osso e cartilagem [2]. Dada a resposta terapia heterognea, evidente que RA em no apenas uma doena nico, em vez disso diversas vias pode levar a autorreatividade com similares apresentaes clnicas. A patognese da AR comentado aqui. A etiologia da doena, incluindo supostos fatores genticos e ambientais, discutida separadamente. (Veja "Epidemiologia, fatores de risco para, e as possveis causas da artrite reumatide".)</p> <p>PANORAMA - O incio de RA uma combinao de eventos pr-determinados (gentica) e estocstico (aleatrio). Susceptibilidade RA claramente definido por um padro de genes herdadas, com os genes de HLA histocompatability importantes como a mais importante. No entanto, as pontuaes de genes menores que incluem promotores de citocinas, genes de clulas T de sinalizao, e muitos outros, contribuir para a susceptibilidade e severidade. igualmente claro que os genes no so a influncia sola, uma vez que a taxa de concordncia para gmeos idnticos de apenas 12 a 15 por cento. Dos estmulos ambientais que contribuem, o melhor definido de fumar, que pode interagir com os genes para aumentar a susceptibilidade at 20 - a 40 vezes [3]. Influncias epigenticas, tais como hipometilao de DNA ou de expresso de microRNAs, tambm pode aumentar a pr-inflamatria a expresso do gene [4]. </p> <p>O mecanismo mais provvel para a componente ambiental repetida ativao da imunidade inata. Este processo pode levar muitos anos, com evidncias de auto-imunidade, aumentando progressivamente at algumas dicas processo desconhecido o equilbrio para a doena clinicamente aparente. Um elemento chave a induo da arginina peptidil deiminase (PAD) enzimas, que convertem a arginina em citrulina. Citrullination Maior no especfico para RA e ocorre regularmente com qualquer estresse ambiental, inclusive nos macrfagos alveolares em fumantes de cigarro [5]. O que nico para RA a propenso para autorreatividade aos neoepitopes criados por citrullination protena com a produo de anticorpos anti-protena (citrulinados ACPAs).</p> <p>Na "pr-RA", ACPAs e outros auto-anticorpos como fator reumatide (FR) pode aparecer mais de 10 anos antes da artrite clnica [6]. Os anticorpos prprios podem contribuir para agravar ou sinovite, mas claramente no causam RA por si mesmos. Um padro de inflamao sistmica tambm aparente na pr-pacientes com AR, tal como determinado por anlise de multiplex de citocinas no soro [7]. Como auto-anticorpos, os nveis de citocinas mltiplas aumentar gradualmente nos anos antes que os sintomas de AR ocorrer.</p> <p>Uma vez que o processo auto-imune est totalmente estabelecida, o sinvio na AR organiza-se em um tecido invasivo que pode degradar a cartilagem e do osso. A sinvia reumatide tem muitas caractersticas de um tumor maligno localmente invasivo, mas nunca se torna completamente insensvel a fatores anti-inflamatrios e antiproliferativa. Fibroblastos-like sinovicitos na sinvia reumatide pode migrar de uma articulao a, talvez representando a distribuio simtrica e difusa.</p> <p>Linfcitos T - Activao da imunidade inata provavelmente o mais antigo processo na AR, seguido por citrullination, o carregamento de clulas apresentadoras de antignio (APCs), com auto-antignios na articulao, em seguida, a migrao para centrais rgos linfides. Uma vez que, APCs apresentar uma matriz de antignios a clulas T, que pode, ento, activam as clulas B e / ou migrar de volta para a sinvia. Antignio inicial (s) e do linfcito T - clulas T constituem cerca de 50 por cento ou mais de clulas em mais RA sinvia; a maioria destes so CD4 + com um fentipo de memria, mas apenas de 5 por cento ou menos so linfcitos B ou clulas de plasma. Os linfcitos sinoviais RA T exibir um fentipo superfcie activada, com elevada expresso de HLA-DR e CD27 antignios. CD27 + de clulas T CD4 + B fornecer o auxlio de clulas que podem potencialmente aumentar a produo de anticorpos sinovial. Parece haver uma preponderncia de clulas T do subconjunto Th1 e Th17, com deficincia de Th2 e clulas T reguladoras (Tregs). improvvel que um "antgeno reumatide" single existe. Em vez disso, um amplo espectro de antgenos especficos comuns, como um tipo de colgeno II, ou no-especficas antgenos citrulinados, responsvel [8]. Exemplos de citrulinados que tm sido implicados incluem fibrinognio, vimentina, e colagnio, cada um dos quais pode eliciar respostas imunitrias mais eficientemente do que as protenas no modificadas. O antignio iniciador (s), provavelmente variar de paciente para paciente, talvez de uma articulao a, e desde o incio da doena no final do mesmo paciente. Este conceito tem implicaes importantes na busca de clulas T patognicas ea probabilidade de que uma abordagem nica para tolerizing linfcitos pode no ser eficaz em todos os pacientes.</p> <p>Para mximas respostas de clulas T, os sinais de segunda so geralmente necessrios. Dois dos molculas co-estimulatrias atravs do qual tais sinais so fornecidos so CD28 e CD40 ligando; ambos so altamente expressa por clulas T sinoviais na AR [9,10]. Os efeitos sinrgicos da interaco CD40-CD40 ligante e interleucina-1 na produo de citocinas pode ocorrer [11].</p> <p>Outro tipo de clula interessante encontrada na AR CD4 + e CD8 +, mas CD28-. Esta clula tem atividade "assassino" da clula, mas no fornece nenhuma ajuda para a ativao de clulas B e sem CD28 no pode aceitar coestimulao [12]. Estas clulas auto-reactivas podem reflectir um estado immunosenescent, resultante da estimulao contnua na periferia de um repertrio limitado e limitada de linfcitos T libertados de timo. A maior freqncia de clulas CD4 +, clulas CD28null T em pacientes com artrite reumatide tem um valor preditivo (juntamente com o HLA-DRB1 * 04/04, idade avanada, e ttulos de fator reumatoide) para o risco de doena erosiva [13]. Estas clulas sofrem pronunciado expanso clonal e acumulam-se em grande quantidade na membrana sinovial reumatide e no sangue perifrico de pacientes com artrite reumatide [14]. Estimulao de citocinas inespecficos, no reconhecimento do antgeno, pode desencadear a transio destas clulas a partir dos linfonodos para a sinvia [15].</p> <p>Uma anlise da estrutura fsica do "eptopo partilhado" na terceira regio hipervarivel das cadeias HLA-DRB, expresso em macrfagos e clulas B, a clulas que apresentam antignio, lanou alguma luz sobre os antignios iniciais susceptveis de ser responsvel por RA. actualmente aceite que o risco para a AR codificado por substituies de aminocidos nas posies 72-74 modulados pelos aminocidos nas posies 70 e 71 da molcula de HLA-DRB1 [16-18]. (Veja "HLA e outros genes de susceptibilidade em artrite reumatide", seo em 'alelos individuais e o eptopo compartilhado ".)</p> <p>A reconstruo tridimensional da estrutura antignio HLA de classe II sugere que o eptopo partilhado no restringe a estrutura precisa de antignios seleccionados para apresentao s clulas T. Em vez disso, o eptopo altera a conformao do complexo antignio-DR apresentado ao receptor de clulas T. Como resultado, provvel que no relevante para a clula T que peptdeo apresentado no eptopo susceptibilidade; reconhecimento susceptvel de ser pptido-dependente, mas no pptido especfico. Estes antgenos "artritognica" (s) podem transportar uma carga lquida negativa [19], e freqentemente os citrulinados se ligam com maior afinidade do que o peptdeo no modificado.</p> <p>Superantignios podem activar mltiplos clones de clulas T (1 em 10 clulas) atravs de um processo em grande parte MHC-independente. Por comparao, um antignio especfico apresentada no contexto de HLA de classe II antignios da superfcie celular pode activar apenas 1 em 10.000 clulas T. Uma discusso sobre o possvel papel da superantignios (incluindo as protenas de choque trmico) na etiologia da artrite reumatide apresentada separadamente. (Veja "Epidemiologia, fatores de risco para, e as possveis causas da artrite reumatide".)</p> <p>Coestimulao - coestimulao um aspecto importante da activao das clulas T durante a resposta imune em RA [20,21]. Apresentao do antignio s clulas T por clulas apresentadoras de antgeno (eg, clulas dendrticas, macrfagos, clulas B) sem co-estimulao por receptores / co-receptores (tais como CD28/CD80, CD86, adeso intercelular-funo molecule-1/lymphocyte antignio associado-1 ), leva a anergia e morte de clulas T ativadas insuficientemente. Uma molcula de B7-ligao, CTLA-4 fundido com um fragmento de imunoglobulina (CTLA4-Ig ou abatacept), tem sido utilizado em ensaios clnicos com resultados promissores [22]. (Veja "complexo maior de histocompatibilidade estrutura (MHC) e funo" e "terapias de clulas T alvo para a artrite reumatide", seco "Abatacept".) Evidncia intrigante sugerem que as molculas co-estimulatrias esto presentes em excesso dentro do tecido reumatide, o que implica que a activao de clulas T pode ter lugar sem antignio especfico [23-25]. Como resultado, a auto-perpetua ciclos de proliferao de clulas T suficientes para manter a auto-imunidade pode ocorrer.</p> <p>Apoptose - apoptose (morte celular programada) tem sido investigada como um possvel defeito subjacente entre as clulas T na AR. Como um exemplo, deficincias de morte programada de clulas normais, devido a um defeito subjacente de clulas T so uma causa de linfoproliferao auto-imune e artrite em MRL lpr / lpr ratinhos [26]. Alm disso, existe uma sobre-expresso de p53 gene supressor de tumor em sinvia reumatide [27]. As mutaes que foram identificados em p53 pode impedir reparao do ADN normal e interferir com os processos de apoptose regulados por este produto de gene [28]. Desregulao de p53 pode contribuir para a resistncia de clulas mononucleares do sangue perifrico radiao apoptose induzida por [29]. HMG-CoA redutase (estatinas) geranylgeranylation protena bloco e algumas das drogas pode induzir apoptose em sinovicitos RA atravs mitocondriais e caspase 3-vias dependentes [30]. Auto-antignio (s) e proliferao de clulas T - Uma vez que a resposta imune desencadeada por incitar o antignio (s), antignios adicionais tambm reconhecidos por clulas T podem contribuir para uma resposta em curso. Quatro auto-antignios que tm potencial como factores patognicos so discutidos abaixo. Colagnio do tipo II - Um antignio vulgarmente implicadas colagnio de tipo II, que exclusivamente encontrada na cartilagem articular e do vtreo do olho. Autorreatividade a colagnio de tipo II ocorre na AR, embora anti-colagnio anticorpos esto presentes numa minoria de pacientes. Algumas evidncias sugerindo auto-imunidade ao colgeno inclui: A resoluo da sinovite aps a artroplastia total da articulao sugere que algum componente da cartilagem articular ajuda a provocar uma resposta imune em curso. colgeno citrulinado ativa as clulas T de forma mais eficaz do que colagem nativa em pacientes com RA-associadas classe genes MHC II [31] inflamao crnica conjunta pode ser induzida em modelos experimentais por imunizao com colagnio tipo II [32], e por administrao de anticorpos monoclonais com afinidade para o colagnio tipo II mais um adjuvante (E. Coli lipopolissacardeo) [33]. fluido sinovial de pacientes com AR enriquecida com clulas T activadas que proliferam in vitro em resposta a colagnio de tipo II [34]. colagnio de tipo II que tenha sido modificado por oxidantes presentes nas reumatide conjunta (eg, hidroxilo, cido hipocloroso e radical peroxinitrito) eptopos neoantigenic expressas que se ligam a anticorpos no soro reumatide [35]. </p> <p>Antignio cartilagem-glicoprotena 39 (gp39) - Esta uma glicoprotena segregada por ambas as clulas sinoviais e condrcitos, e selectivamente induzida nos locais de inflamao e leso de tecidos. Pptidos derivados a partir desta protena (eptopos de clulas T de gp-39), que foram definidas no HLA-DR4 ratinhos transgnicos tambm estimulados clulas T a partir de sujeitos humanos que transportavam RA-associados alelos HLA-DR4 [36]. As citocinas produzidas posteriormente por essas clulas T ativadas poderia ajudar a conduzir o processo inflamatrio crnico. Apresentao de uma protena de fuso, HLA-DR4/gp39 pptido para pacientes com artrite reumatide se a hiptese de provocar clulas T com receptores para gp39 no contexto do DR4 a tornar-se anrgicas. A ligao do complexo com o receptor de clula T na ausncia de co-estimulao pode levar a apoptose ou falta de responsividade (uma vez que no existem clulas apresentadoras de antignio esto envolvidos) [37]. Compartilhados clulas dendrticas eptopo-positivos apresentando um peptdeo imunodominante gp39 humano (aminocidos 263-275) pode ser mais freqentemente encontrada na membrana sinovial de pacientes com AR do que aqueles com outras doenas inflamatrias articulares ou com osteoartrite (61 contra 3 por cento, respectivamente) [ 38]. Imunoglobulina G - Anticorpos para IgG, chamado factores reumatides, h muito sido implicado na patognese da AR. Linfcitos circulantes de pacientes com AR reconhecer oxidadas IgG in vitro, iniciando uma resposta proliferativa e secretora de IL-2 [39]. Reativas de oxignio e produtos de xido ntrico secretada por clulas inflamatrias gerar covalentes agregados reticulados IgG com propriedades biolgicas de verdadeiros complexos imunes [40]. Protenas e pptidos citrulinados - Como discutido acima, os anticorpos anti-citrulinados protena so relativamente especfico para a AR [41]. O citrullination catalisada por peptidil arginina deiminase; resduos de arginina em fibrina e fibrinognio podem ser locais privilegiados para deimination dentro articulaes reumatides [42-45]. Intracelulares protenas citrulinadas colocalized com o deimidase na maioria das amostras de AR sinoviais [43]. No entanto, as protenas citrulinados so tambm encontrados na membrana sinovial de outras formas de artrite, no tecido nonsynovial a partir de pacientes com AR (por exemplo, pulmonares ndulos reumatides), nos pulmes de pacientes com pneumonia intersticial, no crebro de pacientes com esclerose mltipla, e em crebro normal [46,47]. Sinoviais citrulinados tambm so encontradas na maioria dos modelos animais de artrite to bem. O RA-associado HLA-DRB1 * 0404 alelo est tambm associada com a produo de anticorpos para o fibrinognio citrulinado, e proliferao de clulas T em resposta aos pptidos de fibrinognio frequente em pacientes com AR mas rara em controles [48]. Em contraste, noutro estudo o eptopo partilhado foi associada com anticorpos para um citrulinado derivado de vimentina, mas no a um pptido de fibrinog...</p>