Tópico Oficial de UpToDate ®, o serviço de informação clínica sobre a web e dispositivos móveis. Para inscrever-se UpToDate ®, visite-nos online em http://www.uptodate.com/store.

Patogênese da artrite reumatoide

Autores

Peter H Schur, MD

Gary S Firestein, MD

Editor de Seção

Maini RN, BA, MB BChir, FRCP, FMedSci, FRS

Editor adjunto

Paul L Romain, MD

INTRODUÇÃO - A artrite reumatóide (AR) é a artrite inflamatória mais comum e afeta cerca de um por cento da população [1]. Ela resulta de uma interação complexa entre genes e ambiente, levando a uma quebra de tolerância imunológica e inflamação sinovial em um padrão característico simétrica. Mecanismos distintos regular a inflamação e destruição da matriz, incluindo danos para o osso e cartilagem [2]. Dada a resposta à terapia heterogénea, é evidente que RA em não apenas uma doença único, em vez disso diversas vias pode levar a autorreatividade com similares apresentações clínicas.

A patogênese da AR é comentado aqui. A etiologia da doença, incluindo supostos fatores genéticos e ambientais, é discutida separadamente. (Veja "Epidemiologia, fatores de risco para, e as possíveis causas da artrite reumatóide".)

PANORAMA - O início de RA é uma combinação de eventos pré-determinados (genética) e estocástico (aleatório). Susceptibilidade à RA é claramente definido por um padrão de genes herdadas, com os genes de HLA histocompatability importantes como a mais importante. No entanto, as pontuações de genes menores que incluem promotores de citocinas, genes de células T de sinalização, e muitos outros, contribuir para a susceptibilidade e severidade. É

igualmente claro que os genes não são a influência sola, uma vez que a taxa de concordância para gémeos idênticos é de apenas 12 a 15 por cento. Dos estímulos ambientais que contribuem, o melhor é definido de fumar, que pode interagir com os genes para aumentar a susceptibilidade até 20 - a 40 vezes [3]. Influências epigenéticas, tais como hipometilação de DNA ou de expressão de microRNAs, também pode aumentar a pró-inflamatória a expressão do gene [4].

O mecanismo mais provável para a componente ambiental é repetida ativação da imunidade inata. Este processo pode levar muitos anos, com evidências de auto-imunidade, aumentando progressivamente até algumas dicas processo desconhecido o equilíbrio para a doença clinicamente aparente. Um elemento chave é a indução da arginina peptidil deiminase (PAD) enzimas, que convertem a arginina em citrulina. Citrullination Maior não é específico para RA e ocorre regularmente com qualquer estresse ambiental, inclusive nos macrófagos alveolares em fumantes de cigarro [5]. O que é único para RA é a propensão para autorreatividade aos neoepitopes criados por citrullination proteína com a produção de anticorpos anti-proteína (citrulinados ACPAs).

Na "pré-RA", ACPAs e outros auto-anticorpos como fator reumatóide (FR) pode aparecer mais de 10 anos antes da artrite clínica [6]. Os anticorpos próprios podem contribuir para agravar ou sinovite, mas claramente não causam RA por si mesmos. Um padrão de inflamação sistémica é também aparente na pré-pacientes com AR, tal como determinado por análise de multiplex de citocinas no soro [7]. Como auto-anticorpos, os níveis de citocinas múltiplas aumentar gradualmente nos anos antes que os sintomas de AR ocorrer.

Uma vez que o processo auto-imune está totalmente estabelecida, o sinóvio na AR organiza-se em um tecido invasivo que pode degradar a cartilagem e do osso. A sinóvia reumatóide tem muitas características de um tumor maligno localmente invasivo, mas nunca se torna completamente insensível a fatores anti-inflamatórios e antiproliferativa. Fibroblastos-like sinoviócitos na sinóvia reumatóide pode migrar de uma articulação a, talvez representando a distribuição simétrica e difusa.

Linfócitos T - Activação da imunidade inata é provavelmente o mais antigo processo na AR, seguido por citrullination, o carregamento de células apresentadoras de antigénio (APCs), com auto-antigénios na articulação, em seguida, a migração para centrais órgãos linfóides. Uma vez que, APCs apresentar uma matriz de antigénios a células T, que pode, então, activam as células B e / ou migrar de volta para a sinóvia.

Antigénio inicial (s) e do linfócito T - células T constituem cerca de 50 por cento ou mais de células em mais RA sinóvia; a maioria destes são CD4 + com um fenótipo de memória, mas apenas de 5 por cento ou menos são linfócitos B ou células de plasma. Os linfócitos sinoviais RA T exibir um fenótipo superfície activada, com elevada expressão de HLA-DR e CD27 antigénios. CD27 + de células T CD4 + B fornecer o auxílio de células que podem potencialmente aumentar a produção de anticorpos sinovial. Parece haver uma preponderância de células T do subconjunto Th1 e Th17, com deficiência de Th2 e células T reguladoras (Tregs).

É improvável que um "antígeno reumatóide" single existe. Em vez disso, um amplo espectro de antígenos específicos comuns, como um tipo de colágeno II, ou não-específicas antígenos citrulinados, é responsável [8]. Exemplos de citrulinados que têm sido implicados incluem fibrinogénio, vimentina, e colagénio, cada um dos quais pode eliciar respostas imunitárias mais eficientemente do que as proteínas não modificadas. O antigénio iniciador (s), provavelmente variar de paciente para paciente, talvez de uma articulação a, e desde o início da doença no final do mesmo paciente. Este conceito tem implicações importantes na busca de células T patogênicas ea probabilidade de que uma abordagem única para tolerizing linfócitos pode não ser eficaz em todos os pacientes.

Para máximas respostas de células T, os sinais de segunda são geralmente necessários. Dois dos moléculas co-estimulatórias através do qual tais sinais são fornecidos são CD28 e CD40 ligando; ambos são altamente expressa por células T sinoviais na AR [9,10]. Os efeitos sinérgicos da interacção CD40-CD40 ligante e interleucina-1 na produção de citocinas pode ocorrer [11].

Outro tipo de célula interessante encontrada na AR é CD4 + e CD8 +, mas CD28-. Esta célula tem atividade "assassino" da célula, mas não fornece nenhuma ajuda para a ativação de células B e sem CD28 não pode aceitar coestimulação [12]. Estas células auto-reactivas podem reflectir um estado immunosenescent, resultante da estimulação contínua na periferia de um repertório limitado e limitada de linfócitos T libertados de timo. A maior freqüência de células CD4 +, células CD28null T em pacientes com artrite reumatóide tem um valor preditivo (juntamente com o HLA-DRB1 * 04/04, idade avançada, e títulos de fator reumatoide) para o risco de doença erosiva [13]. Estas células sofrem pronunciado expansão clonal e acumulam-se em grande quantidade na membrana sinovial reumatóide e no sangue periférico de pacientes com artrite reumatóide [14]. Estimulação de citocinas inespecíficos, não reconhecimento do antígeno, pode desencadear a transição destas células a partir dos linfonodos para a sinóvia [15].

Uma análise da estrutura física do "epítopo partilhado" na terceira região hipervariável das cadeias HLA-DRB, expresso em macrófagos e células B, a células que apresentam antigénio,

lançou alguma luz sobre os antigénios iniciais susceptíveis de ser responsável por RA. É actualmente aceite que o risco para a AR é codificado por substituições de aminoácidos nas posições 72-74 modulados pelos aminoácidos nas posições 70 e 71 da molécula de HLA-DRB1 [16-18]. (Veja "HLA e outros genes de susceptibilidade em artrite reumatóide", seção em 'alelos individuais e o epítopo compartilhado ".)

A reconstrução tridimensional da estrutura antigénio HLA de classe II sugere que o epítopo partilhado não restringe a estrutura precisa de antigénios seleccionados para apresentação às células T. Em vez disso, o epítopo altera a conformação do complexo antigénio-DR apresentado ao receptor de células T. Como resultado, é provável que não é relevante para a célula T que peptídeo é apresentado no epítopo susceptibilidade; reconhecimento é susceptível de ser péptido-dependente, mas não péptido específico. Estes antígenos "artritogénica" (s) podem transportar uma carga líquida negativa [19], e freqüentemente os citrulinados se ligam com maior afinidade do que o peptídeo não modificado.

Superantigénios podem activar múltiplos clones de células T (1 em 10 células) através de um processo em grande parte MHC-independente. Por comparação, um antigénio específico apresentada no contexto de HLA de classe II antigénios da superfície celular pode activar apenas 1 em 10.000 células T. Uma discussão sobre o possível papel da superantigénios (incluindo as proteínas de choque térmico) na etiologia da artrite reumatóide é apresentada separadamente. (Veja "Epidemiologia, fatores de risco para, e as possíveis causas da artrite reumatóide".)

Coestimulação - coestimulação é um aspecto importante da activação das células T durante a resposta imune em RA [20,21]. Apresentação do antigénio às células T por células apresentadoras de antígeno (eg, células dendríticas, macrófagos, células B) sem co-estimulação por receptores / co-receptores (tais como CD28/CD80, CD86, adesão intercelular-função molecule-1/lymphocyte antigénio associado-1 ), leva a anergia e morte de células T ativadas insuficientemente. Uma molécula de B7-ligação, CTLA-4 fundido com um fragmento de imunoglobulina (CTLA4-Ig ou abatacept), tem sido utilizado em ensaios clínicos com resultados promissores [22]. (Veja "complexo maior de histocompatibilidade estrutura (MHC) e função" e "terapias de células T alvo para a artrite reumatóide", secção "Abatacept".)

Evidência intrigante sugerem que as moléculas co-estimulatórias estão presentes em excesso dentro do tecido reumatóide, o que implica que a activação de células T pode ter lugar sem antigénio específico [23-25]. Como resultado, a auto-perpetua ciclos de proliferação de células T suficientes para manter a auto-imunidade pode ocorrer.

Apoptose - apoptose (morte celular programada) tem sido investigada como um possível defeito subjacente entre as células T na AR. Como um exemplo, deficiências de morte programada de células normais, devido a um defeito subjacente de células T são uma causa de linfoproliferação auto-imune e artrite em MRL lpr / lpr ratinhos [26]. Além disso, existe uma sobre-expressão de p53 gene supressor de tumor em sinóvia reumatóide [27]. As mutações que foram identificados em p53 pode impedir reparação do ADN normal e interferir com os processos de apoptose regulados por este produto de gene [28]. Desregulação de p53 pode contribuir para a resistência de células mononucleares do sangue periférico à radiação apoptose induzida por [29]. HMG-CoA redutase (estatinas) geranylgeranylation proteína bloco e algumas das drogas pode induzir apoptose em sinoviócitos RA através mitocondriais e caspase 3-vias dependentes [30].

Auto-antigénio (s) e proliferação de células T - Uma vez que a resposta imune é desencadeada por incitar o antigénio (s), antigénios adicionais também reconhecidos por células T podem contribuir para uma resposta em curso. Quatro auto-antigénios que têm potencial como factores patogénicos são discutidos abaixo.

Colagénio do tipo II - Um antigénio vulgarmente implicadas é colagénio de tipo II, que é exclusivamente encontrada na cartilagem articular e do vítreo do olho. Autorreatividade a colagénio de tipo II ocorre na AR, embora anti-colagénio anticorpos estão presentes numa minoria de pacientes. Algumas evidências sugerindo auto-imunidade ao colágeno inclui:

• A resolução da sinovite após a artroplastia total da articulação sugere que algum componente da cartilagem articular ajuda a provocar uma resposta imune em curso.

• colágeno citrulinado ativa as células T de forma mais eficaz do que colagem nativa em pacientes com RA-associadas classe genes MHC II [31]

• inflamação crónica conjunta pode ser induzida em modelos experimentais por imunização com colagénio tipo II [32], e por administração de anticorpos monoclonais com afinidade para o colagénio tipo II mais um adjuvante (E. Coli lipopolissacarídeo) [33].

• fluido sinovial de pacientes com AR é enriquecida com células T activadas que proliferam in vitro em resposta a colagénio de tipo II [34].

• colagénio de tipo II que tenha sido modificado por oxidantes presentes nas reumatóide conjunta (eg, hidroxilo, ácido hipocloroso e radical peroxinitrito) epítopos neoantigenic expressas que se ligam a anticorpos no soro reumatóide [35].

Antigénio cartilagem-glicoproteína 39 (gp39) - Esta é uma glicoproteína segregada por ambas as células sinoviais e condrócitos, e é selectivamente induzida nos locais de inflamação e lesão de tecidos. Péptidos derivados a partir desta proteína (epítopos de células T de gp-39), que foram definidas no HLA-DR4 ratinhos transgénicos também estimulados células T a partir de sujeitos humanos que transportavam RA-associados alelos HLA-DR4 [36]. As citocinas produzidas posteriormente por essas células T ativadas poderia ajudar a conduzir o processo inflamatório crônico. Apresentação de uma proteína de fusão, HLA-DR4/gp39 péptido para pacientes com artrite reumatóide se a hipótese de provocar células T com receptores para gp39 no contexto do DR4 a tornar-se anérgicas. A ligação do complexo com o receptor de célula T na ausência de co-estimulação pode levar a apoptose ou falta de responsividade (uma vez que não existem células apresentadoras de antigénio estão envolvidos) [37]. Compartilhados células dendríticas epítopo-positivos apresentando um peptídeo imunodominante gp39 humano (aminoácidos 263-275) pode ser mais freqüentemente encontrada na membrana sinovial de pacientes com AR do que aqueles com outras doenças inflamatórias articulares ou com osteoartrite (61 contra 3 por cento, respectivamente) [ 38].

Imunoglobulina G - Anticorpos para IgG, chamado factores reumatóides, há muito sido implicado na patogénese da AR. Linfócitos circulantes de pacientes com AR reconhecer oxidadas IgG in vitro, iniciando uma resposta proliferativa e secretora de IL-2 [39]. Reativas de oxigênio e produtos de óxido nítrico secretada por células inflamatórias gerar covalentes agregados reticulados IgG com propriedades biológicas de verdadeiros complexos imunes [40].

Proteínas e péptidos citrulinados - Como discutido acima, os anticorpos anti-citrulinados proteína são relativamente específico para a AR [41]. O citrullination é catalisada por peptidil arginina deiminase; resíduos de arginina em fibrina e fibrinogênio podem ser locais privilegiados para deimination dentro articulações reumatóides [42-45]. Intracelulares proteínas citrulinadas colocalized com o deimidase na maioria das amostras de AR sinoviais [43]. No entanto, as proteínas citrulinados são também encontrados na membrana sinovial de outras formas de artrite, no tecido nonsynovial a partir de pacientes com AR (por exemplo, pulmonares nódulos reumatóides), nos pulmões de pacientes com pneumonia intersticial, no cérebro de pacientes com esclerose múltipla, e em cérebro normal [46,47]. Sinoviais citrulinados também são encontradas na maioria dos modelos animais de artrite tão bem.

O RA-associado HLA-DRB1 * 0404 alelo está também associada com a produção de anticorpos para o fibrinogénio citrulinado, e proliferação de células T em resposta aos péptidos de fibrinogénio é frequente em pacientes com AR mas rara em controles [48]. Em contraste, noutro estudo o epítopo partilhado foi associada com anticorpos para um citrulinado derivado de vimentina, mas não a um péptido de fibrinogénio derivado de citrulinado [49].

Comparações entre as epítopo compartilhado (SE) a frequência de alelos HLA-DRB1 em populações saudáveis com pacientes com AR que fazem ou não fazem ACPAs porto têm mostrado que a SE está associado apenas com anti-CCP positivo da doença e não com anti-CCP-negativos doença. Isso indica que os alelos HLA-DRB1 que codificam o SE não se associe com RA, como tal, mas sim com um fenótipo particular, doença com anticorpos anti-CCP [50]. (Veja "marcadores biológicos clinicamente útil no diagnóstico e avaliação de resultados na artrite reumatóide".)

A forte associação entre tabagismo, um fator de risco conhecido para a AR, ea presença do HLA-DBR1 * 0404 ou alelos HLA outros que compõem o epítopo compartilhado foi observado para pacientes com AR que possuem anticorpos anti-citrulina [51,52]. Como exemplo, em um estudo epidemiológico, o risco relativo de desenvolvimento de RA foi aumentada 20 vezes em quem teve dois alelos para a SE, já fumaram cigarros, e foram peptídeo anti-cíclico citrulinado (anti-CCP) positivos [51 ]. Proteínas citrulinadas estavam presentes no lavado broncoalveolar dos pulmões de fumadores de cigarros, mas não foram demonstrados por imunocoloração de fluido a partir de não fumadores. Este estudo liga dois importantes fatores de risco para a artrite reumatóide, ou seja, predisposição genética e fumo conferida pelo transporte da SE. Ele também levanta a possibilidade de que o tabagismo induzidas por proteínas citrulinados pode servir como um elo no processo, possivelmente como neoantigens.

A falta de uma associação entre tabagismo e risco de RA para aqueles que são anti-CCP anticorpo negativo, sugere que estes subconjuntos de doenças (anti-CCP negativo positivo versus anti-CCP) diferem em sua patogênese. No entanto, um grande estudo colaborativo, que incluiu 2.476 pacientes com AR caucasiana da América do Norte confirmaram a forte associação entre a presença de anticorpos anti-CCP e do epítopo compartilhado, mas encontrou somente uma associação fraca entre anti-CCP formação e tabagismo [53]. Por outro lado outro estudo de 216 pacientes demonstraram uma associação moderadamente forte entre o anti-CCP e exposição do tabaco, independentemente da presença da SE [54].

Como as proteínas citrulinados são encontrados em muitos locais de inflamação, não é claro porque os pacientes com AR fazer tais título elevado de anticorpos para estas proteínas. Como notado acima, uma hipótese é que esta resposta de anticorpos é geneticamente mediada, mas alguns pacientes com títulos elevados de anticorpos anti-CCP são SE negativo. Outra hipótese é que na AR, única forma citrulinado epítopos, compreendendo os antígenos para os quais a maioria dos anticorpos anti-citrulinados desenvolver. A este respeito alguns destes epítopos putativos, reconhecido por anti-soros de coelho e de rato, colocalize na AR sinóvia com PAD2 (peptidil arginina deiminase), a enzima que converte a arginina em citrulina [46]. Extensa investigação continua para identificar o "primário" epítopo citrulinado (s) e para resolver a questão de por que pacientes com AR gerar altos títulos de anticorpos anti-CCP [55-57].

Angiogênese e recrutamento de células inflamatórias

Crescimentos de sangue novo navio - Uma das primeiras respostas histopatológicas na AR é a geração de novos vasos sanguíneos sinoviais. Este evento é acompanhada pela transudação de fluido ea transmigração de ambos os linfócitos na membrana sinovial e de leucócitos polimorfonucleares no fluido sinovial. No madura RA sinóvia, a massa de tecido é muito para o mesmo múltiplo novos capilares para alimentar, e isquemia do tecido local é o resultado. A PO2 média no fluido sinovial reumatóide é geralmente de 30 mmHg, e, ocasionalmente, é inferior a 15 mmHg.

Hipóxia sinovial relativa está associada com um aumento da produção do factor de transcrição indutível factor de hipóxia-1 (HIF-1) que activa a transcrição de genes que são de importância fundamental para a angiogénese, incluindo aqueles para o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) eo receptor de VEGF [58].

Sem novos vasos sanguíneos, não haveria andaime sobre o qual sinovite pode crescer. RA pode ser considerada uma "doença angiogênese-dependente" [59-61]. A resposta angiogênica é preciso, reprodutível, e idêntico em todos os tecidos [62]. Formação de capilares novo é induzida e / ou estabilizada pelo factor de transcrição HIF-1 e por factores angiogénicos gerados pelas células sinoviais. Tais fatores incluem:

• Heparina de ligação de fatores de crescimento (HBGF) [63-65]

• Macrófagos fator angiogênico (MAF) [66]

• fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) [65,67]

• As prostaglandinas E1 e E2 [68]

• A interleucina (IL) -8 [69]

• peptídeo ativador de neutrófilos epitelial 78 (ENA-78) [70]

• angiopoietina-1 [71]

• heparanase [72]

Quando os anticorpos contra a IL-8 e ENA-78 foram adicionados a tecido sinovial reumatóide in vitro, praticamente toda a actividade angiogénica nestes explantes foi inibida [69,70].

A expressão aumentada de moléculas de adesão específicos, tais como o alfa-v integrina beta-3, é também necessário para a angiogénese eficaz [73].

Uma das citocinas pró-inflamatórias chave, necrose tumoral alfa (TNF), pode indirectamente estimular a angiogénese. Como um exemplo, as células endoteliais expostas ao TNF upregulate a produção de um receptor de angiopoietina 1 (TIE2) [74]. Uma constatação in vitro-complementar é a de que a quantidade de angiopoietina 1 produzida por cultura de células sinoviais é também aumentada pela exposição ao TNF. (Ver as redes de citocinas na artrite reumatóide "abaixo)

Equilibrar esta resposta angiogénica são factores que tendem a inibir a formação de neovascular. Estes incluem interferon-gama (IFN-y) [75], fator transformador de crescimento beta (TGF-β), interleucina (IL) -1 [76] angiostatina, [77] endostatina, [65,78], e de baixo peso molecular substâncias em cartilagem articular (um dos poucos tecidos avasculares no corpo) [62]. Enquanto que o anti-angiogénese abordagens são eficazes em modelos pré-clínicos de artrite, pelo menos, uma intervenção terapêutica (anti-aV anticorpo integrina) não atingir o seu objectivo primário em um ensaio clínico RA. É possível que outras vias são responsáveis ou que as abordagens terapêuticas que se concentram em crescimento dos vasos sanguíneos têm de ser utilizados em combinação com outros agentes.

A migração celular - À medida que os novos vasos desenvolver, citocinas produzidas na membrana sinovial em resposta à força motriz de TNF (incluindo IL-1, IL-6, IFN-y, e substância P) activar as células endoteliais para produzir moléculas de adesão, tais como adesão intercelular molécula-1 (ICAM-1), molécula-1 de adesão da célula vascular (VCAM-1), a P-selectina, E-selectina e [79,80]. Estas moléculas de adesão celular acelerar a activação dependente de colagem de leucócitos, facilitando assim a diapedese e extravasamento na sinóvia. Afigura-se que IL-15 e IL-18 tem um papel importante na produção de TNF estimulante, a qual, como mencionado acima, tem uma ampla capacidade de desencadear a biossíntese de múltiplas proteínas efectoras

Embora não parece ser redundância dentro do sistema de adesão celular, certos pares de ligando / receptores são muito activo na AR (tabela 1). (Veja "adesão leucócito-endotélio na patogênese da inflamação".)

Uma vez que a adesão ocorre, as quimiocinas, incluindo CXCL8/IL-8 e CXCL5/ENA-78, estão envolvidos no reforço transmigração de leucócitos [79,81,82]. A acumulação de células

mononucleares, linfócitos T particularmente do subtipo Th1, pode envolver a interacção entre um derivado de macrófagos CXCL16 sinoviais e um receptor (CXCR6) [83,84].

Uma das razões que leucócitos polimorfonucleares são encontrados em grandes números em fluido sinovial, mas são raramente encontrados no tecido sinovial pode ser que os neutrófilos não expressam VLA-4 (muito tarde antigénio-4). Estas células, por conseguinte, não têm qualquer ligando para VCAM-1, que é altamente expresso na membrana sinovial. Em contraste, a VLA-4 é bem expresso em linfócitos e podem ligar tanto VCAM-1 e fibronectina alternativamente-spliced sinovial [81], assegurando uma abundante número de linfócitos tecido sinovial [85].

Uma correlação positiva pode ser feita entre a expressão de moléculas de adesão nas células endoteliais e da "altura" destas células em cortes histológicos. Tanto a proliferação vascular e elevados vénulas endoteliais são encontrados nas articulações reumatóides com a proliferar sinovite, invasiva, mas não em articulações clinicamente não envolvidos [86].

Embora muita atenção tem sido focada na presença de linfócitos na sinóvia, a acumulação linfóide semelhante também ocorre na medula óssea juxtaarticular. Isto foi ilustrado em um estudo de amostra de osso e sinóvia de pacientes com AR obtidos no momento da cirurgia de substituição da articulação [87]. O grau de infiltração inflamatória da medula foi correlacionada com a densidade de osteoclastos. Número de osteoclastos e aumentou a atividade pode contribuir para o achado radiográfico de desmineralização juxtaarticular que ocorre na AR.

Quimiocinas de alvo foi tentada em RA, incluindo o anti-quimiocinas anticorpos ou antagonistas dos receptores de quimiocina, mas até agora tem sido vencida. Isto é provavelmente devido à natureza redundante do sistema de quimiocina, o que torna difícil para bloquear o recrutamento de células. Outros potenciais abordagens podem incluir moléculas de sinalização de bloqueio que regulam uma vasta gama de funções de quimiocinas, tais como PI3Kγ [88].

REDES citocinas na artrite reumatóide

Papel de citocinas em sinovite - comunicação autócrina e parácrina através da elaboração de citocinas pró-inflamatórias desempenham um papel chave na iniciação e perpetuação da AR. (Consulte "Papel das citocinas no sistema imune".)

Uma rede de cascata de citoquinas tem um papel central na sinovite, incluindo granulócitos macrófagos factor estimulador de colónias (GM-CSF), IL-2, IL-15, IL-13, IL-17, IL-18, IFN-y, TNF, e TGF-β:

• GM-CSF -Granulocyte/macrophage factor estimulador de colónias (GM-CSF), produzida constitutivamente por macrófagos sinoviais, pode ser suficiente para activar a expressão de moléculas HLA-DR em células apresentadoras de antigénio, iniciando assim a activação das células T na presença de antígeno ou superantígeno e os começos de uma resposta imune [89].

• IL-2 e IFN-y - IL-2 e IFN-γ, as linfoquinas característicos gerados por células T activadas, são encontrados em pequenas quantidades em tecidos reumatóide [90]. Estes prototípicas citocinas Th1 estão presentes em concentrações muito mais elevadas na estabelecidos Th1 doenças mediadas, tais como pleurite tuberculosa. Em vez disso, as citocinas associados com as células Th17 parecem desempenhar um papel mais importante (ver abaixo).

• TNF - fator de necrose tumoral (TNF) é uma citocina chave em um subconjunto de pacientes. Induz a produção de GM-CSF por células apresentadoras de antigénio, aumenta a proliferação de células T, aumenta a proliferação e diferenciação de células B, induz a expressão de moléculas de adesão no endotélio, e gera expressão da colagenase, estromelisina (metaloproteinase de matriz-3) e as prostaglandinas por células sinoviais [91] e pode interferir com antígenos específicos e inespecíficos efeitos supressores das células T reguladoras [92]. Embora sinérgico em vários papéis com interleucina-1 beta (IL-1β), TNF induz a síntese de IL-1β em células sinoviais, enquanto que o inverso não é verdade. A administração de anticorpos anti-TNF ou uma proteína de fusão receptor do TNF diminui a actividade da doença. Além disso, o anti-TNF terapias produzir uma diminuição favorável na proporção de dois factores de osteoclastos modulando: receptor de activador do factor nuclear kB ligando (RANKL) e osteoprotegerina (OPG) um receptor solúvel que se liga competitivamente RANKL [93]. A diminuição resultante em RANKL / OPG proporção é consistente com uma diminuição na reabsorção óssea local. (Veja "redes de citocinas em doenças reumáticas: Implicações para a terapia", secção "A inibição da ação de citocinas" e "desenvolvimento normal do esqueleto e regulação da formação e reabsorção óssea".)

• IL-15 - IL-15, produzido por macrófagos, pode induzir a produção de TNF através da activação de células T sinoviais na AR através de um mecanismo celular de contacto-dependente [94]. Produção de IL-15 local pode conduzir a um aumento da síntese de TNF de forma autócrina e antigénio-independente. IL-15 RNA também é abundante em amostras sinoviais de pacientes com AR precoce [95]. IL-15 de neutralização tem alguma eficácia na AR, mas menos do que a maioria dos outros agentes biológicos actualmente aprovada [96].

• IL-17 - IL-17 é produzida por células Th17, e no tecido sinovial humano em cultura, adicionado IL-17 a produção de IL-6 reforçada e destruição do colagénio. A ciclo-oxigenase -2 (COX-2) expressão e produção de prostaglandina E2 por sinovial cultivadas fibroblastos-like células sinoviais e monócitos de fresco recolhidos são aumentadas pela exposição a IL-17 [97,98]. Esta citocina também aumentou a reabsorção óssea por activação dos osteoclastos reforço e diminuiu a formação de osso [99]. Os níveis aumentados de IL-17 na membrana

sinovial de pacientes com AR pode ser associado com um aumento do risco de progressão radiográfica apesar do tratamento com doença (nonbiologic) tradicional modificando drogas anti-reumáticas [100]. De interesse, uma parcela significativa da sinovial IL-17A é realmente produzido pelos mastócitos [101]. Recentemente, um anticorpo anti-IL-17A demonstrou eficácia modesta em pacientes com AR [102].

• IL-18 e IL33 - IL-18 e IL-33 são um dos membros da família IL-1 e pode sustentar o fenótipo Th1 que está associado com AR. O primeiro é sinérgico com IL-12 e IL-15 na produção de citocinas pró-inflamatórias. Ao contrário de muitas dessas citocinas destrutivos, IL-18 pode realmente inibir a formação de osteoclastos [103]. Pode conduzir a produção local de TNF e IL-1β, como um resultado da sua capacidade para aumentar a activação de monócitos [104]. Expressão de IL-18 no tecido sinovial reumatóide se correlaciona com a resposta de fase aguda [105]. IL-33 é um "alarmin" que é expresso em RA sinóvia. Bloqueando desta citocina é eficaz em modelos animais de artrite [106].

• Interleucina-13 e IL-4 - Interleucina-13 (IL-13) e IL-4 são prototípicas citocinas Th2, que desempenham um papel na comutação da classe de anticorpos e de doenças alérgicas [107]. Ambas as citocinas são ausentes ou presentes em apenas em concentrações muito baixas na AR sinóvia.

• fator estimulante de colônias de macrófagos (M-CSF) - Esta citocina desempenha um papel importante no desenvolvimento dos osteoclastos. Na presença de hormona paratiróide, vitamina D, e PGE2, osteoblastos produzem receptor de Activador para NFkB ligante (RANKL) que, na presença de M-CSF, liga-se ao seu receptor em monócitos / macrófagos e induz estas células para se tornar osteoclastos [108 ].

• Interleucina-7 - Interleucina-7 (IL-7) é aumentada no fluido sinovial de pacientes com AR em comparação com aqueles com osteoartrite [109]. Macrófagos sinoviais parecem ser a principal fonte de IL-7 na AR sinóvia, embora a produção pelos fibroblastos sinoviais também tem sido observado [109.110]. Promoção da erosão do osso, como resultado da estimulação da formação de osteoclastos é um efeito potencialmente patogenicamente importante desta citocina [111].

• TGF-β - TGF-β pode ser considerada uma "citocina reparadora." Como um membro da família do factor de crescimento, esta citocina inibe a activação das células T e proliferação, para baixo-regula a proliferação de células B e da diferenciação, inibe a biossíntese de metaloproteinases (excepto para a activação da biossíntese de IL-1β pelos condrócitos), protege a cartilagem articular a partir do influências degradativas de IL-1, inibe a secreção de TNF pelos macrófagos, e acelera a reparação de feridas [112].

A administração sistêmica de TGF-beta diminuição fases aguda e crônica da inflamação na artrite experimental [113]. Como ainda, no entanto, não houve ensaios terapêuticos de recombinante de TGF-β em pacientes com AR, em parte porque activa de TGF-β (em contraste com a forma latente) tem um muito curto de semi-vida in vivo.

As citocinas associados com células Th1 e Th17 - AR foi geralmente considerado um Th1 a doença das células-driven caracterizado por actividade aumentada de TNF, IL-2, IFN-y e IL-12. Isto parece ser devido a um local, em vez de um estímulo, sistémica, que favorece a acumulação de células Th1 em articulações afectadas [114]. Por comparação, Th2 célula-dominadas processos (por exemplo, asma) estão associados com actividade melhorada de IL-4, IL-5 e IL-10, resultando assim na produção de imunoglobulinas. No entanto, a noção de que as células Th17 são o subconjunto de células T dominante na AR suplantou a hipótese Th1 [115]. (Consulte "Papel das citocinas em doenças reumáticas".)

Funcionalmente, as interacções de citocinas em AR pode ser considerada como se segue [116]. As células inflamatórias são recrutadas para o sinóvio branda pelas acções da IL-17A, o TNF, IL-1, IL-6, IL-18, VEGF, e quimiocinas. Retenção na sinóvia é facilitada pela inibição da apoptose e de outros mecanismos de imunidade inatos por IFNa e β, IL-15 e TNF. As células-T-se organizadas e activado na presença de IL-23, IL-27, IL-12, IL-15, IL-18, e quimiocinas. Simultaneamente, o componente proliferativa / destrutivo da sinovite é gerado por TNF, IL-17, proteínas morfogénicas do osso, e TGFp.

Os mastócitos - Ratos que carecem de mastócitos são resistentes a artrite inflamatória e erosiva induzida por artritogénica soro, e re-enxerto com mastócitos restaura a sua susceptibilidade [117]. Combinando vários canais de informação, tem sido postulada que, depois de mastócitos são activados pelo complemento, os anticorpos, e os seus produtos secretados citocinas (por exemplo, a histamina, TNF, IL-17, proteases potentes triptase e quimase, etc) activar condrócitos, sinovial fibroblastos e macrófagos para a produção de metaloproteinases, citocinas e prostaglandinas que todos contribuem para a destruição da articulação [118]. Além disso, estes produtos (especialmente histamina) induzir edema nos tecidos localizada.

Reação tecidual e remodelamento da matriz

Fibroblastos-like sinoviócitos no revestimento íntima - As contribuições relativas de residente células sinoviais e infiltração de células inflamatórias para além da articulação foram debatidas [119.120]. Dados de um modelo de camundongo K / BxN indicam que longe de servir como um espectador inocente em imunomediada artrite, a membrana sinovial regula a entrada e comportamento de células inflamatórias e também a sua própria capacidade de danificar partes específicas do seu ambiente. Uma proteína de membrana integral conhecido como caderina-11 parece desempenhar um papel crítico na estes processos [120.121]. Os seguintes pontos são relevantes para essa discussão:

• Os Caderina-11 medeia a organização e invasão de fibroblastos-like sinoviócitos no tecido sinovial através de interações célula-célula.

• Caderina-11 parece mediar a migração de fibroblastos-like sinoviócitos sobre a cartilagem articular, conduzindo a danos.

• Na ausência de caderina-11, o sinóvio é desorganizado e demonstra a produção diminuída de moléculas de matriz extracelular.

• Os ratinhos deficientes em caderina-11 são resistentes a artrite inflamatória.

• Caderina-11 é uma molécula da superfície celular. Assim, ela representa um alvo potencial terapêutico para controlar a artrite inflamatória, porque é relativamente acessíveis a agentes exógenos.

O impacto de múltiplas citocinas, induzida por fatores de transcrição, como o fator nuclear kappa B (NF-kB) e os resultados MAP quinase em um "fenótipo transformado" de células de revestimento sinovial [122,123]. Este fenótipo também surge, em parte, pela indução de Fos e Jun (por NF-kB) que actuam como transactivadores e induzir a biossíntese de metaloproteinases que destroem a cartilagem, tendões e ossos [124]. Mitogénio-activated protein kinase (MAPK) cascatas estão envolvidos na inflamação e destruição do tecido na AR, bem [125]. Em particular, c-Jun N-terminal quinase (JNK) é uma via de MAPK crítica para a IL-1-induzida a expressão do gene da colagenase e, portanto, pode ser um alvo terapêutico importante para a AR [126]. (Ver "Princípios de genética molecular", secção "transcrição do RNA".)

Activadores da MAP quinase (por exemplo, c-Raf-1) e um dos seus factores de transcrição a jusante, c-myc, parecem actuar aditivamente para induzir o crescimento e invasão de sinóvia reumatóide [127]. Outras vias de citocinas independentes de ativação das células sinoviais incluem elementos endógenos retrovirais e receptores Toll-like ligados por uma complexa rede de autócrina e parácrina fatores atuando [128].

Embora alguns exibindo reminiscente evidência de células transformadas, os sinoviócitos distinguem-se das células verdadeiramente transformadas pelo facto de que eles não são imortalizadas. No entanto, têm uma grande capacidade para invadir o tecido conjuntivo da cartilagem e do tendão, pode estimular a diferenciação e activação de osteoclastos, e podem migrar de uma articulação a em modelos pré-clínicos [129-131]. Também é notável que o crescimento embrionário e pleiotrophin factor de diferenciação que é expressa em certos cancros humanos também é expressa em RA [132].

Ao contrário de fibroblastos sinoviais a partir de pessoas saudáveis, as células de pacientes com AR, quando transferidas para ratinhos imunodeficientes invadir e destruir cartilagem e osso. Apesar da evidência para o ADN danificado em células sinoviais, técnicas sensíveis raramente mostram apenas evidências para a apoptose (morte celular programada) em células de revestimento sinovial [133]. Apoptose limitada pode contribuir para a hiperplasia sinovial revestimento celular nos tecidos reumatóide. Isto possivelmente está relacionado com mutações somáticas no supressor de tumor p53, um regulador chave da reparação de ADN e replicação celular [28]. A perda de função de p53 aumenta a proliferação synoviocyte em modelos animais e aumenta a capacidade de invasão de sinóvia inflamada em explantes de cartilagem [134].

Algumas destas propriedades podem ser relacionada com a expressão de proteínas de ligação específicas hialuronato devido a splicing variante do mRNA [135]. Muitas destas células revestimento sinovial são de linhagem de fibroblastos não macrófagos [124]. Estas células com um fenótipo de macrófagos pode acumular-se devido a uma resistência ao Fas apoptose mediada, mediada pela expressão do Fas-associated morte domínio semelhante a interleucina-1β enzima conversora-inibitória da proteína (FLIP) [136]. (Veja "Sinovial patologia na artrite reumatóide".)

Tem sido mostrado que, quando fibroblastos-like células sinoviais são cultivadas em cartilagem articular, MMP-13 (colagenase 3) é produzido pelas células, o que pode ser o mecanismo pelo qual o pannus reumatóide sinovial é atraído e começa invadindo cartilagem na periferia das articulações inflamadas [137]. (Veja 'Cartilagem destruição "abaixo). MMP-13 tem homologias próximos de estrutura e semelhanças com a ação de colagenase descrita pela primeira vez, MMP-1. Devido à sua avidez para o colagénio tipo II, como um substrato, no entanto, e sua indução por ligação de células a cartilagem, que pode ser o MMP primário envolvido na destruição da articulação. MMP-13 é produzida pelos fibroblastos sinoviais não, os macrófagos [138]. Um quimiocina, factor de células derivada de estroma (SDF) -1, verificou-se ser produzido em quantidade significativa em sinovite reumatóide, aumenta a secreção de MMP-13 em culturas de condrócitos humanos [139].

Tal como acontece com muitos outros sistemas biológicos, existe uma cascata de metaloproteinase. Por exemplo, a colagenase-1 (MMP-1) é libertado a partir de células como um pró-enzima. Subsequentemente, a MMP-3 (estromelisina), que não tem nenhuma actividade colagenolítica mas pode degradar vários outros substratos, incluindo repartição produtos de colagénio e do tipo IV (membrana basal) colagénio, activa procollagenase a colagenase, muitas vezes em conjunto com plasmina [140].

Outra característica do fibroblasto-like sinoviócitos de sinóvia reumatóide que pode estar relacionado com o tratamento é a sua elevada actividade da adenosina deaminase 1 [141]. A adenosina tem propriedades antiinflamatórias que podem ser diminuídas pela atividade da enzima tal, e aumento da produção de adenosina pelo metotrexato terapia é um mecanismo que tem sido postuladas para explicar a eficácia deste agente [141]. (Consulte "Uso de metotrexato no tratamento da artrite reumatóide", seção sobre "Mecanismo de ação".)

Destruição da cartilagem - sinóvia reumatóide ativado eventualmente destrói a cartilagem na junção cartilagem-pannus. Existem várias maneiras diferentes em que a cartilagem é degradada:

• Mais comum é a invasão direta pelas células sinoviais na cartilagem. Utilizando microscopia de electrões, um 0,5-1,0 micron zona amorfo pode ser encontrado entre os processos celulares e cartilagem relativamente intactas, indicando que as proteases libertadas a partir das células invasivas estão a provocar a degradação dos glicosaminoglicanos e colagénio [142]. Proteoglicanos (sulfato de condroitina, sulfato de queratano, etc) são degradados no início do processo inflamatório, a perda de colagénio leva mais tempo.

• Raramente, bolsões de neutrófilos são observados na junção cartilagem / pannus [143].

• Raros são áreas de condrólise rápida, estas áreas incluem células de revestimento sinovial que têm phagolysosomes contendo fragmentos de cartilagem engoliram colágeno [144].

Um dilema importante em reumatologia foi tentar entender as forças que atraem synovium proliferativa para destruir a cartilagem. Depois de uma massa crítica de sinovite tem acumulado dentro de um conjunto, a membrana sinovial invade a borda da cartilagem na cápsula articular. As possíveis razões para essa invasão, que não são mutuamente exclusivas, incluem:

• Os complexos imunes depositados com componentes do complemento ativadas dentro de camadas superficiais da cartilagem, que se tornam atrativos para o tecido sinovial [145].

• Os mediadores inflamatórios (principalmente metaloproteinases) empobrecem a camada superficial de proteoglicanos na cartilagem, expondo o colágeno e fibronectina que facilmente se ligam a células sinoviais da matriz cartilaginosa residual e induzir a produção de MMP-13 [137.146].

• A forte reatividade dos linfócitos T para as membranas dos condrócitos (exposta pela ação de proteases na cartilagem) pode atrair essas células, juntamente com acompanhamento de células do tecido conjuntivo e matriz sinovial [147].

• estudos de transferência de genes in vitro têm mostrado que uma célula inibidor da plasmina superfície segmentada pode retardar a degradação da cartilagem sinovial de fibroblastos-dependente, confirmando a importância do sistema de activação do plasminogénio em fibroblastos sinoviais na invasão da cartilagem articular na AR [148].

• ativação auto-imune por citrulinados (por exemplo, citrulinado fibrina) na membrana sinovial.

• Os fibroblasto-como sinoviócitos que expressam ligam caderina-11 para invadir e na cartilagem. Os modelos animais de artrite mostram que a depleção de dessas células evita danos cartilagem, embora erosões ósseas continuam a progredir.

Em simultâneo com a degradação da cartilagem é a destruição celular de osso subcondral. Osteoclastos e chondroclasts activadas por citoquinas sinoviais e as catepsinas B e L adicionar à capacidade destrutiva das metaloproteinases na destruição de osso. O papel das células do sistema imunológico na ativação dos osteoclastos é agora amplamente reconhecida. As células T activadas e células de medula óssea estromais produzem receptor de activador do factor nuclear kB ligando (RANKL), que é essencial para a diferenciação, a sobrevivência de activação e de osteoclastos [149]. IL-18, produzida principalmente por macrófagos em RA, tem os mesmos efeitos pró-inflamatórias como o faz TNFalfa, e também induz RANKL [150].

Migração de monócitos também é reforçada por RANKL um efeito que poderia favorecer o acúmulo de precursores dos osteoclastos na sinóvia [151]. Um modulador de este é osteoprotegerina (OPG), um receptor solúvel que se liga competitivamente RANKL. Um anticorpo anti-RANKL reduz a erosão óssea na AR, mas não tem efeito nos sinais e sintomas clínicos ou danos da cartilagem na AR [152].

Metaloproteinases - a destruição da cartilagem, ossos, tendões e na AR é iniciado em grande parte pelas metaloproteinases. Como notado acima, estromelisina (metaloproteinase-3, MMP-3) é uma protease importante porque degrada proteoglicanos, fibronectina, cartilagem colagénio do tipo IV em membrana basal, e colagenase activada. Pacientes que são homozigóticos para um polimorfismo na região promotora do gene para a MMP-3 tem mais rápida progressão radiográfica de doença erosiva que aqueles sem este genótipo [153]. O papel da MMP-13 já foi discutido (ver 'Fibroblasto-like sinoviócitos na íntima forro', supra). Macrófago elastase (MMP 12) e do mRNA para este MMP são elevados em sinóvia reumatóide em comparação com os tecidos osteoartrite [154].

Estas enzimas são gerados principalmente pelas células em proliferação revestimento sinovial na margem invasiva da sinóvia. Tenosynovium invasivos podem produzir grandes quantidades

de metaloproteinases que adjacente, mas não invasiva do tecido sinovial [155]. A expressão aumentada de receptores para a imunoglobulina está associada com a produção aumentada de estas enzimas [156]. Apesar da evidência abundante sugerindo que metaloproteinases são críticos para a destruição da matriz, vários inibidores têm sido ineficazes na AR. Ratinhos deficientes estromelisina também têm quantidades normais de destruição do osso em modelos animais de artrite [120].

Glicosidases e agrecanase - enzimas que são capazes de remover porções das cadeias laterais de hidratos de carbono de glicosaminoglicanos (glicosidases) pode também desempenhar um papel na destruição da cartilagem na AR. In vitro, a exposição da cartilagem articular humana para glicosidases resulta em depleção de glicosaminoglicanos numa extensão semelhante como o faz a digestão com as MMPs 1 e 9 [157]. ADAMTS-4 é a agrecanase importante que degrada o domínio interglobular de glicosaminoglicanos, produzindo um neoepitope agrecanase-específica. É um alvo válido para as moléculas inibidoras para a terapia futuro em doenças articulares [158]. Deficiência agrecanase protege ratos de osteoartrite, sugerindo que este poderia ser um alvo melhor do que as metaloproteinases para proteger a matriz extracelular na AR [159].

Destruição óssea - O curso da articulação patologia em RA é um de osso progressiva e destruição da articulação com a ausência de qualquer sinal de reparação óssea em resposta à inflamação [160.161]. Nos locais de AR activa, existe um desequilíbrio dramático da renovação óssea em que a reabsorção óssea local, supera a formação óssea.

Este padrão contrasta drasticamente com que a observada em outras formas de artrite destrutiva (por exemplo, espondilite anquilosante e artrite psoriática), que são caracterizados pela formação de osso novo até como destruição das articulações progride [162].

Vários principais contribuintes para a destruição do osso na AR foram elucidadas:

• factor de necrose tumoral - TNF promove a destruição de osso aumentando o número de osteoclastos e diminuindo o número de osteoblastos no local da inflamação [163].

• ligante RANK - O receptor ativador do ligante de NF-kappa B (RANK ligante) regula mediada pelos osteoclastos destruição da arquitetura comum.

• Catepsina K - Esta protease é activa em pH ácido e é incomum para a sua capacidade de degradar fibrilas de colagénio nativo como fazer determinado da família MMP. Pode ser encontrada nos osteoclastos e tem sido demonstrado ser induzida em ambos cartilagem osteoartrítica e no tecido sinovial inflamado [164].

• via Wnt - Em contraste com TNF e ligante, a via de sinalização Wnt serve como um controlador mestre de formação óssea [165.166]. Sinalização Wnt reprime a diferenciação de células progenitoras mesenquimais em adipócitos e condrócitos e promove sua diferenciação em osteoblastos, as células que estabelecem óssea.

Wnt também inibe a formação de osteoclastos por positivamente regulação da expressão dos osteoblastos de osteoprotegerina (OPG), um inibidor solúvel de RANKL [162.167.168]. Assim, a via Wnt tanto estimula a formação óssea, promovendo a atividade dos osteoblastos na AR e osso prejudica a reabsorção através da inibição dos osteoclastos [169].

• O Dickkopf família (DKK) - A família DKK, particularmente DKK-1, é um grupo de proteínas secretadas que inibe a via Wnt por ligação ao receptor de Wnt e um co-receptor da superfície celular, Kremen-1/2. DKK ligação induz a internalização do complexo receptor, reduzindo assim a sinalização Wnt [165.166].

Em um estudo de três modelos laboratoriais diferentes de RA, um anticorpo monoclonal de rato para rato DKK-1 foi utilizado para inibir a DKK-1 [162]. Em todos os três modelos, DKK-1 inibição protegidos contra erosões ósseas e danos estruturais da articulação, mesmo na presença de inflamação em curso.

Na doença humana, DKK-1 são elevados níveis no soro de pacientes com AR e dentro inflamado RA sinóvia. Em contraste, os níveis séricos de DKK-1 em espondilite anquilosante são baixas quando comparadas com as dos controlos saudáveis. A demonstração bem estabelecido de inibição de erosões ósseas por terapia anti-TNF em AR pode em parte ser explicado pela observação de que circulam DKK-1 níveis são normalizados por esta intervenção, com restauração consequente de sinalização Wnt [162].

Linfócitos B e auto-anticorpos - factores reumatóides são imunoglobulinas reactivos (Ig) contra epítopos sobre a porção Fc de IgG. Em comparação com aqueles com "soronegativos" RA, pacientes com artrite poliarticular simétrico que têm um teste positivo persistente para o fator reumatóide (FR) são susceptíveis de ter mais erosões dos ossos e articulações, manifestações extra-articulares mais, e pior função [170]. (Ver "As características clínicas da artrite reumatóide".)

A produção de resultados reumatóide factores, em parte, a partir da ajuda fornecidos a partir de um subconjunto específico de células T para as células B de factor reumatóide precursoras. Uma vez que as células T reactivas com IgG autólogo não foram identificados em pacientes

com AR, é provável que estas células T reagem com o antigénio (s) e, em seguida se ligam aos linfócitos B específicos que proliferam.

Um antigénio, tais putativo é P205, uma proteína de função desconhecida que está presente no fluido sinovial e sinovial. Tem sido relatado para ser um estimulador muito eficaz de células T de pacientes com Pathogenesis [171]. P205 possui sequências de peptídeos com um elevado grau de semelhança com os das regiões 3a e 4a constante da cadeia pesada de imunoglobulinas [172]. Este "mimetismo molecular" pode promover o desenvolvimento de factores reumatóides.

As células T helper são provavelmente CD4 + / CD45RA-/CD45RO + / CD45RB (dim) / CD27-células. Tais células são terminalmente diferenciados, produzem pouco IL-2, e presumivelmente diferenciadas em sinóvia em resposta à estimulação de repetição por péptidos artritogénica [173].

IL-10 é geralmente considerado como sendo um produto das células Th2 que, em conjunto com IL-4, pode regular negativamente a artrite inflamatória (ver acima). Os níveis de esta citocina são elevados em RA, embora seja provavelmente feito por macrófagos na sinóvia, e pode ter um papel na activação de células B, induzindo a sua proliferação e produção de imunoglobulinas na ausência de antigénio específico [174.175].

Como discutido em mais detalhe noutro local, anti-citrulinados anticorpos de péptidos são relativamente específico para a AR. (Veja "marcadores biológicos clinicamente útil no diagnóstico e avaliação de resultados na artrite reumatóide", seção sobre "Os anticorpos anti-peptídeo citrulinado"). Citrulina é formada pela ação do deiminases peptidylarginine (PADIS) em peptidylarginine. PADIS são expressos em níveis elevados no sinóvio reumatóide inflamada; um substrato importante parece ser de fibrina. A imunorreatividade de fibrina citrulinado com IgA e IgM na membrana sinovial RA e da co-localização de PADI e citrulinados suporta a noção de que a fibrina citrulinado é um auto-antígeno potencial da AR [43.176].

ACPAs estão presentes nos primeiros estágios da doença em quase 70 por cento dos pacientes com artrite reumatóide [177]. Precursores de células B para ACPAs estão presentes em pacientes com AR e controles saudáveis e pode ser estimulada pela ativação para produzir esses anticorpos [178]. Assim, segue-se que tais antigénios deiminated formadas na sinóvia poderiam estar envolvidos na condução da resposta de anticorpos local.

Maturação de afinidade de auto-anticorpos - Somatic rearranjo de genes da linhagem germinativa é um fator crucial no desenvolvimento eventual de fatores reumatóides com uma maior afinidade para IgG do que os fatores originais reumatóide. Este "maturação de afinidade" é provavelmente um processo de antígeno-driven [179]. Durante este processo, a mudança factores reumatóide de ser polirreactivos com baixa afinidade para muitos antigénios (por exemplo, insulina, toxóide do tétano, microglobulina beta-2-) a ser monoreactive com uma afinidade muito maior para Fc humano [180]. Além disso, os complexos apertados entre o factor reumatóide monoreactive e IgG pode activar o complemento. Adicionais polirreactivos factores reumatóides são gerados como uma resposta secundária, e através de reactividade com os epítopos, tais como colagénio do tipo II, podem concentrar-se e melhorar a inflamação das articulações.

O fator reumatóide e complexos imunes - outro fator que amplifica o potencial inflamatório de fatores reumatóides é a propensão para IgG RF para self-associado em grandes lattice-como complexos. Estes complexos podem ser encontrados em todos os tecidos da articulação reumatóide, e pode ajudar a concentrar-se material adicional dentro dessa estrutura. Como um exemplo, dentro das camadas superficiais da cartilagem articular em articulações reumatóides são factor reumatóide-IgG complexos, anticorpos contra nativo e desnaturado tipo II de cartilagem de colagénio e componentes do complemento activados [181]. Destruição da cartilagem é facilitada pela degradação proteolítica dos componentes da matriz por enzimas tais como a elastase dos neutrófilos [182]. Além disso, os complexos imunes isoladas a partir de fluidos sinoviais podem estimular a produção de TNF a partir de monócitos / macrófagos (ver as redes de citocinas na artrite reumatóide, 'acima) [183].

Galactose e IgGs - Embora não existam dados implicar-lo como um fator causal para a AR, IgG de pacientes com artrite reumatóide têm menos resíduos de galactose em determinados locais da região constante na posição de Fc. Este achado é uma consequência provável de uma deficiência de células B de galactosil-transferase [184.185], e pode estar associada com uma doença mais activa [186].

Os anticorpos para a glicose-6-fosfato isomerase - A descoberta fortuita de uma estirpe de ratinhos receptores de células T transgénicos que espontaneamente desenvolvem artrite crónica com características histológicas semelhantes a RA levou à identificação de uma enzima amplamente distribuído, glicose-6-fosfato-isomerase (GPI ), tal como um auto-antigénio [187]. Os anticorpos para esta proteína provavelmente não desempenham um papel importante na AR, embora eles fornecem lições sobre como autorreatividade contra um antigénio ubíqua poderia resultar em inflamação específico comum. Neste caso, a proteína provavelmente cobre a superfície da cartilagem e é apresentado numa forma que optimiza de fixação do complemento, na presença de anticorpo. Anti-GPI anticorpos estão presentes em uma percentagem relativamente baixa de pacientes com AR [188].

Alguns dados sugerem que a prevalência de anticorpos anti-GPI pode se correlacionar com manifestações extra-articulares da AR. Como um exemplo, num estudo de 131 pacientes holandeses, as proporções com anticorpos anti-GPI eram como se segue: na doença não complicada: 5 por cento; naqueles com nódulos reumatóides: 18 por cento; vasculite reumatóide: 45 por cento; e síndrome de Felty: 92 por cento [189].

Efeito clínico de depleção linfocitária B - suporte adicional para um papel de linfócitos B na patogênese da AR vem de efeitos benéficos sobre a inflamação articular observada em ensaios clínicos de depleção linfocitária B. Uma discussão mais pormenorizada da aplicação clínica de depleção de células B é apresentada em outro lugar. (Veja "Rituximab e terapias B outros celulares direcionados para a artrite reumatóide".)

Estudos de biópsia sinovial antes e depois do show terapia com rituximabe que a depleção de células B sinovial é menos eficaz do que no sangue e que a depleção de tecido é necessário mas não suficiente para a eficácia clínica [190].

MANIFESTAÇÕES de sinovite no líquido sinovial - As manifestações de sinovite no líquido sinovial são muito diferentes dos da membrana sinovial. Por exemplo, os neutrófilos são raramente vistos na AR synovium mas são abundantes nas efusões sinoviais de AR. Além disso, as células CD4: CD8 célula é invertida em efusões sinoviais, com uma predominância de células T CD4 + no tecido, enquanto as células CD8 + são mais prevalentes no fluido.

Leucócitos polimorfonucleares são atraídos para a articulação, penetram através dos vasos sanguíneos sinoviais, e se mover rapidamente para o espaço comum. Na doença muito ativa, até um bilhão de células podem ter acesso a uma articulação do joelho reumatóide a cada dia, enquanto poucos ou nenhum deixar o conjunto e são degradados.

Leucócitos polimorfonucleares posteriormente depositar produtos de genes (liberado das células após ser sintetizada) e os conteúdos dos grânulos (a partir de três tipos: azurofílicos, específico e "C") no líquido sinovial. Estes incluem:

• A mieloperoxidase

• Elastase

• A lisozima

• Colagenase

• As hidrolases ácidas

• As metaloproteinases de matriz

• Interleucina-1 beta

• As prostaglandinas

• fator de ativação plaquetária (PAF)

• Os leucotrienos, incluindo leucotrieno B4

Estes produtos, uma vez libertados no fluido sinovial, podem causar danos consideráveis e potenciar a inflamação na membrana sinovial adjacente. Além disso, uma vez que leucotrieno B4 e PAF estão entre os mais potentes conhecidos chemoattractants, os neutrófilos activados são capazes de recrutar neutrófilos adicionais de forma autócrina.

Leucócitos ativados também produzem oxigênio de radicais livres, que são átomos ou moléculas com um elétron não pareado ocupando uma órbita externa. Esses produtos são muito prejudiciais. O mais tóxico íon, hidroxila, é muito curta duração. Ferroso, abundante na membrana sinovial por causa de micro-hemorragias, ajuda a catalisar a formação de íons de hidroxila e aumenta a biossíntese de metaloproteinase [191]. Adicionais espécies reactivas, incluindo N-cloraminas e ácido hipocloroso (por exemplo, lixívia) são também formados, e pode ter efeitos deletérios sobre células e proteínas [192].

Tem sido conhecido há mais de 40 anos que o fluido sinovial reumatóide tem uma baixa tensão de oxigénio. Tornou-se apreciado que a hipoxia é um factor importante na agravar a lesão inflamatória na AR através da produção aumentada de COX-2-derivados eicosanóides nociceptivos ea produção aumentou células sinoviais de MMPs [193].

Ativação do complemento e imune COMPLEXOS - ativação do complemento e suas interações com complexos imunes são importantes na AR, especialmente nos derrames sinoviais e na cartilagem da interface. Sua importância está implícito, pelo menos, duas observações:

• Os componentes do complemento ativadas têm atividade inflamatória intrínseca. (Consulte "Visão geral e avaliação clínica do sistema do complemento".)

• activação do complemento, muitas vezes indica a presença de complexos imunitários de tamanho suficiente para activar de forma independente do sistema inteiro. (Veja "cascata do complemento".) Complexos imunes podem também gerar respostas de anticorpos secundários para dependentes de célula T de antígenos e ativam as células B de memória e plasmócitos.

Receptores específicos para a porção Fc de Ig (por exemplo, FCG RI-,-RII, e-RIII) são encontrados em células mais inflamatórias. Estes complexos ajudar a limpar complexos imunes a partir do plasma, após os complexos imunes têm complemento fixo.

Em pacientes com sinovite reumatóide activa, mas poucas manifestações extra-articulares, C3, C4 e CH50 níveis são geralmente normal ou aumentada [194]. No entanto, a concentração no plasma de complexos de ligação covalente de C1q-C4, um marcador putativo de activação do complemento, parece aumentar em conjugação com uma doença mais activa [195]. Em fluidos comuns, por exemplo, os leucócitos polimorfonucleares, muitas vezes têm inclusões contendo IgG, IgM e C3/C4 [196].

C3a é um produto de activação C3 que aumenta a permeabilidade capilar. C3a é inactivado por uma enzima que cliva o seu resíduo de arginina do terminal (C3adesArg). Ambos os níveis de C3a e C3adesArg são elevados em fluidos sinoviais reumatóides, além disso, os níveis se correlacionam com proteína C-reativa (PCR), VHS, e os índices de atividade da doença [197]. Complemente a ativação mediada por PCR pode ser diminuída durante o tratamento com infliximab [198]. Como mencionado acima, a deposição de factor reumatóide-IgG complexos, juntamente com complemento em camadas superficiais da cartilagem articular pode ser uma grande força para atrair invasivos células sinoviais em cartilagem [181].

ADICIONAIS mediadores inflamatórios - factores adicionais, incluindo o óxido nítrico, neuropéptidos, e metabolitos do ácido araquidónico, podem desempenhar um papel contributivo na patogénese da AR.

O óxido nítrico - O óxido nítrico (NO) é uma molécula não carregada com um electrão desemparelhado gerado pelo NO sintase que catalisa a conversão de L-arginina e O2 em citrulina e NO. A síntese de NO é induzida por citocinas em macrófagos, células sinoviais e condrócitos. Embora reconhecida como endotelial de fator relaxante derivado, o NO tem um papel menos bem definida em estados inflamatórios. NO pode reduzir a expressão de moléculas de adesão endotelial endoteliais. Por outro lado, o NO também pode interagir com o superóxido para produzir peroxinitrito tóxicos e, em concertação com neutrófilos, pode ser tóxico para as células endoteliais [199.200].

Condrócitos articulares podem produzir e responder a NO. Indução de NO sintase (iNOS) e subsequente produção de NO é estimuladas in vitro por fragmentos de proteínas da matriz, a fibronectina [201]; um efeito que requer a presença de CD44, um receptor para hyaluronan sobre a superfície dos condrócitos.

Neuropeptídeos - substância P (SP) é um dos vários neuropeptídeos que são liberados durante reversa (antidrômica) a ativação do nervo sensorial dentro de juntas [202]. SP pode activar macrófagos, estimular a diferenciação de células B, a proliferação de fibroblastos causa, atrair neutrófilos, e aumentar a expressão de citocinas, prostaglandinas, e as metaloproteinases. SP actua por ligação ao receptor da neuroquinina-1 (NK-1R). Os níveis aumentados de SP são encontradas no fluido sinovial e no soro de pacientes com AR, e NK-1R mRNA é regulada em sinoviócitos RA [203]. Aplicação externa contínua de capsaicina pode esgotar a substância P das terminações nervosas, e suprimir a inflamação neurogênica, beneficiando pacientes ocasionais com dor articular de etiologia diversa.

Liberação de corticotropina, hormônio (CRH) pode desempenhar um papel local, pró-inflamatória da membrana sinovial reumatóide. Concentrações mais elevadas de CRH são encontradas no fluido sinovial de pacientes com AR em comparação com aqueles com osteoartrite e uma maior densidade de receptores de CRF da membrana sinovial também está presente em pacientes com AR [204.205].

Gene da calcitonina peptídeo relacionado (CGRP), em contraste com a SP e CRH, podem ter propriedades anti-inflamatórios e densidade de fibras contendo CGRP nervo é menor em amostras de sinóvia de paciente com RA comparados com aqueles com OA [206].

Metabolitos do ácido araquidónico - ácido araquidónico (AA) é um ácido gordo membrana da célula que é oxidado a prostaglandinas, leucotrienos, e lipoxinas; a enzima responsável pela libertação de AA a partir de fosfolípidos da membrana é fosfolipase A2 [207]. Quando injetado em articulações animais, fosfolipase A2 provoca uma sinovite inflamatória e proliferativa marcada. Fosfolipase A2 é aumentada na artrite reumatóide fluidos sinoviais e é inibida por glucocorticóides, além disso, a sua síntese é induzida por IL-1 e TNF.

As prostaglandinas são gerados pelas acções da ciclo-oxigenase (COX) em AA. Um papel importante da prostaglandina E2 na AR é estimular a reabsorção óssea periarticular no início da doença, antes do desenvolvimento de erosões de osso ou cartilagem. Em um modelo animal de artrite erosiva, o efeito de prostaglandina E2 no osso e reabsorção de cartilagem apareceu ser mediada através do receptor de PGE2 tipo 4 [208].

Além disso, as prostaglandinas melhorar as manifestações de inflamação aguda nas articulações. Incitam dor, aumento da permeabilidade vascular, e potenciar os efeitos de outros mediadores inflamatórios.

A COX-1 é expressa constitutivamente por muitas células, mas a COX-2 é induzível por IL-1, TNF, e outras citocinas na sinóvia reumatóide [209].

RECONHECIMENTO - Os editores da UpToDate, Inc. gostaria de agradecer o Dr. Edward D Harris, Jr., MD, CPRM, MACR (falecido), que contribuíram para versões anteriores desta revisão tópico.

2