Fármacos Ansiolíticos

Elisa M Kawamoto

Objetivos da aula

• Visão geral da natureza da ansiedade e dos testes para medir a atividade ansiolítica

• Classificação de fármacos ansiolíticos • Antidepressivos (inibidores da recaptura seletiva de 5HT,

inibidores da recaptura de 5HT e NOR)

• Benzodiazepínicos: ansiedade aguda

• buspirona

• Anticonvulsivantes, antipsicóticos, antagonistas Beta-adrenérgicos

Fármaco para tratar de ansiedade: ansiolítico Fármaco para tratar de insônia: hipnótico

Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos

Ansiedade

Estado emocional de desconforto

desencadeado por situações

potencialmente ameaçadoras

A natureza da ansiedade

Comportamento defensivo

Reflexos autonômicos

Excitação e estado de alerta

Secreção de corticoesteróide

Emoções negativas

A resposta normal ao medo:

Ansiedade: reações antecipadas

A Natureza da Ansiedade “ Estado emocional onde a pessoa se sente inquieta,

apreensiva ou assustada (….) diante de situações desconhecidas, das quais não detêm controle, ou ainda,

diante de situações ameaçadoras e perigosas. (…) sensação

de vulnerabilidade (...)”.

Ronald J. Kulich, PhD

A natureza da ansiedade

Transtornos da ansiedade

Medo (ataques de pânico e fobias)

Sentimento mais geral de ansiedade

A natureza da ansiedade

Transtornos da ansiedade Transtorno de ansiedade generalizada (ansiedade excessiva sem

razão clara)

Ansiedade social (medo de estar/interagir com pessoas)

Síndrome do Pânico (ataques repentinos de grande medo)

Medos, fobias

Transtorno de estresse pós-traumático

Transtorno obsessivo-compulsivo (comportamento ritualístico,

irracional; medo de contaminação)

Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG)

• Preocupação persistente, excessiva e irreal com as coisas do cotidiano.

• Afeta 6,8 milhões de americanos, as mulheres parecem ser duas vezes mais afetadas.

Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC)

• Pensamentos intrusivos, indesejados e que permanecem constantemente na mente (obsessão), compelindo o indivíduo a realizar comportamentos ritualísticos, rotineiros

e repetitivos (compulsão) para tentar aliviar a ansiedade.

TOC

“Não podia fazer nada sem executar um ritual. Quando ajustava o despertador à noite, tinha que marcar um número que não fosse “mau”. Quando minha irmã tinha 33 anos e eu 24, não podia sintonizar os canais de televisão 33 ou 24. Lavava meu cabelo 3 vezes, em vez de uma, porque 3 era um número de sorte e um não. Levava muito tempo para ler porque tinha que contar as linhas de cada parágrafo”.

Síndrome de Pânico

Medo intenso de início abrupto, que alcança seu auge em poucos minutos e apresenta pelo menos 4 dos sintomas listados:

- sensação iminente de perigo e morte;

- necessidade de fuga e taquicardia;

- sudorese e tremor;

- sensação de asfixia, respiração curta;

- dores no peito, náusea e desconforto abdominal;

- tontura e vertigem;

- sentimento de perda de controle ou enlouquecimento;

- sensação de formigamento, calor ou calafrios.

Síndrome do Pânico

“De repente, eu senti uma terrível onda de medo, sem nenhum motivo. Meu coração disparou, tive dor no peito e dificuldade para respirar. Pensei que fosse morrer. "

“Eu voltava de carro para casa após um dia exaustivo. O trânsito estava engarrafado, de repente senti um desconforto abdominal seguido de um calafrio por todo o corpo, meu coração disparou, minha respiração ficou ofegante. Senti que estava tendo um ataque do coração. Comecei a buzinar e entrei em pânico. Nunca havia sentido isso em minha vida. Um guarda de trânsito socorreu-me e levou-me ao pronto-socorro. O trajeto durou 20 minutos e quando cheguei ao pronto-socorro, todos os sintomas haviam desaparecido. O médico examinou-me e nada constatou. Dias após, os sintomas voltaram e sucessivamente foram acontecendo. Dois anos depois tive o diagnóstico: Síndrome do Pânico”

Agorafobia

ansiedade que se sente em locais ou situações onde possa ser difícil ou embaraçoso escapar

Agorafobia

“Estou presa em casa, não tenho coragem de passar do portão, já tentei, mas logo começo a suar frio e meu coração dispara. Tomo medicamentos há 2 anos e também não consigo ficar sem eles. Abandonei minha profissão de professora. O mundo parece que acabou para mim.”

Fobia simples

- acrofobia, claustrofobia,…

Fobia social

- medo intenso de se expor.

Transtorno de Estresse pós-traumático Memórias de uma situação traumática recorrentes

NIMH

Kessler RC, Berglund PA, Demler O, Jin R, Walters EE. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). Archives of General Psychiatry. 2005 Jun;62(6):593-602.

Estima-se que ao redor do mundo, 20% das pessoas que tem acesso a assistência básica de saúde, apresentam distúrbios da ansiedade ou depressão;

18% da população americana sofre de Síndrome do Pânico, ou seja, 40 milhões de adultos.

Dados de 2010: -Instituto Nacional de Saúde Mental: www.nimh.nih.gov; -Associação Psiquiátrica Americana: www.healthminds.org; -Associação Americana de Distúrbios da Ansiedade: www.adaa.org

20% das pessoas que vivem em São Paulo convivem com ou tiveram algum transtorno ansioso nos últimos 12 meses. O índice mais elevado em São Paulo.

Medida da atividade ansiolítica

Modelo animal

Controle: braço fechado (medo de cair, ou de ser atacado) Com ansiolítico (BZD): braço aberto

Labirinto em cruz elevado

Medida da atividade ansiolítica

Modelo animal

Campo aberto Controle: imóvel (comportamento de inibição), na periferia Com ansiolítico (BZD): move-se mais, centro/periferia

Medida da atividade ansiolítica

Modelo animal Controle: pressiona alavanca (comida). Choque inibe (supressão do comportamento, comportamento de inibição) Com ansiolítico (BZD): pressiona alavanca (comida) mesmo na presença de choque

Medida da atividade ansiolítica

Testes em humanos

Testes subjetivos de “escala de ansiedade” (questionários) Resposta cutânea galvânica

Diazepam: pressiona alavanca mesmo com choque

Tratamentos Disponíveis

1. Terapia Psicológica;

2. Tratamentos Alternativos: massagem, exercícios físicos regulares, yoga, meditação, mudança de hábitos alimentares e etc.

3. Terapia Medicamentosa

Tratamento farmacológico

Passado

•Barbitúricos e BZDs

Presente

•Antidepressivos, anticonvulsivantes, antipsicóticos, buspirona

BZDs

• Ansiolítico (ansiedade aguda, efeito em ~30 min), amnésia, tolerância, dependência. Não são eficazes na depressão.

Antidepressivos e buspirona

• Requerem ±3 semanas para efeito.

• Buspirona: não tem efeito hipnótico

Tratamento farmacológico

Fármacos para tratar a ansiedade

ansiedade

Antidepressivos

(Fluoxetina) ansiedade

generalizada, fobia, ansiedade social e

estresse pós-traumático BZD

(diazepam) ansiedade

aguda

Buspirona ansiedade

generalizada

Anticonvulsivante

(valproato) ansiedade

generalizada

Antipsicótico atípico

(risperidona): ansiedade

generalizada e estresse pós-traumático

Antagonistas β adrenérgicos (propranolo)

redução de sintomas físicos (suor, tremor,

taquicardia).

BZD e fármacos relacionados

Indicações Clínicas * • Mais usados como ansiolíticos: diazepam (protótipo), alprazolam, bromazepam

• Mais usados como hipnóticos:

nitrazepam, flurazepam, midazolam, flunitrazepam, temazepam, triazolam, estazolam. *baseia-se principalmente nas características

farmacocinéticas !

Na prática, todos os BZD são usados como hipnóticos.

BZDs USADOS NA CLÍNICA

Indicações Clínicas

GABA

BZD

BZD Cl-

Cl- Receptor GABAA Transmissão sináptica inibitória

extracelular

intracelular

αβγ

GABA BZ

Stahl S M, Essential

Psychopharmacology (2000)

Receptor GABAA

Cl-

Cl-

GABA BZ

BZ

GABA

HIPERPOLARIZAÇÃO

Receptor GABAA

Cl-

Cl-

BZD

Liga-se na interface α e γ γ2, α1, α2, α3, α5 α1: sedativo α2, α3: ansiolítico Fármacos seletivos

BZD – Efeitos farmacológicos

Redução ansiedade e

agressão

Indução de sono e sedação

Redução do tônus muscular e

coordenação

Efeito anticonvulsivante

Amnésia anterógrada

BZD – redução da ansiedade e agressão

• Efeito ansiolítico • Em geral sem efeito antidepressivo • Irritabilidade e agressão (ação ultra-curta e

curta): síndrome de abstinência • Hoje: usados para tratar ansiedade aguda

BZD – indução do sono e sedação

Diminui tempo para dormir Aumenta tempo total de sono (< 6h) Afeta menos o sono REM Curta duração (zolpidem): menos ressaca Tratamento por curto prazo da insônia

BZD – indução do sono e sedação

Tolerância com uso contínuo Na interrupção: insônia de rebote e síndrome de abstinência BZD: pré-medicação na cirurgia (efeitos ansiolíticos, sedativos e amnésicos)

BZD – redução do tônus muscular

Diminui tônus muscular: ação central nos GABAA (medula espinhal) Aumento do tônus: característico ansiedade, pode contribuir para dores (dor-de-cabeça), efeito relaxante do BZD pode ser benéfico

BZD – efeitos anticonvulsivantes

BZDs: efeito anticonvulsivante Diazepam, clonazepam: tratamento da epilepsia Tolerância

BZD – amnésia anterógrada

BZD: previne memória durante seu efeito Benéfico em pequenas cirurgias Flunitrazepam: usada em encontros com estupros e vítima não se recorda (“estupro marcado” - Boa noite Cinderela) Ligação na α5. Knockout de α5: aprendizado e memória aumentados

BZD – farmacocinética

Bem absorvidos, administração oral

Ligação forte a proteínas plasmáticas, acúmulo na gordura (lipossolubilidade)

Administrado pela boca ou iv

Metabolizados e excretados na urina

Ação curta (hipnótico, sem ressaca), médio e longo (ansiolítico, anticonvulsivante)

Metabólitos ativos: efeitos cumulativos e ressaca prolongada (uso contínuo)

BZD – efeitos adversos

Efeitos tóxicos por overdose

Efeitos adversos no

uso terapêutico

Tolerância e dependência:

todos BZDs

BZD – toxicidade aguda

Overdose: menos perigosos Tentativas de suicídio Overdose: sono prolongado, sem depressão cárdio-respiratória. Na presença de outros depressores (álcool): depressão cárdio-respiratória

BZD – efeitos adversos durante uso terapêutico

Sonolência, confusão, amnésia, coordenação prejudicada (dirigir carro) Aumenta efeito depressor de outros compostos como álcool Lorazepam (efeito curto) pode ter efeitos prejudicados no trabalho e dirigir carro no dia seguinte

BZD – tolerância e dependência

Tolerância: aumento gradual da dose para ter efeito. Alterações em receptor: número de receptores ocupados e duração da ocupação. Uso contínuo (epilepsia). Tolerância para efeitos hipnóticos menor.

Tolerância aos efeitos dos BZD

• tolerância diferencial: rápida: efeito sedativo

intermediária: efeito anticonvulsivante

praticamente inexistente: efeito ansiolítico

• funcional (farmacodinâmica) - envolve

alteração no n° ou na sensibilidade dos receptores,ou mudanças na neurotransmissão Nor ou 5-HT.

BZD – tolerância e dependência

Dependência: interrupção abrupta: síndrome de abstinência: ansiedade intensificada, tremor, tontura, zumbido nos ouvidos, perda de peso, distúrbio do sono, nervosismo, perda de apetite, convulsões. Estes efeitos demoram para aparecer (1/2 vida longa) Retirada gradual Sem craving (fissura, desejo)

Manejo da dependência/ abstinência dos BZD

– Tratamento farmacológico

• redução gradual da dose (dias a semanas, dependendo da dose e duração do uso continuado);

• substituição do BZD de meia-vida curta por outro de meia-vida longa (ex. diazepam);

• outros: propranolol, clonidina, carbamazepina;

• cuidado com antidepressivos e neurolépticos durante abstinência a BZD: diminuição do limiar convulsivo.

Toxicidade

- aguda - superdosagem

(suicídio): sono prolongado sem profunda depressão

respiratória ou do sistema cardiovascular.

- tratamento: antagonista flumazenil

• casos fatais são raros com BZD;

• depressão respiratória grave em

combinação com álcool e outras drogas !

Interações Medicamentosas

• os BZD efeitos sedativos dos antipsicóticos, antidepressivos, anti-histamínicos e

hipnoanalgésicos;

• potencializam os efeitos do álcool;

• Cimetidina (bloqueador H2), inibe a atividade do citocromo P450, atrasando

desta forma a biotransformação de vários fármacos que são substratos das

oxidases hepáticas, inclusive os BDZ;

• anticoncepcionais esteróides podem taxa de depuração - efeito clínico; • barbitúricos - indução enzimática - efeito

• eritromicina, claritromicina, ritonavir, itroconazol, cetoconazol e grape fruit são inibidores de CYP3A4, afetando o metabolismo dos BDZ.

Antagonistas de BZD e agonistas inversos

Antagonista de BZD Flumazenil

Ação rápida, 2h

Usado para reverter overdose (coma)

Usado para reverter midazolam (pequenas cirurgias)

Agonistas inversos

Ligam-se a receptores BZD, efeito oposto (ansiedade e convulsão): agonista inverso Beta-carbolinas, análogos de BZD: agonista inverso

Receptor: 2 conformações: A (GABA liga) e B (GABA não liga). BZD liga-se a A preferencialmente e aumenta sinalização pelo GABA Agonista inverso liga-se a B e tem efeitos opostos Antagonista competitivo liga-se nos dois e antagoniza efeito dos dois

Agonistas inversos

Ações dos agonistas inversos

• Reduzem a ligação entre o GABA e seu receptor, diminuindo a abertura dos canais de cloro;

• não têm uso clínico;

• utilizados como instrumento de pesquisa da neuroquímica

da ansiedade.

Agonistas inversos parciais

• Substâncias com baixa atividade intrínseca negativa: sarmazenil, FG 7142, S-8510, Ro 15-4513, cujos efeitos também são revertidos pelos agonistas e pelos antagonistas;

• Eles podem induzir fenômenos de ansiedade, agitação, alterações das sensações e percepções, excitação mental e irritabilidade;

• pesquisados quanto à sua potencial utilidade na terapêutica

de distúrbios associados com disfunções cognitivas, melhora da memória e atenção.

Buspirona

Buspirona

Ansiedade generalizada (ineficaz para ataques de pânico ou

ansiedades graves)

Agonista parcial 5HT1A, pode ligar-se a receptor de dopamina

Efeitos ansiolíticos demoram para aparecer: sugere mecanismo de ação mais complexo. Inibidores seletivos da recaptura de 5HT também tem efeito ansiolítico tardio

Buspirona

5HT1A: pré-sináptico inibitório. Em alguns neurônios pode ser pós-sináptico (circuito cortico-límbico,

comportamento emocional)

Teoria sobre efeito tardio: indução de dessensibilização de 5HT1A pré-sinápticos: excitação de neurônios 5HT e liberação aumentada de 5HT. No início piora a ansiedade porque diminui liberação de 5HT por efeito na 5HT1A pré-sináptico

Buspirona

Inibe neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus: interfere reações de despertar. Efeitos adversos diferentes dos BZDs. Principais efeitos adversos: náusea, tontura, dor-de-cabeça, inquietação. Não causa sedação ou incoordenação motora.

Tolerância e dependência não tem sido relatados Buspirona não suprime síndrome de abstinência de BZD (mecanismos diferentes). Na troca de BZD por buspirona: retirada gradual de BZD

Buspirona

Barbitúricos

Até 1960: bastante empregados na clínica Causam morte por parada cardiorrespiratória em altas doses (uso limitado hoje)

Pentobarbital e barbitúricos similares: muito ocasionalmente usados como pílulas para dormir e ansiolíticos. Outros em uso clínico: fenobarbital (epilepsia) e tiopental (anestesia)

Barbitúricos

Ligam-se ao GABAA, sítio diferente dos BZDs. Ação menos específica Perigoso em altas doses Tolerância e dependência Induz síntese de enzimas CYP e enzimas de conjugação: aumenta metabolismo de fármacos

GABA

BZD

barbitúrico

Receptor GABAA

Barbitúricos Cl-

Cl-

Barbitúricos

Com exceção de fenobarbital, fração insignificante excretada inalterada na urina. Metabolismo costuma ser lento, administração de múltiplas doses, efeitos acumulativos.

Antagonistas de receptores -adrenérgicos

• Propanolol, Atenolol;

• Diminuem os sintomas autonômicos associados as situações especificas de fobias;

• Promove bradicardia, redução dos tremores e da sudorese;

• Não trata a ansiedade e a fobia social !!!!

Ansiedade X Efeito dos -bloqueadores

Usos terapêuticos na odontologia

Pré-medicação paciente apreensivo, criança que não coopera Midazolam e diazepam (iv): adjuvantes da anestesia local Midazolam: hidrossolúvel, não observado em geral efeito de depressão residual do SNC Diazepam: ação curta, mas o metabólito demora dias para ser eliminado (efeito residual do fármaco) Buspirona: uso limitado na odontologia (início de ação tardio)

Uso clínico de hipnóticos

Causa da insônia: estabelecer primeiro (causas comuns: álcool, mal uso de outros fármacos, desordem física ou psiquiátrica (depressão)

Uso clínico de hipnóticos

Tratamento ótimo da insônia: alteração de comportamento (exercício físico, estar acordado durante o dia) do que com fármacos BZD: por curto tempo, insônia grave

Fármacos para tratar a insônia

BZD curta duração: lorazepam

Zolpidem e zopiclone (curta ação, ~ ao BZD)

Antihistamínicos (prometazina): causa

sonolência, causa dano na performance no dia

seguinte

Outros fármacos: hidrato de cloral, meprobamato, metaqualona

Perspectivas futuras

Bloqueio receptor 5HT2: efeito ansiolítico Antagonistas 5HT2 e 5HT3: em desenvolvimento Outros neurotransmissores além de 5HT e GABA podem estar envolvidos. Fármacos que almejam isso estão em desenvolvimento.

Referências bibliográficas

Rang HP, Dale MM, Ritther JM, Flower RJ. Rang and Dale´s Pharmacology. Seventh edition. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ – Basic and Clinical Pharmacology. 12th edition. McGraw Hill-Lange, NY, 2011. Stahl, SM. Essential psychopharmacology, 2000.