antimicrobianos contra cocos gram...

Antimicrobianos contra cocos Gram positivos

B I A N C A G R A S S I D E M I R A N D A

I N F E C T O L O G I S T A

H O S P I T A L D O S E R V I D O R P Ú B L I C O E S T A D U A L

H O S P I T A L S A M A R I T A N O

Cocos Gram positivos

S. aureus

Estafilo coagulasenegativa (S. epidermidis)

Gênero

Estafilococos

epidermidis)

Gênero

Enterococos

E. faecium

E. faecalis

Cocos Gram positivos

β - hemolíticos: (Lancefield) Grupo A (S. pyogenes)Grupo B (S. agalactiae)Grupo CGrupo D (Enterococos e Não Enterococos - S. bovis)Enterococos - S. bovis)Grupo FGrupo G

Gênero

Estreptococo

α - hemolíticos (S. viridans e S. pneumoniae)

S. aureus

� Importante causador de infecção

� Comunitárias:� Infecções de pele e partes moles (impetigo, furunculose,

abscessos, hidrosadenite, erisipela, celulite)� Pneumonias� Pneumonias� Endocardites� Osteomielites� Miosites� Infecções intestinais

� Hospitalares:� Pneumonia � Infecção de sítio cirúrgico� Infecção da corrente sangüínea

S. aureus

� Características:

� Colonizante pele e narinas

� Fatores de virulência: cápsula, toxinas, biofilme, enzimas e

hemolisinas (PVL), formação de superantígenoshemolisinas (PVL), formação de superantígenos

� Presente em diversos materiais e hospedeiros

� Relevantes: estado paciente, uso de antimicrobianos, uso de

dispositivos

S. Aureus – Infecção de pele e partes moles

30

35

40

45

50

Acinetobacter spp

S. aureus

0

5

10

15

20

25

30

Agentes responsáveis por IIPM 2005-2008

P. aeruginosa

E. coli

Enterobacter spp

Klebsiella

Enterococcus spp

Outros

Adaptado, Sentry BJID 2009

%%

S. aureus

� Pneumonia:

� Menos de 10% dos casos de pneumonia comunitária

� Maiores taxas nas pneumonias � Maiores taxas nas pneumonias hospitalares

� Infecções rapidamente progressivas com destruição tecidual e cavitações

� Causa comum de empiemapleural → pneumonia ou abscesso pulmonar

S. aureus

� Bacteremia:

� Alta mortalidade

� Condições associadas →� Condições associadas →cateter, vascular ouurinário, presença de outrofoco;

� Complicações → focosmetastáticos (ex.Janeway);

S. aureus

20

25

30

S. aureus

ECN

Klebsiella spp

E. coli

Acinetobacter spp%%

0

5

10

15

Patógenos identificados em ICS 2005-2008

Acinetobacter spp

P. aeruginosa

Enterobacter spp

Enterococcus spp

Serratia spp

S. maltophilia

Outros

Adaptado, Sentry BJID 2009

%%

Estafilo coagulase negativa (ECN)

• Colonizante de pele – importante causador de infecção de pele e partes moles

•Causador de infecção hospitalar:

– S. epidermidis

– Infecção em próteses e cateteres

•Características:

– Falta de fatores de virulência

– > produção de muco

– > aderência a materiais sintéticos

– prejuízo a fagocitose e a ação de antimicrobianos

S. aureus e ECN

Tratamento

� Antimicrobianos com ação anti-estafilocóccica

� B-lactâmicos: penicilina, oxacilina, cefalo I, cefalo III, cefalo IV, carbapenêmicos

� Lincosaminas: clindamicina

� Sulfonamidas: SMX-TMP

� Rifamicinas: rifampicina

� Quinolonas: ciprofloxacina

� Glicopeptídeos: vancomicina, teicoplanina

� Oxazolidinonas: linezolida

� Tetraciclinas: tigeciclina

� Lipopeptídeos: daptomicina

S. aureus e ECN

Tratamento� Infecções comunitárias = Oxacilina

� Infecções hospitalares = MRSA

� Gene MEC-A => produção de PBP alterada (PBP 2a)

� Baixa afinidade aos B-lactâmicos

� MRSA isolados no Brasil = resistentes à múltiplas drogas

� SMT-TMP; Quinolonas; Clindamicina

� Sensível à Rifampicina = resistência rápida

� Opção = Glicopeptídeos (Vancomicina/Teicoplanina)

� CA-MRSA� Novos antimicrobianos: Linezolida, Tigeciclina e Daptomicina

S. aureus e ECN

Tratamento

� CA-MRSA = S. aures resistente a oxacilina da comunidade� Cada vez mais comum

� Sensibilidade preservada a SMX-TMP, clindamicina

� Novos antimicrobianos: Linezolida, Tigeciclina e Daptomicina

HA-MRSA ≠ CA-MRSA

R a meticilina => aquisição elemento genético móvel

staphylococcal chromossomal cassete mec (SCCmec) – mecA

codifica PBP2a (< afinidade a betalactâmicos)

HA-MRSA: SCCmec alto peso molecular

CA-MRSA: SCCmec menores

Susceptibilidade S. aureus na América Latina (2007)

CepasCepas SusceptíveisSusceptíveis, %, %

AntimicrobianAntimicrobianoo

Argentina Argentina (242 (242

cepas)cepas)

BrasilBrasil(521 (521

cepascepas))

México México (176 cepas)(176 cepas)

Geral Geral (939 (939

cepas)cepas)MICMIC5050 MICMIC9090

DaptomicinaDaptomicina 100.0100.0 100.0100.0 100.0100.0 100.0100.0 0.250.25 0.50.5

VancomicinaVancomicina 100.0100.0 100.0100.0 100.0100.0 100.0100.0 11 11

LinezolidaLinezolida 100.0100.0 100.0100.0 100.0100.0 100.0100.0 11 22

OxacilinaOxacilina 52.152.1 71.871.8 49.449.4 62.562.5 0.50.5 >2>2

LevofloxacinaLevofloxacina 76.976.9 72.672.6 54.554.5 70.370.3 ≤0.5≤0.5 >4>4

ClindamicinaClindamicina 80.580.5 73.673.6 55.155.1 71.971.9 ≤0.25≤0.25 >2>2

SaderSader H H et alet al. Data on file. SENTRY Antimicrobial Surveillance Program 2007. JMI laboratories. Data on file. SENTRY Antimicrobial Surveillance Program 2007. JMI laboratories

S. aureus

� S. aureus resistente a meticilina (MRSA) → fatores de

risco:

� Uso prévio de antimicrobiano

� Hospitalização

� Infecção de sítio cirúrgico

� Unidade de terapia intensiva

� Hemodiálise

� Colonização prévia MRSA

Estreptococos

• Mais comuns:

o S. pyogenes: faringite, pioderma, infecção pele partes moles

o S. pneumoniae: otite, pneumonia, meningite

o S. agalactie (Strepto grupo B): sepse neonatal

Estreptococos

• Tratamento

o Sensível a betalactâmicos e outras classes de ATB

o Nos últimos 20 anos: resistência crescente do

Pneumococo a penicilina (meningites) e outros beta-

lactâmicos

Enterococos

� E. faecalis > E. faecium

� Infecções intra-abdominais; ITU; partes moles; corrente sangüínea

� Habitante natural do trato gastrointestinal

� Naturalmente resistente a diversos ATB

� Drogas:Ampicilina� Ampicilina

� Aminoglicosídeos (Gentamicina e Estreptomicina) (*)

� Glicopeptídeos (Vancomicina e Teicoplanina)

� Resistência aos Glicopeptídeos => ERV� Uso prévio de Vancomicina

� Novos antimicrobianos: Linezolida, Tigeciclina e Daptomicina

Enterococos

� E. faecalis > E. faecium

� Causa:

Infecções intra-abdominais

ITU

Partes moles

Corrente sangüínea

� Habitante natural do trato gastrointestinal

� Naturalmente resistente a diversos ATB

Tratamento

Antimicrobianos contra Gram positivos

� Penicilina, oxacilina, cefalo I, cefalo III, cefalo IV, carbapenêmicos

� Clindamicina

� Sulfametoxazol-trimetropim

� Rifampicina

� Ciprofloxacina

� Vancomicina, teicoplanina

� Linezolida

� Tigeciclina

� Daptomicina

Vancomicina

Histórico:

� Peso molecular - 1450 Daltons� 1956: cultura Streptomyces orientalis

floresta de Bornéu – sudeste asiático

� 1958: prática clínica� 1958: prática clínica

� 20 anos sem utilidade

� 1970 : disseminação do MRSA:infecções graves por MRSAendocardite por enterococoalergia às penicilinas

Ação da Vancomicina e resistência

M

G

G

M

G

M

L-ala

GM

L-ala

D-glu

GM

G

G

M

M

G

Susceptível

Ligação da Vancomicina previne a formação do novo precursor da parede

celular.

Parede celular bloqueada

M D-glu

X-NH2

D-ala

D-lac

Resistente

Não há ligação da Vancomicina.

Formação do novo precursor

Parede celular intacta

D-glu

X-NH2

D-ala

D-ala

M

Vancomicina

Atividade antimicrobiana:

� S. aureus e ECN (MS e MR)� S. pyogenes� Estreptococo grupo B� S. pneumoniae (S) e (R) penicilina� Estreptococos grupo viridans� Estreptococos grupo viridans� S. agalactiae� Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium� Neisseria spp� C. jeikeium C. diphtheriae� Listeria monocytogenes

� C. difficile, C. perfringens e outros clostrídios� B.anthracis� Actinomyces, Lactobacilli, Diphteroides

Vancomicina

Limitantes de uso:

� Nefrotoxocidade

� Ototoxocidade� Ototoxocidade

� Impurezas

� PK/PD ?? => vancocinemia (dosagem de nível sérico)

� RESISTÊNCIA

Vancomicina

� Febre, calafrios, flebite

� Síndrome do homem vermelho (4-5%): � Liberação secundária de histamina local e não

hiperosmolaridade e não alergiahiperosmolaridade e não alergia

� Leucopenia, trombocitopenia e eosinofilia

� Neurotoxicidade – oto [ ] > 80mg/L

� Nefrotoxicidade

Vancomicina

� MRSA

� Pneumococo R penicilina e ceftriaxona

� Enterococcus faecalis e faecium� Alergia penicilina ou R

� Estreptococo grupo viridans� Alergia a penicilina

� Clostridium difficile� Metronidazol� Vancomicina

Uso prudente da Vancomicina

Recomendações para prevenção da resistência a Vancomicina (HICPAC - CDC 1995)

� Situações que seu uso deve ser evitado:� Profilaxia cirúrgica� Terapia empírica neutropenia febril sem evidências de infecção

por Gram (+)por Gram (+)� Terapia de uma hemocultura positiva para ECN� Profilaxia local ou sistêmica de colonização cateteres vasculares� Descontaminação seletiva do TGI� Erradicação de colonização por MRSA� Tratamento da colite pseudomembranosa� Profilaxia de RN baixo-peso e diálise� Tratamento de escolha para pacientes com infecções por MSSA

Vancomicina

Desvantagens:

� Parenteral

� Baixa penetração SNC

� Menor eficácia quando comparada aos beta-lactâmicos

� Toxicidade moderada� Toxicidade moderada

� Dosagem sérica em infecções graves

Vantagens:

� Referência para tratamento do MRSA há décadas

� Resistência é incomum

� Desfechos clínicos semelhantes aos das novas drogas

Brasil 1998 - 2000: MICVANCO S.aureus

MIC0.5 1 2 4

HC-FMUSP(N=137)

12,4% 38% 42,3% 7,3%

Emílio Ribas20,9% 47,9% 31,2% 0

(N=48)20,9% 47,9% 31,2% 0

Vila Penteado(N=174)

4,6% 41,4% 46% 8%

HU-FMUSP(N=76)

16,7% 44,5% 38,8% 0

Total(N=395)

10,4% 41,3% 42,2% 6,1%

Oliveira GA et al. J Bras Patol 2001;37(4):239-246

Situações onde a vancomicina parece ser desvantajosa

Situações bem definidas� Infecções causadas pelo MSSA� Meningite� Insuficiência renal: qual o esquema posológico ideal?� MIC >1mg/mL� Toxicidade/contra-indicação/falha� Desospitalização

Situações possíveis� Pneumonia� Endocardite� Infecções graves e bacteremias

Teicoplanina

Histórico:

� Teichomycina A

� Produto de fermentação do Actinoplanesteichomyceticusteichomyceticus

� Amplo uso – Europa

� Não aprovado nos EUA (FDA)

� Mais lipofílico vancomicina: excelente penetração tecidose intracelular.

Teicoplanina

Mecanismo de ação e farmacologia

� Semelhante vancomicina� Atividade antimicrobiana idem� Distribuição, excreção e ligação proteica

� Meia vida prolongada ~ 24h� Excreção: filtração glomerular – 80%� Ligação proteica: 90%

� Doses� Adultos: 12mg/kg/dose – 2 dias => 12 mg/kg/dia � Crianças: 10mg/kg/d� Neonatos: 6mg/kg/d

Teicoplanina

Indicações:

Idem as da vancomicina

Menor nefrotoxicidade (cl creat < 20ml/min)

� Falhas� Corpo estranho

� Meningite

� Efeitos adversos: incomuns

CLEARANCE DE CREATININA EM PACIENTES COM 14 DIAS DE TRATAMENTO PARA ENDOCARDITE

INFECCIOSA

120

140

160

Cre

atin

ine

cle

ara

nce

(m

l/min

/70K

g)

Teicoplanina0.05 0.001 0.01P=

P= Teste de Wilcoxon

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Dias de tratamento

Cre

atin

ine

cle

ara

nce

(m

l/min

/70K

g)

TeicoplaninaVancomicina

0.05 0.001 0.010.0010.01 0.05

Kureishi et al, 1991, AAC, 35, 2246-2252

P=

Linezolida

� ATB sintético

� Inibe síntese protéica bacteriana

� Atuam no início da tradução do RNAt

� Não se espera resistência cruzada

� Absorção VO

� Biodisponibilidade 100 %

� Excreção renal

� Efeitos adversos: digestivos, erupção cutânea, descoloraçãolíngua, cefaléia

� Dose: 600 mg VO ou EV 12/12 hs

Linezolida

� Espectro de ação:

� Cocos Gram (+)

� Estafilococos S e R à Oxacilina

� Estreptococos incluindo S. pneumoniae

� Enterococos R à Vancomicina

� Não atua Gram (-)

� Indicações:

� PAC e PAV

� Infecção de pele e partes moles

� Infecções por ERV (E. faecium)

� Osteomielite (?)

Tigeciclina

� Classe: glicilciclinas� Derivados semi-sintéticos de ATB tetraciclínicos� Inibição da tradução proteica� Bacteriostática

� Dose de 100 mg seguidos de 50 mg a cada 12 h (infusão de 30� Dose de 100 mg seguidos de 50 mg a cada 12 h (infusão de 30min)

� SEM necessidade de ajuste de dose em insuficiência renal ouhepática

� Infecções complicadas de pele e partes moles� Infecções complicadas intra-abdominais

� Alternativa para tratamento de Acinetobacter e EnterobactériasMR

Tigeciclina

Cocos gram +:

� S.aureus (MRSA)

� E.faecium (VRE)

� E.faecalis (VRE)

� Streptococcus agalactiae

Streptococcus pyogenes

Bacilos Gram -:

� E. coli

� K. pneumoniae

� K. oxytoca

� Citrobacter freundii� Streptococcus pyogenes

Anaeróbios:� B. fragilis

� Prevotella spp.

� Peptostreptococcus spp.

� C. perfringens

� Citrobacter freundii

� Enterobacter cloacae

� Enterobacter aerogenes

� Stenotrophomonasmaltophilia

� Acinetobacter baumani

� NÃO tem ação contra P. aeruginosa

Tigeciclina

LipopeptídeosLipopeptídeos

DaptomycinDaptomycin

Aspectos gerais - Daptomicina

� Ligação irreversível à membranacelular de bactérias grampositivas� Ligação cálcio dependente

� Formação de poros ou canaisiônicos

� Efluxo de potássio,despolimerização da membrana,cessação da síntese DNA, RNA eproteínas

� Morte celular

Enoch DA, Bygott JM, Daly ML, Karas A. Journal of Infect 2007 (55) 205-13

Eisenstein BI. Clinical Micorbiology and Infection, 2008 (14) 10-16

Indicações da daptomicina: EUA, Europa e Brasil

� EUA → 2003 e na Europa → 2006 para o tratamento deinfecções de pele e partes moles complicadas (IPPMc) causadaspor bactérias Gram-positivas susceptíveis 1,2

� Aprovado para o tratamento de bacteremia por S.aureus (SAB) eendocardite infecciosa direita (RIE) por S.aureus nos EUA desde2006 e na Europa desde 20071,2*2006 e na Europa desde 20071,2*

� Aprovado no Brasil em 2008 para o tratamento de IPPMccausadas por Gram-positivos, bacteremia e endocarditeinfecciosa direita por S.aureus

� Não está indicado para o tratamento de pneumonia1,2

1.1. Cubist Cubist Pharmaceuticals. Pharmaceuticals. CubicinCubicin Prescribing Information 2007 Prescribing Information 2007

2.2. Novartis Novartis EuropharmEuropharm Ltd. Ltd. CubicinCubicin Summary of Product Characteristics 2007Summary of Product Characteristics 2007

Obrigada!

[email protected]

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