DOPAMINA

Apenas uma amina percursora da noradrenalina?

Neurotransmissor no SNC

Sistemas dopaminérgicos à periferia

D1 “like” D2 “like”

Receptores da DOPAMINA

Acções periféricas da dopaminaaparelho cardiovascular e renal

Baixas concentrações de Dopamina• receptores D1 vasculares, ML arterial (Renal,

mesentérico, esplénico, coronário, cerebral médio, basilar) – relaxamento (>TFG, > fluxo renal)

• receptores D1 nas cel. tub. renais – inibição do trocador Na+,H+ e da ATPase Na+,K+ -aumento excreção de sódio (efeito natriurético)

• receptores D2 na mácula densa – inibição da secreção de renina

DopaminaUsos terapêuticos

Situações agudas• Insuficiência cardíaca congestiva, particularmente em

doentes com oligúria e resistência periférica normal ou baixa.

• Choque hemorrágico• Choque cardiogénico• Choque séptico• Prevenção de necrose tubular aguda

(>débito sem alteração da FC, >fluxo sanguíneo renal, >EFNa)

Acções periféricas da dopamina atribuídas àactivação dos receptores da dopamina

• Sistema digestivo: redução do tono esofágico e da motilidade intestinal e atraso do esvaziamento (D2 - por inibição da libertação de acetilcolina)

• Estruturas nervosas – Redução da libertação de NOR (D2)

Dopamina – acções periféricas de agonistas

Agonistas D1

• Fenoldopam (também agonista α2)utilizado na hipertensão grave (crise) por via parentérica

Agonista D1 e D2

• Dopexamina (também agonista β2)Utilizada na IC congestiva grave, sépsis e choque

Dopamina – acções periféricas de antagonistas

Antagonistas D2 (usados como procinéticos, estimuladores da motilidade gástrica)

• Metoclopramida (não selectiva, também agonista 5-HT4 e antagonista 5-HT3)

• Clebopride• Domperidona (selectiva, não passa a barreira hematoencefálica)

Pricipais vias dopaminérgicas no SNCMovimento

Parkinson

1. Substância nigra Neoestriado

2. Região ventro-tegmental

Humorcognição Psicoses

Sistema límbico

Produçãoprolactina Hiperprolactinemia

Hipófise3. Hipotálamo

Doenças Neurodegenerativas

Doença de ParkinsonDoença de Huntington(perda de neurónios nos núcleos da baseresultando em anomalias do movimento)

Doença de Alzheimer(perda de neurónios do hipocampo e córtex e consequente alteração namemória e cognição)

Esclerose lateral amiotrófica(degenerescência de neurónios motores resultando em perda de forçamuscular)

Doença de ParkinsonPerda de neurónios dopaminérgicos (pigmentados) da parte compacta da substância nigra, aparecimento de inclusões intracelulares corpos de Lewi)

Doença de Parkinson

Estriado

Substantia nigraPars compacta Pars reticulata

Tálamo

Dopamina GABA GABA

Glu

Glu

ACh

Córtex

Movimento

Doença de Parkinson

Doença de Huntington

Adaptado de Pharmacology, Rang, Dale, Ritter, Moore, 2003

Parkinsonismo

1. Bradicinésia2. Rigidez muscular3. Tremor em repouso4. Alterações no balanço postural (marcha)

CausasDoença de ParkinsonParkinsonismo tóxico ou iatrogénico (ex.:

haloperidol, metoclopramida)

NORMAL

Substância nigra Estriado

DA

-

Ach + GABA

Parkinson

DA

GABA+Ach

L-DOPA

Intestinalmucosa

Circulation

Dopamine

3OMD 3OMD

L-DOPA L-DOPA

AADC

COMT COMT

AADC

Dopamine

BBB

L-DOPA

AADC

Dopamine

COMT

3OMD

SNC

L-DOPA

L-DOPA

COMT

3-OMD

AADC

DA

MAO

DOPAC

CarbidopaBenzerazida

(-)

COMT

3-MT

(-)Tolcapone

Parkinson – tratamento farmacológico

Percursor da dopamina (L-DOPA)

Inibidores da L-AAD (carbidopa e benzerazida)

Inibidores da COMT (tolcapone e entacapone)

Inibidores da MAO-B (selegilina, rosagilina)

Agonistas da dopamina (bromocriptina-D2, pergolido-D1 e D2, pramipexol-D3, ropinirole-D2)

Antimuscarínicos (benzatropina, biperideno, prociclidina, tri-hexifenidilo)

Schizophrenia

• 1% of the population worldwide• 30-40% homeless• Psychosis – impaired ability to monitor

reality, resulting in altered mood, thinking, language, perceptions, behavior and interpersonal interactions

• Late adolescence and the third decade• Insidious premorbid course of subtle

psychosocial difficulties.

SchizophreniaCore psychotic features last »6 months and include:

1. Delusions (paranoid, jealous, somatic, grandiose, religious, bizarre…).

2. Hallucinations (often auditory of a voice or voices maintaining a running commentary).

3. Disorders of language and thinking: incoherence, loosening of associations, illogical thinking.

4. Inappropriate affect and bizarre, catatonic, or grossly disorganized behavior.

Many patients stabilize after 5 years. 30-40% show deteriorating course.Substance abuse is common, especially nicotine and alcohol.

Schizophrenia - treatment

• Hospitalization (acutely psychotic pts, especially those with violent command hallucinations, who may be dangerous to themselves or others)

• Antipsychotic are effective against positive symptoms (hallucinations, agitation, thought disorders..) in 60 % patients.

• Antipsychotic are less effective against negative symptoms (apathy, social isolation, anhedonia..).

• Novel antipsychotic medications, clozapine, risperidone, olanzapine… have became the mainstay of treatment as they are helpful in pts unresponsive to conventional neuroleptics and may also be useful for negative and cognitive symptoms

• Long-acting injectable forms of haloperidol and fluphenazine are ideal for noncompliant pts

• Psychosocial intervention, rehabilitation and family support are also essential.

Schizophrenia - pathogenesis

• Genetic predisposition• Neuregulin 1 gene (Schz. in Icelandic and

northern Europe)• Abnormalities of amine neurotransmitter

function• Dopamine hypothesis

Dopamine Hypothesis

• Most antipsychotic drugs block postsynaptic D2receptors in CNS (mesolimbic-frontal system)

• Drugs that increase DA activity (L-DOPA, amphetamines, apomorphine) either aggravate schz. or produce psychotic de novo

• Dopamine receptors density was found to be increased in post mortem pts

• PET show increased DA receptors density in schz. patients.

Dopaminergic Pathways

Manter and Gatz’s Essentials of Clinical Neuroanatomy and Neurophysiology.Edition 8. F.A. Davis Co.:Philadelphia; 1992.

Receptor Binding Profiles of Conventional and Atypical APDs

Alpha 1Alpha 1

D1D1

D2D2

D4D4

55--HT2AHT2A

55--HT2CHT2C

H1H1

M1M1

HaloperidolHaloperidolHaloperidol ClozapineClozapineClozapine

RisperidoneRisperidoneRisperidone OlanzapineOlanzapineOlanzapine

J Pharmacol Exp Ther 1996;277:968;J Clin Pharmacol 1999;39:1S;Psychopharmacology 1993;112:S60;Am J Psychiatry 1997;154:782.

David Helfgott playsRachmaninov Piano Concerto #3Copenhagen Philharmonic, 1995

RCA Victor-BMG Classicsas in the movie “Shine”

Born in Melbourne 1947

1962-1970 several schizophrenic episodes

1966-70 Royal College of Music

1970-1980 Hospitalized in Australia

1984- present concert pianist

According to the biography by his wife, his present medication consists of:

(1) chlorpromazine (Thorazine), a D2 receptor blocker for schizophrenia