compostos que actuam nos receptores da dopamina. dopamina na doença de parkinson a dopamina...
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Compostos que actuam nos receptores da
Dopamina
Dopamina Na Doença de Parkinson a
dopamina encontra-se em falta; É básica e quando protonada, não
atravessa a barreira hemato-encefálica
Se fosse administrada dado que é percursor da adrenalina e nor-adrenalina provoca o aumento dos batimentos cardíacos
Como se pode aumentar a quantidade de Dopamina?
1. Administração da L-Dopa + Carbidopa2. Bloquear o metabolismo da Dopamina:
bloqueando a COMT ou MAO-B3. Impedir o armazenamento da Dopamina4. Uso de agonistas
Administração da L-Dopa + Carbidopa
L-Dopa DopaminaEnzima
Inibição
MeCOOHHO
HO
NHNH2 É muito polar (2 grupos –OH; NHNH2 e –COOH) pelo que não atravessa a barreira hemato-encefálica
Carbidopa
Bloquear o metabolismo da Dopamina: bloqueando a COMT ou a MAO-B
(i) COMT
(ii) MAO-B (monoamina oxidase)
NH2
COOHHO
HONH2
COOHMeO
HOCOMT
L-Dopa
NH2
COOHHO
HOCHO
COOHHO
HO
MAO-B
FAD FADH2
EntcaponeCN
HO
HO
NEt2
O
NO2
+ acidico
Selegiline
Actuação da selegiline
N
HN
NH
NH3C
H3C
O
O
FAD
NH
HN
NH
HNH3C
H3C
O
OFADH2
Substrato Substratodeshidrogenado
Nucleofílico
CH2
CH
CH3NCH3
H2C C C R NH
H2C C CH H R N
CH3
CH C CH
FAD FADH2
FADH2
RN
H3C H2C C
HCHFADH2
=
SelegilineO FADH2 não pode ser reciclado, esgotando-se impedindo a acção da MAO-B
Impedir o armazenamento da Dopamina
Amantadine é o composto usado para impedir o armazenamento da dopamina
Amantadine é usado no tratamento do cancro e como antivírus
NH2
Uso de agonistas da dopamina
HN
O
NPr2
Rapirinole
N Me
HO
HO
NH2
OHHO
2-AminotetralinasApomorfinas: provêmda morfina
Antagonistas da Dopamina
Antagonistas da Dopamina Usado na esquizofrenia
Têm actividade anti-psicótica
Temos 3 tipos de moléculas que são antagonistas da
dopamina
1. Triciclos isosteres: fenotiazinas, benzoxapinas e
dibenzocicloheptatrienos
2. Butirofenonas: haloperidol
3. Análogos do Indol
Triciclos isosteres: Fenotiazinas, Benzoxapinas e dibenzocicloheptatrienos
N
S
(CH2)3NMe3
Cloropromazina
N(CH2)3NMe3
N
O
(CH2)3NMe3
Dibenzocicloheptatrienos
Benzoxapinas
Fenotiazinas (Deriva do anti-histaminico, prometazina)
Butirofenonas: haloperidol
FO
(CH2)3 NOH
ClActividademáxima
Tamanhoóptimo (4C)
Função amina básica
Provovou um aumentoda acção
Análogos do Indol
NH
MeOCH2CH2
MeO
N N
Oxipertina: usado na apatia associada à esquizofrenia
Serotonina
NH
CH2CH2NH2HO
Serotonina (falta)
Doentes com depressão têm baixo nível de serotonina
Existem fármacos que impedem a sua reabsorção pelos
nervos pré-sinápticos
Esses fármacos são a fluoxetina e a paroxetina
NH
O
CF3
NH
O
OO
F
ParoxetinaFluoxetina (Prozac)
Ácido -aminobutirico
H2NO
OH
Ácido -aminobutírico: biossíntese e metabolismo É a partir do aminoácido ácido glutâmico
H2N
HO2C
O
OH
Descarboxilaseácido glutâmico(GAD)
H2NO
OHGABA
Metabolismo
H2NO
OHGABA
GABA
Transaminase HO
O
O
OH
Ácido succinio
Disfunções no sistema GABA Ocorrem
1. Esquizofrenia crónica: têm problemas nos receptores do GABA
2. Epilepsia3. Ansiedade
Biossíntese GABA Metabolismo
Receptor
Efeito biológico
Bloqueadores (valproato de sódio)
Agonistas
Modeladores alostéricos (BDZ)
Abertura do canal de Cl- (barbitúricos)
Agonistas do GABA Baclofen: aumenta a libertação do GABA. Pode ser usado
como relaxante muscular.
Muscimol: é halucinogéneo. Tem uma grande afinidade para os receptores do GABA.
H2N CH2CH CH2CO2H
Cl
*
ON
OH
H2NEstrutura rígida
Antagonista GABA Bicucullin: convulsante
NMe2
O
OO
O
O
O
Benzodiazepinas (BDZ)
N
NO
R3
R2
R1
R1 = ClR2 = CH3R3 = R4 = H
Benzodiazepinas (BDZ): modeladores alostéricos
Sedativos, ansiolíticos Modo de acção:
O resultado da ligação dos GABA aos receptores GABAA é inibir a
excitação;
Os receptores GABAA têm acoplados o canal de Cl-. Pelo que ao
formar-se o complexo GABAA receptor/GABA dá-se a entrada de
Cl- na célula ocorre hiperpolarização, conduzindo à inibição da excitação;
As BDZ ligam-se ao sitio vizinho do receptor, provocando o aumento de afinidade entre o receptor e o GABA.
Barbitúricos
Sedativos Modo de acção: provocam a abertura do
canal de Cl-.
HN
NH
O
O O
R1
R2
Fenobarbital R1 = Et; R2 = PhAmobarbital R1 = Et; R2 = -CH(CH3)-CH2CH3
Tiopental, 2S; R1 = Et; R2 = -CH(CH3)-CH2CH32
A utilização da cadeia alquilica, provoca o aumento da sua lipofilidade o que permite passar a barreira hemato-encefálica
FIM