doenças auto-imunes
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CENTRO UNIVERSITÁRIO
CURSO DE FARMÁCIA
DOENÇAS AUTO-IMUNES
2012
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DOENÇAS AUTO-IMUNES
2012
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ÍNDICE
INTRODUÇÃO........................................................................................................................................................3
TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS T...............................................................................................6TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFÓCITOS T..........................................................................................9LINFÓCITOS T EFETORES E AUTOIMUNIDADE......................................................................................12TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS B.............................................................................................15TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFÓCITOS B........................................................................................15REDE IDIOTÍPICA...........................................................................................................................................16CÉLULAS DENDRÍTICAS E AUTOIMUNIDADE........................................................................................18
ARTRITE REUMATÓIDE.................................................................................................................................20
TRATAMENTO................................................................................................................................................24
LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO.............................................................................................................29
DIAGNÓSTICO.................................................................................................................................................29TRATAMENTO MEDICAMENTOSO............................................................................................................31COMPROMETIMENTO CUTÂNEO...............................................................................................................32COMPROMETIMENTO ARTICULAR...........................................................................................................33COMPROMETIMENTO HEMATOLÓGICO..................................................................................................33COMPROMETIMENTO CARDIOPULMONAR............................................................................................34MANIFESTAÇÕES NEUROPSIQUIÁTRICAS (MNP)..................................................................................35COMPROMETIMENTO RENAL.....................................................................................................................37
ESCLEROSE MÚLTIPLA (EM)........................................................................................................................41
DIAGNÓSTICO.................................................................................................................................................42Critérios de Poser:........................................................................................................................................42
TRATAMENTO.....................................................................................................................................................43
DIABETES MELITO TIPO 1.............................................................................................................................45
DOENÇAS TIREOIDIANAS AUTO-IMUNES................................................................................................51
PATOGÊNESE DA AUTOIMUNIDADE TIROIDIANA................................................................................52TIREOIDITE DE HASHIMOTO................................................................................................................................54DOENÇA DE GRAVES..........................................................................................................................................55
MIASTENIA GRAVIS.........................................................................................................................................55
ESCLERODERMA...............................................................................................................................................56
ANEMIAS AUTO-IMUNES................................................................................................................................57
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE........................................................................................................58
SÍNDROME DE GOODPASTURE....................................................................................................................59
FOGO SELVAGEM.............................................................................................................................................59
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL................................................................................................................61TRATAMENTO................................................................................................................................................63
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INTRODUÇÃO
Nas doenças autoimunes órgão-específicas e sistêmicas, observa-se perda da
capacidade do sistema imunológico do indivíduo em distinguir o que é próprio (self) daquilo
que não é próprio (non-self). Essa capacidade, denominada autotolerância, é mantida nas
células imunocompetentes B e T tanto por mecanismos centrais quanto por periféricos.11
A perda da autotolerância pode ter causas intrínsecas ou extrínsecas. Causas
intrínsecas, isto é, relacionadas a características do próprio indivíduo, estão em geral
associadas a polimorfismos de moléculas de histocompatibilidade; componentes da imunidade
inata como o sistema Complemento e receptores Toll-like; componentes da imunidade
adquirida como linfócitos com atividade regulatória e citocinas além de fatores hormonais,
que estão sob controle genético. Fatores ambientais como infecções bacterianas e virais,
exposição a agentes físicos e químicos como UV, pesticidas e drogas são exemplos de causas
extrínsecas.11
Estudos epidemiológicos têm demonstrado a importância de fatores genéticos na
susceptibilidade a doenças autoimunes. Além da agregação familiar, a taxa de concordância
para doenças autoimunes é maior em gêmeos monozigóticos do que em dizigóticos.
Entretanto, mesmo em um indivíduo geneticamente susceptível, geralmente é necessário um
"agente desencadeador" ou "gatilho", para que a autorreatividade ocorra. A perda da
tolerância é um processo multifatorial do qual participam tanto fatores intrínsecos quanto
extrínsecos.
A importância da associação de fatores ambientais e genéticos pode ser avaliada, por
exemplo, na doença celíaca, na qual a ingestão de glúten por um indivíduo susceptível
(portador de HLA-DQ2 e HLA-DQ8) leva à produção de autoanticorpos e desenvolvimento
da doença.
Com relação a causas extrínsecas, são frequentes as associações entre infecção e
exacerbação de doença autoimune. As infecções podem desencadear a perda da tolerância por
vários mecanismos. Entre eles podemos citar: dano tecidual e necrose celular, expondo
epítopos crípticos presentes em autoantígenos ou permitindo o acesso de células
imunocompetentes a antígenos normalmente isolados; ativação policlonal de células T e B por
superantígenos microbianos, como as toxinas produzidas por S. aureus; ativação de células
imunocompetentes não diretamente envolvidas na resposta ao patógeno, uma situação
denominada bystander activation; e mimetismo molecular.
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O exemplo clássico de mimetismo molecular é a febre reumática após infecção por
estreptococos β-hemolíticos do grupo A, na qual anticorpos contra a proteína M do
estreptococo que reagem cruzadamente com tecido cardíaco são encontrados no soro de
pacientes com febre reumática.
Apoptose, o processo de morte celular programada, é de enorme importância tanto na
manutenção da tolerância central e periférica, quanto no controle das populações linfocitárias
geradas no curso de uma resposta imune. Um aumento na taxa de apoptose pode resultar em
imunodeficiências e há várias evidências de que falhas nos mecanismos de apoptose ou
no clearance de células apoptóticas podem levar ao desenvolvimento de autoimunidade e
linfomas. Células apoptóticas devem ser rapidamente removidas por fagócitos, macrófagos e
células dendríticas, impedindo a exposição persistente de autoantígenos. Na sídrome
linfoproliferativa autoimune (ALPS), uma doença humana rara, pode-se avaliar o papel
crucial da apoptose na manutenção da homeostase das populações de linfócitos. Nesses
doentes, há mutações em genes responsáveis pela codificação de proteínas da via FAS da
apoptose. Em decorrência, há progressivo acúmulo de linfócitos, por não sofrerem o habitual
processo de controle por apoptose, resultando em linfadenomegalia, hepatoesplenomegalia e
linfócitos T autorreativos. Intrigantemente, as manifestações autoimunes nesta síndrome
dizem respeito predominantemente ao sistema hematológico, principalmente anemia
hemolítica e plaquetopenia autoimunes.11
No lúpus eritematoso sistêmico a deficiência na depuração de células apoptóticas
parece contribuir para a fisiopatologia, pelo menos de uma parcela de pacientes. Deficiências
genéticas de C1, C2 e C4 estão associadas a maior prevalência de lúpus eritematoso
sistêmico, embora a força desta associação seja variável para cada um desses elementos.
Assim, 90% dos indivíduos deficientes em C1q deverão desenvolver LES, normalmente com
importante acometimento renal. A deficiência de C4 estaria associada ao desenvolvimento de
LES em 75% dos casos. Já deficiências de C2 podem ser assintomáticas, mas uma fração
menor de pacientes desenvolverá LES, embora de menor gravidade.11
Atualmente acumulam-se evidências de que a imunidade inata desempenha um
importante papel no desenvolvimento da autoimunidade. A reconhecida ligação entre
deficiências do sistema Complemento e autoimunidade tem sido explicada pelo prejuízo na
remoção de imunocomplexos e células apoptóticas. Outro importante elo entre a imunidade
inata e adquirida consiste nos receptores Toll-like que reconhecem padrões moleculares
associados a patógenos (PAMPs). Alguns desses receptores apresentam especificidade para
ácidos nucleicos, como os autoantígenos DNA e ribonucleoproteínas. Processos inflamatórios
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desencadeados pela imunidade inata podem ter um efeito de estímulo imunológico,
denominado efeito adjuvante. Mediadores inflamatórios induzem a expressão de moléculas
HLA de classe I e classe II pelas células do tecido lesado, permitindo que essas células
funcionem como apresentadoras de antígenos. Nessa situação é possível a apresentação de
autoantígenos em um contexto fora do habitual, que pode resultar em autoimunidade.11
Algumas vezes o dano às células e aos órgãos próprios é causado pelos anticorpos, em
outros casos, as células T são as culpadas. Por exemplo, uma forma comum de auto-
imunidade é a lesão tissular através de mecanismos similares às reações de hipersensibilidade
do tipo II. A anemia hemolítica auto-imune é um excelente exemplo deste tipo de doença
auto-imune. Nesta doença, os antígenos nas células sanguíneas vermelhas, são reconhecidos
através dos auto-anticorpos que têm como resultado a destruição das células vermelhas, que
por sua vez resulta em anemia. Os auto-anticorpos também são os principais causadores da
tireoidite de Hashimoto, onde os anticorpos reativos contra os antígenos tecido-específicos,
como, por exemplo a tireóide peroxidase e a tiroglobulina, causam destruição tissular severa.
Um exemplo de destruição tissular mediada por célula T é a artrite reumatóide, onde as
células T auto-reativas atacam os tecidos das articulações, causando uma resposta
inflamatória que resulta em edema e destruição celular. As doenças, tais como diabetes e
esclerose múltipla ocorrem principalmente devidas à ação das células T auto-reativas.4
TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS T
Vários aspectos são relevantes ao considerarmos a quebra dos mecanismos de
tolerância com consequente desencadeamento e manutenção de anormalidades autoimunes.
Um deles é a natureza multifatorial e poligênica dos quadros autoimunes, existindo tanto
genes vinculados à susceptibilidade ao desenvolvimento das doenças, quanto outros
estritamente relacionados à gravidade das mesmas. Uma vez que os mecanismos de
recombinação dos múltiplos segmentos gênicos responsáveis por codificar as
imunoglobulinas dos linfócitos B (LB) e o TCR dos linfócitos T (LT) sejam aleatórios,
receptores com capacidade para reconhecimento de estruturas próprias são certamente
produzidos.
Os precursores das células T, originados na medula óssea, migram para o timo, onde
sofrem modificações sequenciais intensas caracterizando os diferentes estágios de
diferenciação dos LT. Na etapa inicial da maturação há proliferação celular dos timócitos na
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região mais externa do córtex, rearranjo dos genes do TCR e expressão das moléculas de
CD3, TCR, CD4 e CD8 na superfície celular. À medida que os timócitos maturam, migram do
córtex para a medula tímica. O estroma tímico consiste de células epiteliais, macrófagos e
células dendríticas derivadas da medula óssea além de fibroblastos e moléculas da matriz
extracelular. A interação dos timócitos com as células do microambiente tímico é fundamental
para a proliferação, a diferenciação celular, a expressão de moléculas de superfície, como o
CD4 e CD8, e a criação do repertório de receptores de LT.
Os timócitos bem-sucedidos na expressão da molécula completa de TCR
(cadeias αβ ou γδ) são submetidos a dois processos diferentes, seleção positiva e,
posteriormente, negativa. O processo de seleção positiva baseia-se em critérios de utilidade,
com base na avidez de ligação do TCR com o complexo de MHC (restrição pelo MHC). A
seleção positiva ocorre no córtex tímico, sendo que os timócitos que apresentam TCR capazes
de se ligar ao complexo peptídeo-MHC próprio são estimulados a sobreviver e prosseguem na
maturação. Os timócitos cujos receptores não reconhecem as moléculas de MHC próprias
morrem por apoptose, assegurando que os LT sejam restritos ao próprio MHC. A seleção
positiva também associa a restrição das moléculas de classe I e II do MHC aos subtipos de
LT, garantindo que as células T CD8+ sejam específicas para peptídeos expostos nas
moléculas de MHC de classe I e, as CD4+, específicas para peptídeos expostos por moléculas
de MHC de classe II. A seleção negativa é o processo pelo qual timócitos cujos TCRs se
ligam fortemente ao complexo peptídeo-MHC próprio são eliminados, evitando assim a
maturação de LT autorreativos. Em tese, o próprio (self) imunológico compreende todos os
epítopos (determinantes antigênicos) codificados pelo DNA do indivíduo, de modo que todos
os demais epítopos sejam reconhecidos como não próprios.
Durante todo o processo de desenvolvimento dos timócitos a maior parte morre por
apoptose (em torno de 95%). Isso se deve principalmente aos arranjos mal-sucedidos das
cadeias de TCR e aos processos de seleção positiva e negativa, restando apenas uma pequena
parcela (3% a 5 %) que se tornam LT maduros (Figura 1).
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Estudos recentes sugerem, entretanto, que nem todos os timócitos com alta afinidade
para autoantígenos são destruídos por seleção negativa no timo. Alguns timócitos de média e
alta afinidade sobrevivem e passam por um processo chamado non-deletional central
tolerance, que leva à geração de células T CD4+ imunossupressoras, denominadas células T
regulatórias de ocorrência natural ou TREGs.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFÓCITOS T
A tolerância imunológica aos antígenos próprios (self) nos LT ocorre principalmente
no timo. As células que chegam à periferia deveriam ser imunocompetentes contra antígenos
estranhos, porém incapazes de desenvolver resposta imune contra seus próprios antígenos. No
entanto, não é isso o que se observa. Diversos estudos confirmam que células autorreativas
estão presentes em baixas quantidades em indivíduos sem quadros autoimunes e podem ser
isoladas do sangue periférico e de tecidos linfoides periféricos. Essas observações mostram
que existem na periferia LT autorreativos que conseguiram evadir as barreiras dos
mecanismos de tolerância, saindo dos órgãos linfoides primários. Portanto, não é apenas a
deleção intratímica dos LT autorreativos a responsável pela tolerância ao próprio; sua
manutenção envolve, também, a interação de diversos mecanismos imunológicos na periferia
que operam continuamente. A tolerância imunológica periférica está organizada em diferentes
e redundantes mecanismos tais como ignorância imunológica, deleção, inibição ou a
supressão de clones autorreativos (Figura 2).
A ignorância imunológica pode ser decorrente da separação física entre os antígenos e
os LT, tal qual ocorre na barreira hematoencefálica, ou de níveis insuficientes de antígeno
para provocar ativação dos respectivos LT. Outro mecanismo muito mais importante consiste
na apresentação de antígenos na ausência de coestimuladores, ou "segundo sinal". Nesta
situação há falha de ativação do LT, podendo resultar anergia ou morte celular por apoptose.
A morte programada por apoptose do LT é desencadeada por uma via extrínseca da apoptose,
que envolve a molécula Fas e o seu ligante (FasL). O aumento da expressão do ligante do Fas
em células apresentadoras, que estejam apresentando o autoantígeno, pode induzir a apoptose
dos LT via ativação da molécula Fas. Defeitos na sinalização das vias de ativação do LT
associados a uma resistência a apoptose podem tornar clones de LT autorreativos persistentes
na circulação periférica.
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Como mencionado anteriormente, um importante mecanismo de tolerância periférica
consiste na ausência de um sinal coestimulador, necessário à ativação dos LT, em adição ao
sinal primário fornecido pela ligação entre o TCR e o complexo MHC-antígeno. Este sinal
secundário é obtido, principalmente, pela interação entre a molécula CD28 presente na
superfície dos LT e as moléculas da família B7 (CD80 e CD86), expressas na superfície de
células apresentadoras de antígenos (APCs). Na presença de patógenos, as APCs são ativadas
e aumentam a expressão das moléculas B7, em nível suficiente para fornecer o sinal
secundário e produzir IL-2 pelos LT. Em condições fisiológicas e ausência de inflamação, os
baixos níveis de moléculas B7 nas APC dificultam a ativação completa dos LT autorreativos,
favorecendo a anergia ou apoptose dos mesmos quando do encontro de autoantígenos para os
quais são específicos.11
A inibição do LT pode ser também obtida pela ligação de uma molécula competidora
das moléculas coestimulatórias da família B7. Em determinadas condições, as APCs passam a
expressar a molécula CTL-4 (CD152), que tem maior afinidade ao CD28 que as moléculas B7
(CD86 e CD80). No entanto, ao contrário dessas últimas, a CTLA-4 tem ação inibitória sobre
os LT, induzindo sua apoptose. O bloqueio da molécula CTLA-4, em camundongos, acelera a
progressão do diabetes autoimune.
Os mecanismos de imunossupressão incluem também várias populações celulares com
função imunorreguladora, que apresentam como característica básica a capacidade de
produção de citocinas imunossupressoras, como IL-4, IL-10 e mTGF-β, além da capacidade
de indução de supressão mediada por contato célula-célula por intermédio de moléculas de
superfície como o CTLA-4. Células com função imunorreguladora estão envolvidas na
modulação e controle dos processos de eliminação de patógenos onde há destruição de tecidos
próprios, exposição de autoantígenos e produção de citocinas pró-inflamatórias, condições
que favorecem a indução e a manutenção dos eventos autoimunes e necessitam ser
controlados. Essas células atuam em uma complexa rede de mecanismos reguladores
destinados a assegurar a modulação das respostas imunológicas frente aos diversos antígenos
provenientes de agentes infecciosos, tumores, aloantígenos, autoantígenos e alérgenos.
Entre os LT com função imunorreguladora temos as células T reguladoras de ocorrência
natural (TREGs CD4+ CD25+ CD127Low, Foxp3+), inicialmente descritas por Sakaguchi et
al., as células TR1 que regulam mediante a produção de IL-10 e suprimem o desenvolvimento
de algumas respostas de LT in vivo, e as células TH3,capazes de suprimir células-alvo
mediante a produção de TGF-β. Existem ainda várias outras células com função reguladora,
como os LT CD8+CD28-, células NK/T, células T γδ, LT duplo-negativos, LT CD8+Qa1+ e
10
células B CD1+. As principais células com função imunorreguladora estão esquematizadas
na Figura 3.
A relevância das populações celulares reguladoras em doenças reumáticas autoimunes
tem sido claramente demonstrada em modelos murinos, em que a ausência de TREGs ou sua
depleção desencadeia doenças autoimunes sistêmicas, com elevados títulos de anticorpos
11
antinúcleo, bem como autoanticorpos órgão-específicos. Achados importantes, como defeitos
funcionais, fenotípicos e quantitativos de células reguladoras, têm sido relatados em várias
doenças reumáticas autoimunes humanas, evidenciando assim seu importante papel na
manutenção da tolerância imunológica e nos mecanismos fisiopatológicos dessas
enfermidades.
O estudo das células T com função imunorreguladora tem sido realizado em
enfermidades como a artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, doença mista do tecido
conjuntivo, síndrome de Sjögren primária, doença de Kawasaki e granulomatose de Wegener.
Nessas diferentes doenças reumáticas autoimunes têm sido observadas alterações
quantitativas dessas células nos tecidos acometidos e/ou na circulação periférica, defeitos
funcionais, resistência à supressão por parte das células-alvo e até mesmo frequência e função
normais. Parte dos achados conflitantes encontrados na literatura deve-se provavelmente à
rápida evolução conceitual e técnica nessa área, o que acarreta abordagem metodológica
heterogênea entre os diversos estudos, com consequente discrepância de resultados.
Espera-se que os estudos atualmente em curso possam elucidar com maior precisão o exato
papel das células reguladoras nas diferentes doenças e o real papel desempenhado por
alterações funcionais e quantitativas dessas células na quebra de tolerância observada em
doenças autoimunes. Devido ao caráter multifatorial e multigênico bem como à
heterogeneidade clínica de cada doença reumática autoimune, que mais se assemelham a
síndromes do que a entidades nosológicas propriamente ditas, não deverá ser surpresa o
achado de alterações numéricas e/ou funcionais em apenas uma fração de pacientes com uma
dada doença.11
LINFÓCITOS T EFETORES E AUTOIMUNIDADE
Há cerca de 20 anos, os LT efetores CD4+ começaram a ser categorizados em dois
subtipos distintos, T helper 1 (Th1) e T helper 2 (Th2), tomando por base o padrão de
citocinas produzido. Alguns autores valorizavam ainda a existência de uma terceira população
celular, as células Th0, representadas por linfócitos indiferenciados capazes de produzir
citocinas do perfil Th1 e Th2. Atualmente está claro que, após a estimulação antigênica,
conforme o ambiente local de citocinas, os LT CD4+ naive se proliferam e se diferenciam em
diferentes subtipos efetores com características próprias (Th1, Th2, Th3, TREG, Th17),
determinadas pelo perfil de citocinas produzidas e pelas propriedades funcionais.
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Conforme esquematizado na Figura 4, as células Th1 caracterizam-se principalmente
pela produção de grandes quantidades de INF-γ, enquanto as células Th2 produzem IL-4, IL-5
e IL-13. As respostas Th1 desencadeiam os mecanismos de hipersensibilidade tardia, ativam
macrófagos e são muito eficientes na eliminação de patógenos intracelulares. As células Th2
são mais eficientes em auxiliar a resposta imune humoral, desencadeando produção de
imunoglobulinas e inflamação eosinofílica, respostas estas mais importantes no combate aos
patógenos extracelulares. Os linfócitos Th0 evoluem para diferenciação Th1 ou Th2 ainda em
um estágio inicial da ativação celular. Caracteristicamente, as citocinas do perfil Th1 ou Th2
direcionam para o desenvolvimento de sua respectiva via, inibindo a expressão do padrão
oposto. Deste modo, uma vez polarizada a resposta imune para o padrão Th1, a via Th2 será
inibida, e vice-versa. Isso ocorre devido à regulação do nível de receptores de membrana, da
expressão diferencial de fatores de transcrição e de mudanças epigenéticas.11
As respostas imunes efetoras desreguladas, ou exacerbadas, podem levar ao
desenvolvimento de doenças alérgicas e autoimunes. As células Th1 são potencialmente pró-
inflamatórias e têm sido associadas à indução e progressão de doenças autoimunes.
Entretanto, estudos em camundongos transgênicos, deficientes de INF-γ ou de seu receptor,
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demonstraram que a perda da sinalização associada ao INF-γ não confere resistência ao
desenvolvimento de autoimunidade. Ao contrário, esses animais se apresentam até mais
susceptíveis. Uma vez que o INF-γ é uma das principais citocinas das células Th1, essas
observações levaram ao questionamento do papel exclusivo das células Th1 na fisiopatologia
de doenças autoimunes, abrindo perspectivas para a busca de outro subtipo de LT, distinto da
subpopulação Th1, capaz de induzir inflamação tecidual e autoimunidade.
A necessidade de compreensão dos mecanismos imunológicos responsáveis pelas
lesões teciduais em diversas enfermidades inflamatórias crônicas e o desenvolvimento de
estudos sobre populações de LT efetores levaram à caracterização de LT produtores de IL-17,
denominados linfócitos Th17. Pesquisas recentes têm demonstrado que a subpopulação
específica de linfócitos T CD4+ produtores de IL-17, mais do que células Th1, possui um
papel central na patogênese de modelos experimentais de doenças autoimunes.
Estudos realizados em doenças autoimunes como artrite reumatoide, lúpus eritematoso
sistêmico, psoríase, esclerose múltipla, esclerose sistêmica, doença inflamatória intestinal,
espondilite anquilosante e artrite idiopática juvenil demonstraram a presença de níveis
elevados de produtos inflamatórios relacionados à via efetora Th17 ou mesmo a sua
participação direta nos mecanismos fisiopatogênicos.
Os conceitos atuais em imunopatologia das doenças inflamatórias crônicas apontam
para o papel central das células Th17, que seriam responsáveis por mediar a inflamação
tecidual precoce, produzindo citocinas pro-inflamatórias e quimiocinas responsáveis pelo
recrutamento de células Th1 aos sítios inflamatórios. Mesmo que células T reguladoras (TREGs)
se acumulem também nesses locais, a presença de altos níveis de citocinas inflamatórias torna
as células-alvo menos susceptíveis à imunorregulação e diminui o poder imunossupressor das
TREGs. Estudos recentes vêm demonstrando uma grande flexibilidade no programa de
diferenciação dos LT CD4+, existindo uma estreita associação entre a via Th17 e as vias Th1 e
TREG. Dependendo das condições de estímulo e do meio no qual se encontram, as células Th17
podem se diferenciar tanto em células Th1 como em células TREGs, o que altera
significativamente o resultado final da resposta imune. Dentro deste contexto atual, uma nova
subpopulação de LT efetores foi proposta, as células Th9. Os linfócitos Th9 foram
recentemente descritos em murinos como células produtoras de grandes quantidades de IL-9,
citocina importante nas respostas contra parasitas intestinais. Foi demonstrado também que
elas são o resultado da polarização de linfócitos Th2 estimulados na presença de TGF-β e IL-
4, e que não apresentam nenhum dos fatores de transcrição característicos das vias Th1, Th2,
Th17 ou TREG.17 O papel da IL-9 tem sido muito bem documentado na fisiopatologia das
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condições alérgicas crônicas, no entanto, muito pouco se sabe sobre o papel dessas células nas
diversas doenças humanas.11
A compreensão destas vias de diferenciação e de seus desequilíbrios nas várias
enfermidades autoimunes poderá ajudar no desenvolvimento de estratégias terapêuticas que
visam a ampliar a ação das células reguladoras juntamente com o controle da resposta
inflamatória efetora.
TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS B
Quando as imunoglobulinas de membrana, os receptores de LB, são expressas pela
primeira vez, ainda na medula óssea, podem ser produzidos receptores autorreativos em
consequência do processo aleatório de geração do repertório. Para evitar a liberação de LB
autorreativos para a periferia, existem mecanismos de tolerância central e, no caso de falha na
eliminação desses linfócitos, existem também mecanismos de tolerância periféricos.
Deficiências nesses mecanismos podem levar ao desenvolvimento de autoimunidade.
Os LB imaturos que reconhecem os antígenos próprios com alta afinidade na medula óssea
são eliminados ou sofrem reativação dos genes RAG1 e RAG2 (que ocasionam hipermutação
somática nas regiões hipervariáveis dos genes de imunoglobulinas) e expressam uma nova
cadeia de imunoglobulina, apresentando uma nova especificidade antigênica. Esse processo é
conhecido como edição de receptor e é um mecanismo importante para que eventuais LB
autorreativos percam sua autorreatividade. Se a edição de receptor falhar em eliminar a
autorreatividade, as células são, em geral, deletadas por apoptose (Figura 1B). Eventualmente
o LB que reconhece antígenos próprios pode sair para a periferia, porém apresentando baixa
expressão de imunoglobulinas de membrana.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFÓCITOS B
Eventuais LB autorreativos maduros, ao encontrar o autoantígeno solúvel na periferia
na ausência de LT auxiliares, isto é, do segundo sinal de ativação, tornam-se anérgicos,
impossibilitados de responder após novos encontros com o antígeno. Se um LB anérgico
encontra um LT auxiliar ativado, pode ser eliminado pela interação entre Fas do LB e FasL do
LT. Na ausência das vias normais de coestimulação, os linfócitos B anérgicos demonstram
maior sensibilidade à apoptose após a ligação do Fas ao seu ligante (FasL). Nesse contexto, a
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exposição crônica aos autoantígenos em ambiente fisiológico (não inflamatório) pode
contribuir para a manutenção da tolerância.11
LB que encontram autoantígenos na periferia não conseguem se domiciliar nos
folículos linfoides, provavelmente por falhas na expressão dos receptores de quimiocinas
adequados. Existem evidências da existência mecanismo de tolerância periférica para LB que
desenvolvem especificidades autorreativas como resultado da hipermutação somática, durante
uma resposta a um antígeno estranho, nos centros germinativos. Nesse caso, a hipótese é que
a presença de alta concentração local do antígeno levaria esses clones à apoptose.
Todos esses mecanismos enfatizam o fato de que a mera existência de LB autoreativos, em si,
não é lesiva. Antes que uma resposta imune possa ser iniciada, os LB precisam encontrar seus
antígenos, receber auxílio efetivo dos LT, e seu maquinário de sinalização intracelular precisa
ser capaz de responder normalmente.
REDE IDIOTÍPICA
A teoria da rede idiotípica, introduzida na década de 1970, se baseia na interação
recíproca entre as regiões variáveis dos anticorpos produzidos por um dado indivíduo. O
idiotopo é a porção da região variável da molécula de imunoglobulina que interage com o
antígeno. Cada idiotopo pode atuar como anticorpo frente ao antígeno que reconhece e como
antígeno frente a um anticorpo anti-idiotipo.19 Este cenário pode ser imaginado como uma
malha interconectada de anticorpos com reatividade recíproca para idiotopos, de tal maneira
que se forma uma massa crítica que contribui para a estabilidade do sistema. Estímulos
antigênicos extrínsecos representariam distúrbios nessa malha, mas tenderiam a ser
assimilados com o retorno ao status quo.
Em tese, o sistema imune, na verdade, enxergaria predominantemente a si próprio e a
resposta a um antígeno resultaria no aumento de um determinado anticorpo da rede, causando
uma perturbação na homeostase do sistema. O aumento do primeiro anticorpo, AB1,
reconhecido por AB2, levaria a um aumento deste último, que tenderia a promover uma
hiporregulação do primeiro (AB1). O mesmo aconteceria em relação a AB2 e AB3, e assim
por diante, tendendo sempre à restauração do equilíbrio do sistema (Figura 5).11
16
Recentemente, renovou-se o interesse em estudar as interações idiotípicas,
principalmente em contextos clínicos como, por exemplo, em doenças autoimunes. Na última
década, as interações idiotípicas apresentadas por células T têm recebido crescente atenção.
Foi proposto que células T anti-idiotípicas funcionam como células T reguladoras no controle
das doenças autoimunes. Recentemente, foram obtidas evidências experimentais de que
células T idiotípicas e anti-idiotípicas podem coexistir no organismo e formar uma dinâmica
rede idiotípica.11
Efeitos terapêuticos expressivos do uso de anticorpos naturais (imunoglobulinas
intravenosas) em condições autoimunes e inflamatórias podem servir como primeiro exemplo
de intervenção clínica baseada nessas poderosas interações reguladoras. Seguindo o mesmo
raciocínio, foi sugerido que células B e/ou imunoglobulinas podem ser usadas de forma
terapêutica para aumentar a diversidade e restaurar o repertório dos LT a fim de melhorar seu
funcionamento em situações associadas a um repertório restrito.21 Assim, os anticorpos
exercem um papel não só na interação e sinalização entre LB, mas aparentemente modulam
também o desenvolvimento, a manutenção e a função do LT. Acredita-se que as doenças
autoimunes podem estar relacionadas a deficiências no controle de anticorpos autorreativos
pela rede idiotípica. Imunomodulação de doenças autoimunes e inflamatórias com o uso de
17
imunoglobulina intravenosa pode ter efeitos terapêuticos relevantes. Interações idiotípicas têm
sido estudadas na miastenia gravis e na hemofilia A. Recentemente foi proposta uma terapia
experimental para diabetes tipo I baseada em vacina composta de peptídeos de idiotipos, e
vacinação com anticorpos idiotípicos e anti-idiotípicos foi proposta como terapia no câncer.22
CÉLULAS DENDRÍTICAS E AUTOIMUNIDADE
As células dendríticas (DCs) são células do sistema imune que têm como principal
função processar e apresentar antígenos para outras células, sendo consideradas as mais
importantes células apresentadoras de antígeno do organismo (APC). As DCs têm um papel
fundamental na manutenção tanto da tolerância central como periférica. Classicamente as
DCs podem ser divididas em 2 subtipos principais, mieloides e plasmocitoides, que diferem
em sua origem, morfologia e produtos secretados. As DCs mieloides (mDCs) são grandes
secretoras de IL-12 e as plasmocitoides (pDCs) de INF-α.11
As DCs são encontradas nos mais diversos sítios anatômicos e, uma vez ativadas,
migram para órgãos linfoides secundários onde irão interagir intensamente com LT e LB. As
DCs têm um papel central no direcionamento das respostas imunes, regulando a ativação e
progressão delas. Uma vez que as DCs devem limitar os danos teciduais, garantindo ao
mesmo tempo a habilidade de responder a patógenos, inúmeros mecanismos de manutenção
da tolerância devem atuar ativamente para manter esse equilíbrio fino.
Durante infecções virais, imunocomplexos contendo DNA ou RNA de células
apoptóticas ou necróticas são internalizados por DCs e LB, interagindo com os receptores
TLRs 7, 8 e 9, que por sua vez irão ativar a via de produção de INF tipo I. As pDCs, em
particular, produzem grandes quantidades de INF tipo I que age de modo parácrino sobre
outras DCs, aumentando mais ainda a ativação imune (Figura 6). Inúmeras observações
clínicas confirmam o papel crítico do INF-α na etiopatogenia de doenças autoimunes,
sugerindo que a indução de autoimunidade não requer necessariamente fatores como
mimetismo molecular, mas pode estar relacionada apenas a lesão tecidual e ativação da
resposta imune inata em indivíduos susceptíveis. Diversas evidências têm mostrado que a
ativação de DCs via receptores Toll-like (TLRs), em indivíduos geneticamente susceptíveis,
pode induzir a autoimunidade pela produção de citocinas pró-inflamatórias, especialmente
interferons tipo I (INF-α e INF-β).11
18
19
Artrite reumatóide
A AR é uma doença imunomediada, com fisiopatologia bastante complexa. Acredita-
se que o evento inicial seja provavelmente a ativação de células T dependente de antígenos,
desencadeando uma resposta imunológica essencialmente do tipo Th1. Essa ativação leva a
múltiplos efeitos, incluindo ativação e proliferação de células endoteliais e sinoviais,
recrutamento e ativação de células pró-inflamatórias, secreção de citocinas e proteases a partir
de macrófagos e células sinoviais fibroblastos-like e produção de autoanticorpos.6
Caracterizada por poliartrite periférica, simétrica, que leva a deformidade e destruição
das articulações em virtude de erosões ósseas e da cartilagem. Afeta mulheres duas a três
vezes mais do que homens e sua prevalência aumenta com a idade. Em geral, a AR acomete
grandes e pequenas articulações em associação com manifestações sistêmicas como: rigidez
matinal, fadiga e perda de peso. Quando envolve outros órgãos, a morbidade e a gravidade da
doença são maiores, podendo diminuir a expectativa de vida em cinco a dez anos.
Com a progressão da doença, os pacientes com AR desenvolvem incapacidade para realização
de suas atividades tanto de vida diária como profissional, com impacto econômico
significativo para o paciente e para a sociedade.
Diagnóstico
O diagnóstico depende da associação de uma série de sintomas e sinais clínicos,
achados laboratoriais e radiográficos.
Critérios clínicos e laboratoriais
A orientação para diagnóstico é baseada nos critérios de classificação do Colégio Americano
de Reumatologia:1
1. Rigidez matinal: rigidez articular durando pelo menos uma hora
2. Artrite de três ou mais áreas: pelo menos três áreas articulares com edema de partes moles
ou derrame articular, observado pelo médico
3. Artrite de articulações das mãos (punho, interfalangeanas proximais e
metacarpofalangeanas)
4. Artrite simétrica
5. Nódulo reumatoide
20
6. Fator reumatoide (FR) sérico.
7. Alterações radiográficas: erosões ou descalcificações localizadas em radiografias de mãos e
punhos.
Os critérios de 1 a 4 devem estar presentes por, pelo menos, seis semanas.
Orientação para classificação: quatro dos sete critérios são necessários para classificar um
paciente como tendo AR.
Observação: pacientes com dois ou três critérios não são excluídos da possibilidade do futuro
desenvolvimento da doença, não sendo considerados, contudo, para inclusão nesse protocolo.1
Artrite reumatóide inicial
Não há uma definição consensual para AR inicial. A maioria dos autores valoriza a
duração dos sintomas, sendo mais frequentemente mencionado o período de menos de três
meses a um ano. A possibilidade de AR deve ser considerada com base na presença de
sinovite persistente, afetando pelo menos três articulações, ou dolorimento à compressão das
metacarpofalangeanas ou metatarsofalangeanas ou rigidez matinal de pelo menos 30 minutos.
Esses pacientes deverão ser avaliados por médico com experiência no manejo da doença o
mais rapidamente possível, o qual poderá indicar o uso de drogas modificadoras do curso da
doença (DMCD) mesmo na ausência dos critérios de classificação do ACR. O diagnóstico e o
tratamento da AR devem ser feitos tão breve quanto possível, idealmente entre seis semanas e
três meses, com objetivo de induzir remissão e evitar dano radiológico.1
O FR deve ser utilizado para o diagnóstico de AR (sensibilidade de 60% a 80%), mas
tem baixa especificidade, podendo estar presente em outras doenças reumáticas, infecções e
em indivíduos idosos. Por outro lado, o anticorpo antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP),
cuja sensibilidade é similar a do FR, é um teste de alta especificidade e maior custo, podendo
ser solicitado nos casos de dúvida diagnóstica, principalmente nos casos de FR negativo.
Ressalta-se que um teste negativo para FR e anti-CCP não afastam o diagnóstico de AR,
especialmente nas fases iniciais.
Avaliação inicial
Além de uma história e um exame físico completos, a avaliação inicial do paciente
com AR deve documentar sintomas de atividade da doença, estado funcional, evidências
objetivas de inflamação articular, problemas mecânicos articulares, presença de
21
comprometimento extra-articular e de lesão radiográfica (Quadro 1). Especial atenção deve
ser dirigida para a identificação dos parâmetros sugestivos de mau prognóstico (Quadro 2).
Avaliação da atividade da doença
Recomenda-se que o médico avalie a atividade da doença preferencialmente em
período não superior a dois meses até a obtenção de um estado de remissão ou baixa atividade
de doença. Reavaliações subsequentes ficarão a critério do médico-assistente, com intervalos
de cerca de três meses.
Os exames radiográficos das mãos, dos punhos e dos pés devem ser repetidos
anualmente, a critério clínico, para avaliar a progressão ou não da doença.
Os exames radiográficos das mãos, dos punhos e dos pés devem ser repetidos
anualmente ou, a critério clínico, em intervalos menores, para avaliar a progressão ou não da
doença.
Os parâmetros principais sugeridos estão no Quadro 3.
22
23
TRATAMENTO
Considerações gerais
O diagnóstico precoce e o início imediato do tratamento são fundamentais para o
controle da atividade da doença e para prevenir incapacidade funcional e lesão articular
irreversível.1
Os objetivos principais do tratamento do paciente com AR são: prevenir ou controlar a
lesão articular, prevenir a perda de função e diminuir a dor, tentando maximizar a qualidade
de vida desses pacientes. A remissão completa, apesar de ser o objetivo final do tratamento,
raramente é alcançada. 1
O tratamento começa com a educação do paciente e de seus familiares sobre sua
doença, as possibilidades de tratamento, com seus riscos e benefícios. O acompanhamento
multidisciplinar é necessário, preferencialmente sob a orientação do reumatologista. 1
O tratamento da AR deve ser considerado um processo dinâmico, sendo
constantemente reavaliado. As decisões quanto ao planejamento terapêutico devem ser
sempre compartilhadas com o paciente. 1
A avaliação por um reumatologista é altamente recomendável quando o médico
responsável pelo paciente não se sentir seguro no tratamento da doença.
Tratamento não medicamentoso
Medicina física e reabilitação no tratamento da AR
Considerando o potencial incapacitante da AR, o acompanhamento desses pacientes
do ponto de vista funcional deve ocorrer desde o início da doença com orientação ao paciente
e programas terapêuticos dirigidos à proteção articular, à manutenção do estado funcional do
aparelho locomotor e do sistema cardiorrespiratório.
Fisioterapia e terapia ocupacional contribuem para que o paciente possa continuar a
exercer as atividades da vida diária. A proteção articular deve garantir o fortalecimento da
musculatura periarticular e adequado programa de flexibilidade, evitando o excesso de
movimento e privilegiando as cargas moderadas.
24
O condicionamento físico, envolvendo atividade aeróbica, exercícios resistidos,
alongamentos e relaxamento, deve ser estimulado observando-se os critérios de tolerância ao
exercício e à fadiga.
Restrição dos movimentos – órteses – tem como objetivo aliviar as dores
mioarticulares por estabilização articular, contenção e realinhamento. Sua utilização deve ser
intermitente, exceção feita às órteses para os pés.
O papel do repouso e do exercício deve ser enfatizado, reconhecendo-se que a
degeneração articular na AR é maior quando o repouso é prolongado. A estratégia terapêutica
deverá contemplar períodos alternados de atividades e repouso, este sempre em posição
funcional.
Tratamento medicamentoso
A terapêutica do paciente varia de acordo com o estágio da doença, sua atividade e
gravidade.
Sintomáticos:
Para o controle da dor e do processo inflamatório articular o uso de anti-inflamatórios
não hormonais (AINHs), associado ou não a doses baixas de glicocorticoides (até no máximo
15 mg de prednisona), é um importante adjuvante à terapêutica de base. Pacientes que usarão
glicocorticoides por tempo prolongado (mais de três meses) devem receber suplementação de
cálcio (1.500 mg/cálcio elementar) e vitamina D (400 - 800 UI) e serem avaliados quanto à
osteoporose. Se necessário, o uso de agentes antirreabsortivos deve ser considerado.
Não existem estudos mostrando diferença da eficácia entre os diversos AINHs
disponíveis. Há necessidade de individualizar a escolha de acordo com os fatores de risco de
cada paciente. Os inibidores seletivos de COX-2, de custo mais elevado, apresentam menos
efeitos adversos gastrointestinais. Com relação aos efeitos cardiovasculares, os estudos
demonstram risco aumentado tanto para os inibidores seletivos quanto para os AINHs
tradicionais, de forma que todos os AINHs devem ser empregados em menores dose e tempo
necessários.
O uso de opioides pode ser necessário em alguns pacientes.
Infiltrações com glicocorticoides estão indicadas nos casos de mono ou oligoartrites
persistentes.
25
Tratamento da artrite reumatoide inicial
· Avaliar o uso de anti-inflamatórios não hormonais e analgésicos
· Iniciar DMCD (metotrexato/cloroquina/hidroxicloroquina/ sulfassalazina/leflunomida)
· Considerar o uso de glicocorticoide em baixa dose, por via oral, ou infiltração intra-articular.
Tratamento evolutivo
Não havendo resposta clínica com doses máximas toleradas de MTX ou na presença
de efeitos adversos, recomenda-se a troca ou, preferencialmente, o uso de combinações de
DMCD. As combinações mais utilizadas são MTX com cloroquina, com sulfassalazina ou a
associação dessas três drogas. Pode-se considerar a possibilidade de uso de MTX com
leflunomida ou MTX com ciclosporina.
Na presença de manifestações extra-articulares graves se podem utilizar altas doses de
glicocorticoides por via oral (1 a 2 mg/kg/dia) ou na forma de pulsoterapia.
A utilização de ciclofosfamida fica restrita àqueles casos de maior gravidade (Figura
1).
26
Figura 1 - Algoritmo para o tratamento da artrite reumatoide.
Tratamento cirúrgico da artrite reumatoide
Considerações
1. Pode haver indicação de tratamento cirúrgico em pacientes portadores de artrite reumatoide
em situações nas quais medidas clínicas e fisioterápicas não produzam controle dos sintomas
e/ou não permitam níveis mínimos aceitáveis de AVD (trabalho, atividades domésticas,
deambulação por 30 minutos, independência).
2. No caso de indicação de tratamento cirúrgico, este deve ser feito precocemente. Não se
deve aguardar comprometimento de várias articulações para então definir intervenção
cirúrgica.
3. Artroplastias de quadril e joelho indicadas precocemente apresentam resultados melhores
que aquelas indicadas nas fases mais tardias.
4. Operações bilaterais devem ser feitas na mesma seção cirúrgica em caso de deformidades
acentuadas de quadris e joelhos.
5. Testes de avaliação de qualidade de vida são altamente recomendáveis para avaliação da
27
indicação cirúrgica dos pacientes.
Tipos recomendados de tratamento cirúrgico:
1. Sinovectomia: Sinovite por mais de seis meses, resistente ao tratamento conservador
2. Correção de tendões + sinovectomia
3. Desbridamento articular + ressecção artroplástica
4. Artrodese
5. Artroplastias totais.
A deficiência de vitamina D está associada à exacerbação da resposta imunológica
Th1. Dessa forma, nos últimos anos, a participação da vitamina D na patogênese, atividade e
tratamento da AR tem sido aventada com base nos resultados e nas observações de estudos
clínicos e experimentais. 6
O fundamento para relacionar deficiência de vitamina D e AR se baseia em dois
argumentos: existem evidências de que ocorre deficiência de vitamina D em pacientes com
AR e a presença de 1,25(OH)2D3 e do RVD em macrófagos, condrócitos e sinoviócitos nas
articulações destes pacientes. 6
Em modelos de artrite induzida por colágeno, a suplementação dietética ou
administração oral de vitamina D preveniu o desenvolvimento de artrite ou retardou a sua
progressão. Da mesma forma, um estudo com 29.368 mulheres mostrou que maior ingestão de
vitamina D foi inversamente associada ao risco de desenvolvimento da AR. No entanto, outra
grande coorte prospectiva, que avaliou 186.389 mulheres no período de 1980 a 2002, não
encontrou associação entre ingestão aumentada de vitamina D e risco de desenvolver AR ou
LES.28Corroborando esse resultado, um estudo com 79 doadores de sangue, avaliando a
dosagem sérica de vitamina D, não mostrou diferenças entre os níveis basais de vitamina D
nos pacientes que, posteriormente, desenvolveram AR em comparação com os
controles. Estes achados demonstram que o assunto ainda é bastante controverso, não havendo
consenso entre os autores sobre a real relação entre vitamina D e AR. 6
28
Lúpus eritematoso sistêmico
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica,
multissistêmica, de causa desconhecida e de natureza auto-imune, caracterizada pela presença
de diversos auto-anticorpos. Evolui com manifestações clínicas polimórficas, com períodos de
exacerbações e remissões. De etiologia não esclarecida, o desenvolvimento da doença está
ligado à predisposição genética e aos fatores ambientais, como luz ultravioleta e alguns
medicamentos.9
LES é uma doença rara, incidindo mais freqüentemente em mulheres jovens, ou seja,
na fase reprodutiva, numa proporção de nove a dez mulheres para um homem, e com
prevalência variando de 14 a 50/100.000 habitantes, em estudos norte-americanos. A doença
pode ocorrer em todas as raças e em todas as partes do mundo.
DIAGNÓSTICO
Na prática, costuma-se estabelecer o diagnóstico de LES utilizando os critérios de
classificação propostos pelo American College of Rheumatology (ACR), que se baseia na
presença de pelo menos quatro critérios dos onze citados a seguir (Tan et al., 1982 e
Hochberg, 1997): 9
1) Eritema malar: lesão eritematosa fixa em região malar, plana ou em relevo.
2) Lesão discóide: lesão eritematosa, infiltrada, com escamas queratóticas aderidas e tampões
foliculares, que evolui com cicatriz atrófica e discromia.
3) Fotossensibilidade: exantema cutâneo, como reação não usual à exposição à luz solar, de
acordo com a história do paciente ou conforme observado pelo médico.
4) Úlceras orais/nasais: úlceras orais ou nasofaríngeas, usualmente indolores, observadas pelo
médico.
5) Artrite: artrite não erosiva envolvendo duas ou mais articulações periféricas, caracterizadas
por dor e edema ou derrame articular.
6) Serosite: pleuris (caracterizada por história convincente de dor pleurítica ou atrito
auscultado pelo médico ou evidência de derrame pleural) ou pericardite (documentado por
eletrocardiograma, atrito ou evidência de derrame pericárdico).
7) Comprometimento renal: proteinúria persistente (> 0,5g/dia ou 3+) ou cilindrúria anormal.
29
8) Alterações neurológicas: convulsão (na ausência de outra causa) ou psicose (na ausência de
outra causa).
9) Alterações hematológicas: anemia hemolítica ou leucopenia (menor que 4.000
leucócitos/ml em duas ou mais ocasiões), linfopenia (menor que 1.500 linfócitos/ml em duas
ou mais ocasiões) ou plaquetopenia (menor que 100.000 plaquetas/ml na ausência de outra
causa).
10) Alterações imunológicas: anticorpo anti-DNA nativo ou anti-Sm, ou presença de
anticorpo antifosfolípide baseado em:
a) níveis anormais de IgG ou IgM anticardiolipina;
b) teste positivo para anticoagulante lúpico ou teste falsopositivo para sífilis, por no
mínimo seis meses.
11) Anticorpos antinucleares: título anormal de anticorpo anti-nuclear por imunofluorescência
indireta ou método equivalente, em qualquer época, e na ausência de drogas conhecidas por
estarem associadas à síndrome do lúpus induzido por drogas.
Estes critérios foram desenvolvidos com o objetivo de uniformizar a definição de LES
para estudos científicos, e,embora raro, é possível termos pacientes com LES sem
apresentarem quatro dos onze critérios de classificação. 9
A avaliação laboratorial reforça o diagnóstico quando se observar alterações tais
como: leucopenia, anemia, linfopenia, plaquetopenia e alterações do sedimento urinário. De
particular importância para o diagnóstico de LES é a pesquisa de anticorpos ou fatores
antinucleares (FAN) por imunofluorescência indireta (IFI), utilizando como substrato as
células HEp-2, conforme proposta do I Consenso Brasileiro sobre laudos de FAN. A
positividade desse teste, embora não específico para o diagnóstico de LES, serve como
triagem em virtude de sua alta sensibilidade (maior que 95%) e alto valor preditivo negativo.
Nos raros casos de LES com pesquisa de FAN negativa, particularmente com lesões cutâneas
fotossensíveis, recomenda-se a realização da pesquisa de anticorpos anti-SSa/Ro. A pesquisa
de anticorpos como anti-DNA nativo, anti-Sm, anti-RNP e células LE pode contribuir para
melhor caracterização laboratorial do quadro. Por outro lado, a negatividade do FAN
dispensaria a pesquisa desses auto-anticorpos. 9
MEDIDAS GERAIS
Como parte importante da abordagem terapêutica, algumas medidas gerais são
recomendadas, dentre elas: 9
30
1) Educação: informar ao paciente e aos familiares o que é a doença, sua evolução, seus riscos
e recursos disponíveis para o diagnóstico e o tratamento. Recomenda-se a necessidade de
cumprimento das medidas estabelecidas pelo médico.
2) Apoio psicológico: transmitir ao paciente otimismo e motivação para o tratamento, além de
estimular os projetos de vida.
3) Atividade física: repouso nos períodos de atividade sistêmica da doença e medidas visando
a melhora do condicionamento físico (estimular atividade física regular).
4) Dieta: Não há evidência científica de que os alimentos possam influenciar
desencadeamento ou evolução da doença. Recomenda-se a adoção de uma dieta balanceada,
evitando-se excessos de sal, carboidratos e lipídios.
5) Proteção contra luz solar e outras formas de irradiação ultravioleta.
6) Evitar tabagismo.
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
O tratamento medicamentoso deve ser individualizado para cada paciente e dependerá
dos órgãos ou sistemas acometidos e da gravidade desses acometimentos. Em pacientes com
comprometimento de múltiplos sistemas, o tratamento deverá ser orientado para o mais grave.
Quando houver manifestação que não responda a uma droga, pode ser necessário fazer uso
concomitante de diversos medicamentos. Por exemplo, o paciente com nefrite e lesões
cutâneas pode necessitar de corticóide e imunossupressor para o tratamento da nefrite,
associado ao uso de talidomida para o tratamento da lesão cutânea refratária.
Independente do órgão ou sistema afetado, o uso contínuo de antimaláricos (difosfato de
cloroquina: 4 mg/kg/dia ou sulfato de hidroxicloroquina: 6 mg/kg/dia) é indicado com a
finalidade de reduzir a atividade da doença e tentar poupar corticóide em todos os pacientes
com LES. Melhora do perfil lipídico e redução do risco de trombose são benefícios adicionais
atribuídos ao uso de antimaláricos. 9
Além dos antimaláricos, os glicocorticóides (GC) são as drogas mais utilizadas no
tratamento do LES. A dose de GC varia de acordo com a gravidade de cada caso.
Didaticamente as doses de GC (tendo a prednisona como padrão) podem ser divididas em:
Dose baixa: 0,125 mg/kg/dia
Dose moderada: 0,125 a 0,5 mg/kg/dia
Dose alta: 0,6 a 1 mg/kg/dia
31
Dose muito alta: 1 a 2 mg/kg/dia
Pulsoterapia com GC: injeção intravenosa de 1g de metilprednisolona (15-20
mg/kg/dia) por três dias consecutivos. 9
Em virtude dos múltiplos efeitos colaterais, os GC devem ser utilizados na dose
efetiva para o controle da atividade da doença, e, assim que possível, fazer redução gradual de
sua dose. Embora haja grande variabilidade individual na sensibilidade aos GC, está
demonstrado que o uso de GC de longa ação, como a dexametasona é o mais deletério,
devendo ser evitado o seu uso diário. Nos pacientes que não conseguem atingir uma dose de
manutenção de GC aceitável (< 15 mg/dia de prednisona) está indicada a associação de outra
droga para poupar os GC. Entre as drogas com comprovada ação poupadora de GC temos:
antimaláricos, azatioprina e metotrexato. 9
É importante o diagnóstico diferencial entre atividade da doença e infecção, lembrando da
possibilidade de coexistência de ambas, assim como da presença de co-morbidades.
COMPROMETIMENTO CUTÂNEO
O tratamento dependerá da extensão do acometimento dermatológico e da gravidade
das manifestações extra-cutâneas. É importante lembrar que nem toda lesão cutânea é
específica para lúpus, podendo decorrer de complicações do tratamento ou de outras
dermatoses concomitantes, requerendo condutas diagnósticas e terapêuticas diversas.
FOTOPROTEÇÃO
Considerando que a radiação ultravioleta B é a principal causadora de
fotossensibilidade e desencadeante das lesões cutâneas do LES, protetores solares com FPS
15 ou mais devem ser utilizados em quantidade generosa pela manhã e reaplicados mais uma
vez ao dia. O uso de bloqueadores solares de amplo espectro pode trazer benefício adicional
pela capacidade de proteção contra UV-A em algumas lesões cutâneas como as lesões
subagudas.
Nas lesões cutâneas localizadas está indicada a terapia tópica com corticóide não
fluorado na face e áreas de flexão. Em lesões mais hipertróficas, indica-se corticóide fluorado,
podendo ser aplicado sob a forma oclusiva ou de infiltração.
32
Nas lesões cutâneas disseminadas indica-se terapia sistêmica, sendo consenso o uso de
antimaláricos como primeira opção.
Na falta de resposta em três meses, ou antes, quando a lesão for muito extensa ou
quando houver progressiva piora, pode-se associar prednisona em dose baixa a moderada por
curto período de tempo.
Nos casos em que persistirem lesões cutâneas ativas, refratárias ao esquema
terapêutico anterior, a escolha do tratamento deve ser baseada nas características do paciente
(existência ou não de contra-indicações ao uso de determinada medicação e/ou ao tipo de
lesão cutânea).
A talidomida (100-200 mg/dia com redução progressiva) mostrou-se eficaz em cerca
de 75% dos casos, mas deve ser indicada somente para pacientes sem qualquer risco de
gravidez (homens, mulheres pós-menopausa ou com anticoncepção definitiva). Nos demais
pacientes, pode-se associar metotrexate na dose de 10-20 mg/semana; azatioprina, 1 a 2
mg/kg/dia; clofazimine, 100 mg/dia; ou dapsona, 100 mg/dia, indicado principalmente para
casos de lúpus sistêmico bolhoso.9
COMPROMETIMENTO ARTICULAR
A artrite no LES habitualmente é intermitente e não erosiva, entretanto cerca de 10%
dos casos podem evoluir com poliartrite ou oligoartrite crônica. As artrites agudas, quando
não acompanhadas de comprometimento sistêmico, podem ser tratadas com antiinflamatórios
não hormonais, desde que não sejam contra-indicados. Caso não haja melhora, pode-se
substituir ou associar prednisona em dose baixa.
Nas artrites com evolução crônica ou com recidivas freqüentes está indicado o uso de
antimalárico (difosfato de cloroquina ou hidroxicloroquina). Nos casos não responsivos ou em
que os antimaláricos sejam contra-indicados, pode-se associar o metotrexate (10-20
mg/semana).
Nos pacientes com comprometimento de uma ou duas articulações pode ser indicada
infiltração com glicocorticóides, preferencialmente a triancinolona hexocetonida.
COMPROMETIMENTO HEMATOLÓGICO
33
Não há estudos controlados avaliando o tratamento das anemias hemolíticas auto-
imunes decorrentes do LES. O tratamento de escolha é feito com prednisona em dose alta a
muito alta, por 4-6 semanas com posterior redução, na dependência da resposta. Setenta e
cinco por cento dos casos respondem satisfatoriamente a esta terapêutica. A pulsoterapia com
metilprednisolona deve ser indicada para casos graves, aos quais se requer uma resposta mais
rápida e a manutenção é feita com prednisona, VO, em dose baixa.
Nos casos refratários à corticoterapia ou quando houver necessidade de altas doses de
manutenção, pode-se associar azatioprina (1-3 mg/kg/dia) à prednisona em baixas doses ou
danazol à prednisona. Imunoglobulina intravenosa mostrou ser eficaz em pacientes com
anemia hemolítica auto-imune, podendo ser indicada em casos muito específicos como os que
têm contra-indicação ou toxicidade com outras terapias. 9
As plaquetopenias leves (> 50.000) geralmente não requerem tratamento específico.
Prednisona em dose alta é o tratamento de escolha para plaquetopenia sintomática no LES.
Pulsoterapia com metilprednisolona pode ser utilizada para plaquetopenia grave, quando se
requer resposta mais rápida, embora sua superioridade em relação ao uso de GC oral não
tenha sido confirmada. Na falta de resposta aos GC, danazol, um esteróide androgênico com
poucos efeitos virilizantes, pode ser utilizado na dose de 400 a 800 mg/dia, associado a doses
mais baixas de GC(29). Outras drogas que tem mostrado alguma eficácia em pequenos
números de casos com trombocitopenia refratária são: ciclofosfamida, antimaláricos
associados à prednisona e azatioprina 1,0-3,0 mg/kg/dia. Imuneglobulina intravenosa – 400
mg/kg/dia por cinco dias consecutivos – está indicada nas plaquetopenias graves, com risco
de vida. Seu custo extremamente alto deve ser lembrado. 9
A efetividade da esplenectomia em trombocitopenia refratária a GC de pacientes com
LES é controversa, não devendo ser indicada antes de se tentar outras terapias
medicamentosas. 9
COMPROMETIMENTO CARDIOPULMONAR
O envolvimento das túnicas cardíacas geralmente apresenta boa resposta à
corticoterapia, em doses moderadas, com exceção das miocardiopatias, que em alguns casos
podem ter resposta inadequada. Nos raros casos de tamponamento cardíaco é indicada a
pericardiocentese. Há evidências claras de risco de aterosclerose em pacientes com LES em
virtude do aumento da sobrevida, do uso crônico de corticosteróides, além do papel da
34
inflamação na gênese da placa aterosclerótica. O paciente deve ser orientado a controlar
fatores de risco associados à doença coronária, como dieta, tabagismo, obesidade,
sedentarismo e níveis lipídicos sangüíneos. Os antimaláricos têm efeito benéfico no controle
da dislipidemia de pacientes com LES. 9
A pleurite geralmente é responsiva a corticosteróides em doses moderadas. O
comprometimento parenquimatoso, embora mais raro, é muito grave, principalmente a
pneumonite aguda e a hemorragia pulmonar. Nestes casos está indicada a imunossupressão
vigorosa com corticosteróides e imunossupressores. O tratamento da hipertensão pulmonar
também requer o uso de agentes vaso dilatadores (como a nifedipina), anticoagulantes e
prostaciclinas, com modestos resultados. 9
MANIFESTAÇÕES NEUROPSIQUIÁTRICAS (MNP)
O diagnóstico das MNP envolve a exclusão rigorosa de eventos secundários a outras
situações clínicas que podem ocorrer no LES, como distúrbios metabólicos, infecções ou uso
de medicamentos. O espectro das MNP é muito variável, podendo acometer os sistemas
nervosos central e periférico. Em 1999, o sub-comitê do American College of Rheumatology
classificou 19 síndromes neuropsiquiátricas relacionadas ao LES (Tabela 1).
O tratamento das MNP deverá ser dirigido ao tipo de manifestação apresentada. Embora não
haja estudos terapêuticos controlados, as MNP podem ser tratadas com GC e/ou
imunossupressores (preferencialmente a ciclofosfamida) em doses que variam de acordo com
a gravidade.
Nos casos de doenças cerebrovasculares, em decorrência de fenômenos
tromboembólicos (muitas vezes relacionados aos anticorpos antifosfolípides) o uso de
anticoagulantes está indicado. A tomografia computadorizada cerebral (TCC) e
principalmente a ressonância nuclear magnética (RNM) com gadolínio auxiliam na detecção
do envolvimento do sistema nervoso central e da medula espinhal. Estudos comparando TCC
e RNM em pacientes com MNP têm comprovado a superioridade da RNM. Para o tratamento
das convulsões podem ser prescritos anticonvulsivantes, assim como no da psicose os
antipsicóticos podem ser bons coadjuvantes.
A psicose é, de modo geral, fruto do dano imunológico da doença, embora possa, mais
raramente, ser secundária à corticoterapia. O paciente com LES também pode apresentar
desordens do humor, de ansiedade e distúrbios cognitivos (déficit de memória e de atenção,
35
dificuldade no aprendizado e no raciocínio, entre outros) que devem ser adequadamente
avaliados e tratados pelo especialista.
Mononeuropatia e polineuropatia periférica geralmente respondem ao esquema de
corticosteróides e ou imunossupressores. Neuropatia craniana que ocorre, em geral, em
doença ativa, é transitória e responde ao tratamento convencional com GC em altas doses. A
mielopatia, que pode ser transversa e cujo diagnóstico é melhor realizado pela RNM, deve ser
tratada com pulsoterapia de corticosteróides associada à ciclofosfamida endovenosa 1g/m2 da
superfície corpórea.
A cefaléia é um sintoma muito freqüente no LES e pode ser de outras causas,
independentemente do LES, e, portanto, a terapêutica específica nestes casos deve ser bem
avaliada.
Nos casos com comprometimento neurológico grave, não responsivos a corticoterapia,
uso de ciclofosfamida e/ou da anticoagulação nos casos de trombose, pode-se indicar
plasmaférese ou imunoglobulina endovenosa, mas, na literatura os resultados são
controversos. Outros imunossupressores como a azatioprina e o metotrexato não têm
mostrado efeito similar ao da ciclofosfamida nestes casos.
36
COMPROMETIMENTO RENAL
Os principais objetivos do tratamento da nefropatia do LES são: controlar a atividade
inflamatória e prevenir a evolução para a insuficiência renal crônica. Os parâmetros utilizados
para avaliar o envolvimento renal e o monitoramento da terapêutica são:
Clínico: Edema, oligúria e hipertensão arterial (um número significativo de casos pode
estar assintomático).
Laboratorial: Exame do sedimento urinário, proteinúria de 24 horas, creatinina e
albumina séricas, depuração de creatinina, C3 e anti-DNAds.
Biópsia renal: É desejável sua realização em pacientes com envolvimento renal,
caracterizado por: sedimento urinário anormal (hematúria e cilindrúria) e/ou
proteinúria maior que 1 g/24h e/ou alteração da função renal, excluindo-se sua
37
indicação na nefropatia crônica terminal. Este procedimento deverá ser realizado em
centros de referência, com profissionais experientes e habilitados.
MEDIDAS GERAIS NA NEFROPATIA
1) Controle rigoroso da hipertensão arterial, estando também indicados os agentes inibidores
da angiotensina, tendo em vista seus efeitos antiproteinúricos e renoprotetores, exceto quando
ocorrer disfunção renal aguda.
2) Outras: controle da obesidade e da dislipidemia, interrupção do tabagismo, restrição ao uso
de antiinflamatórios não esteróides e outras drogas potencialmente nefrotóxicas.
MEDIDAS MEDICAMENTOSAS
1) Para os pacientes com nefrite lúpica das classes III e IV da OMS (glomerulonefrite
proliferativa), o glicocorticóide é a droga de escolha para a doença ativa, na dose de 1 a 1,5
mg/kg/dia de prednisona, por um período de 6 a 8 semanas, seguindo-se sua redução
progressiva até 0,25 mg/kg/dia. A pulsoterapia com metilprednisolona está indicada para os
casos mais graves, com disfunção renal aguda. A dose recomendada é de 500 a 1.000 mg/dia,
por três dias consecutivos, por via endovenosa.
2) Nas nefrites proliferativas está indicada a associação de GC com agentes
imunossupressores citostáticos, particularmente a ciclofosfamida, por via oral ou endovenosa,
sob a forma de pulsos, inicialmente, mensais e, posteriormente, bimestrais ou trimestrais.
Alternativamente, drogas eficazes e menos tóxicas poderão ser indicadas nos casos sem
disfunção renal importante, tais como: micofenolato de mofetil, esquema seqüencial de dose
baixa de ciclofosfamida e azatioprina e imunoglobulina endovenosa. A despeito de algumas
controvérsias, até o momento, a ciclofosfamida é considerada a terapia mais efetiva para o
tratamento inicial de nefrite lúpica grave, entretanto, como esta não é capaz de controlar todos
os casos, em razão de sua toxicidade, novos esquemas terapêuticos devem ser avaliados.
3) Nos pacientes com nefrite membranosa (classe V – OMS) o tratamento é controverso.
Podem ser utilizados glicocorticóides e/ou agentes imunossupressores na dependência do
quadro de síndrome nefrótica. Entre os imunossupressores podem ser indicadas a
ciclofosfamida endovenosa e a ciclosporina.
38
4) Na situação de evolução para a perda cronicamente evolutiva da função renal, com
depuração de creatinina menor que 30 ml/min, não estará indicada a terapia imunossupressora
com glicocorticóides ou citostáticos, exceto para o tratamento de manifestações extra-renais.
5) A terapêutica substitutiva renal poderá incluir a utilização de métodos dialíticos e o
transplante renal. A indicação deste último procedimento deverá obedecer à um prazo não
inferior a um ano de remissão da atividade do LES.
Vários autores têm demonstrado maior prevalência de deficiência de vitamina D em
pacientes com LES em comparação com indivíduos com outras doenças reumatológicas ou
saudáveis. Um estudo transversal realizado por Muller et al. evidenciou níveis
significativamente menores de vitamina D em pacientes com LES (média 13 ng/mL) em
comparação com pacientes com AR (24 ng/mL), osteoartrite (32 ng/mL) e controles (27
ng/mL). Huisman et al. demonstraram que 50% dos pacientes com LES eram deficientes de
vitamina D (cutoff < 50 nmol/L ou 20 ng/mL). Entretanto, comparando esses pacientes com
indivíduos com diagnóstico de fibromialgia, não houve diferença entre os grupos com relação
aos níveis de PTH, 25(OH)D e 1,25(OH)2D3.6
Pacientes com LES apresentam múltiplos fatores de risco de deficiência de
25(OH)D.A fotossensibilidade característica da doença e a recomendação quanto ao uso de
protetor solar determinam menor exposição do indivíduo ao sol, diminuindo a produção
cutânea de vitamina D. O uso regular de corticosteroides e de hidroxicloroquina parece alterar
o metabolismo da vitamina D, embora as evidências ainda não sejam claras. Além disso,
comprometimento renal grave, que pode ocorrer em pacientes com nefrite lúpica, pode alterar
a etapa de hidroxilação da 25(OH)D. 6
Está bem documentada a maior incidência e gravidade do LES na população negra.
Acredita-se que esse fato não seja atribuído apenas a fatores genéticos e especula-se que
menores concentrações séricas de 25(OH)D, decorrentes de menor taxa de conversão cutânea
devido à pigmentação da pele, seja um dos fatores implicados.6
Níveis críticos de vitamina D (< 10 ng/mL) foram encontrados de forma mais
frequente em pacientes com envolvimento renal e lesões cutâneas fotossensíveis. Tem sido
ainda documentada associação entre baixos níveis de vitamina D e escores de atividade da
doença, avaliada através do SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index)
e ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement). Thudiet al.6 evidenciaram que
a avaliação funcional através de um escore combinado (HAQ modificado, VAS global da
doença pelo paciente e escala de fadiga) eram piores em pacientes com lúpus provável ou
39
estabelecido e deficiência de vitamina D. Entretanto, esse estudo não mostrou associação
entre deficiência de vitamina D e níveis de autoanticorpos, incluindo anti-DNA.
A associação entre deficiência de vitamina D e atividade da doença foi demonstrada
por um estudo brasileiro com 36 pacientes: a dosagem de 25(OH) D foi menor (média de 17,4
± 12,5 ng/mL) nos pacientes com alta atividade (SLEDAI > 12) em comparação com aqueles
com atividade leve (SLEDAI < 3) e indivíduos-controle. Um estudo espanhol com 92
pacientes com LES evidenciou insuficiência de vitamina D (< 30 ng/mL) em 75% dos
pacientes e deficiência (< 10 ng/mL) em 45%. Neste estudo, 45% dos pacientes com
insuficiência e 35% daqueles com deficiência estavam fazendo suplementação de cálcio e
vitamina D no momento da avaliação. Esse estudo mostrou ainda que pacientes com
deficiência de vitamina D tinham maior grau de fadiga, embora não tenha sido encontrada
relação com duração da doença, SLEDAI ou SLICC-ACR. 6
40
Esclerose múltipla (EM)
A EM é uma doença autoimune do sistema nervoso central caracterizada pelo
reconhecimento inadequado de autoepítopos em fibras nervosas mielinizadas por células
imunológicas adaptativas, gerando uma resposta imunológica inflamatória mediada por
linfócitos e macrófagos e que resulta em áreas localizadas de inflamação e desmielinização.
Alguns estudos têm demonstrado a associação de deficiência de vitamina também em
pacientes com EM e o seu papel não somente na diminuição das taxas de recidiva, como
também da prevenção do seu surgimento. Em indivíduos brancos, o risco de EM diminui
significativamente (em até 40%) naqueles com alta ingestão de vitamina D. O mesmo
benefício não foi evidenciado na população negra e hispânica.2
Em um estudo utilizando modelos experimentais de EM, a administração de vitamina D
preveniu o início de encefalite autoimune alérgica e lentificou a progressão de doença.
Doença desmielinizante do sistema nervoso central (SNC) de evolução crônica. Ocorre
um processo seletivo de inflamação local com desmielinização, envolvendo mecanismos
imunes celular e humoral. Como consequência deste processo surgem as alterações no líquido
cefalorraqueano (LCR) características da doença, tais como a presença de bandas IgG
oligoclonais e aumento do índice de IgG, indicando a síntese intratecal de imunoglobulinas. 2
A EM é uma doença de caráter geralmente progressivo, na qual a inflamação e
desmielinização da substância branca do sistema nervoso central resulta em vários sinais e
sintomas neurológicos. Após 10 anos do início dos sintomas, 50% dos pacientes poderão estar
inaptos para fazer atividades profissionais e mesmo as domésticas. 2
A evolução da EM é extremamente variável e imprevisível. Identificam-se dois cursos
bem distintos da EM: o primeiro se denomina curso remitente/recorrente, mais comum no
adulto jovem, onde os sintomas e sinais neurológicos são transitórios, sendo imprevisível o
momento e a característica do próximo surto; e o segundo, denominado curso progressivo, no
qual os sintomas e sinais neurológicos instalados se intensificam, sem remissão sendo o
quadro neurológico mais sistematizado, geralmente com comprometimento motor (sistema
piramidal e/ou cerebelar) e manifesta-se mais freqüente após os 40 anos. 2
Em termos de freqüência, o curso remitente é mais comum, sendo observado em
aproximadamente 85% dos pacientes. A região sudeste do Brasil é aquela que apresenta o
maior número de pacientes diagnosticados. Em estudo realizado na população da capital do
Estado de São Paulo, em julho de 1997, obteve-se uma prevalência de 15 pacientes por 100
41
mil habitantes. Este resultado não permite realizar estimativas de prevalências para outras
regiões do país, pois é muito diversa a composição étnica do Brasil. 2
DIAGNÓSTICO
Os critérios para se estabelecer o diagnóstico da EM são clínicos. Utilizam-se as
informações da anamnese para caracterizar a presença dos surtos e o exame neurológico para
estabelecer correspondência entre os surtos e a estrutura do SNC lesada. As diferentes
classificações propostas distinguem um diagnóstico denominado definido, no qual se exige a
identificação de pelo menos dois surtos separados de pelo menos 1 mês, com sinais
neurológicos revelando duas lesões distintas, em diferentes níveis topográficos da substância
branca do SNC. As denominações prováveis e possíveis são reservadas a situações em que a
evolução em surtos pode estar presente, mas não há evidência clínica definida de lesões
distintas. 2
Recentemente, os critérios de diagnóstico passaram a contar com o auxílio
laboratorial, como exemplo os Critérios de Poser et al, de 1983. Esses critérios estão
representados por pesquisa de bandas oligoclonais nas imunoglobulinas do LCR, de estudo da
imagem do encéfalo e medula espinhal por ressonância magnética. Estes exames permitem
evidenciar a existência de processo inflamatório no LCR e lesões em estruturas do SNC sem
tradução clínica, permitindo que as exigências para os critérios de diagnóstico definido
venham a ser preenchidas. Quando o diagnóstico se realiza com auxílio laboratorial recebe a
denominação de EM laboratorialmente definida. 2
Critérios de Poser:
Os critérios de Poser et al. (1983) admitem quatro tipos de situações clínicas:7
A: Clinicamente definida:
o A1) dois surtos e evidência clínica de duas lesões separadas.
o A2) dois surtos; evidência clínica de uma lesão e paraclínica (compreendendo
os achados na RNM e nos estudos eletrofisiológicos) de outra.
B: Laboratorialmente definida:
o B1) dois surtos; evidência clínica ou paraclínica de uma lesão e presença de
IgG à eletroforese de proteínas liquóricas
42
o B2) um surto; evidência clínica de duas lesões e presença de IgG;
o B3) um surto; evidência clínica de uma lesão e paraclínica de outra, e presença
de IgG.
C: Clinicamente provável
o C1) dois surtos e evidência clínica de uma lesão;
o C2) um surto e evidência clínica de duas lesões;
o C3) um surto; evidência clínica de uma lesão e paraclínica de outra.
D: Laboratorialmente provável:
o D1) dois surtos e presença de IgG.
Tratamento
Apesar de ser considerada como uma doença autoimune, a resposta clínica aos
imunossupressores tem sido desapontadora. O controle da doença obtido com essas drogas
sempre foi insuficiente, apesar que alguns deles demonstram maior eficiência.
A introdução recente de imunomoduladores como o interferon beta produziu diminuição da
freqüência e severidade das recidivas e talvez da progressão da doença em pacientes
ambulatoriais, portadores da forma “surto-remissão”: tanto o interferon beta 1a como o beta
1b diminuem a freqüência dos surtos. 2
O advento do acetato de glatiramer representou uma terapêutica que veio
complementar o conjunto dos imunomoduladores, sendo recomendado como fármaco também
de primeira opção no tratamento da esclerose múltipla ou como substituto para casos de falha
do interferon, seja por ausência de resposta clínica, seja por efeitos adversos dos mesmos.
Para a forma progressiva secundária da doença, forma evolutiva, concomitante ou seqüencial
da forma surto remissão, foi comprovada a eficácia parcial do interferon beta 1b. Entretanto,
na forma progressiva primária da doença as evidências da eficácia destes tratamentos, em
pequenas séries de casos e até a presente data, não há comprovação clínica da eficiência
terapêutica dos imunomoduladores. 2
Apesar de aproximadamente 20% dos pacientes apresentarem uma evolução favorável,
é recomendado iniciar o tratamento precoce em todos os casos que preencham os critérios que
serão abaixo citados.
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO NO TRATAMENTO:
43
As seguintes situações são requeridas, cumulativamente, como critérios de inclusão:
Portador de Esclerose Múltipla definida clínica ou laboratorialmente pelos critérios de
Poser e colaboradores
Idade entre 18 e 50 anos, no início do tratamento
Portadores de esclerose múltipla – forma definida clinicamente como “surto-remissão”
ou progressiva secundária
Doença caracterizada como ativa: pela história clínica e ou por neuroimagem com
ressonância magnética
Ter apresentado pelo menos 2 surtos da doença antes do início do tratamento
Apresentar pontuação na escala EDSS (escala de incapacidade para esclerose
múltipla) igual ou inferior a 6,5.
Ter capacidade de deambular com ou sem ajuda
Paciente ou familiar capaz de assegurar que a adesão ao tratamento será mantida e que
a monitorização dos efeitos adversos será adequadamente identificada tanto pela
família como pelo médico neurologista que prescreveu o imunomodulador
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:
Serão excluídos deste tratamento todos os pacientes que apresentarem pelo menos uma
das situações abaixo:
1 - Esclerose Múltipla – forma progressiva primária
2 - Esclerose Múltipla – forma surto - remissão caracterizada como doença muito avançada:
com pontuação na escala EDSS maior do que 6,5
3 - Pacientes do sexo feminino onde a possibilidade de concepção não pode ser
adequadamente controlada
44
Diabetes melito tipo 1
DM 1 é responsável por cerca de 5% a 10% de todos os casos de DM, sendo
subdividido em tipo 1A, tipo 1 B eLatent Autoimmune Diabetes of the Adult (LADA). De
modo geral, o DM tipo 1 inicia antes dos 30 anos de idade, mas pode acometer indivíduos em
qualquer faixa etária. Existe uma destruição das células β pancreáticas e seu tratamento exige
o uso de insulina para impedir a cetoacidose diabética. No DM tipo 1A, a destruição das
célulasβ é de etiologia autoimune (90% dos casos) e no 1B não tem causa conhecida
(idiopático). O DM tipo LADA é um DM do tipo 1 onde também existe uma destruição
autoimune das células β, mas ela é muito mais lenta e acontece em indivíduos mais velhos
(acima de 30 anos). O fenótipo é peculiar, pois os pacientes não são obesos, têm diagnóstico
de DM numa idade compatível com diagnóstico de DM tipo 2, têm sua doença inicialmente
controlada com agentes orais, mas apresentam sinais de progressiva perda de função da
célula β e eventualmente necessitam de insulina, por definição, após pelo menos seis meses
após o diagnóstico do DM. O DM tipo 1B foi descrito inicialmente em africanos e asiáticos.
No entanto, essa forma vem sendo mais detalhadamente avaliada e descrita em outras
populações, surgindo uma nomenclatura nova de "DM com tendência à cetose", em inglês, o
"ketosis-prone DM". Seria um tipo de DM intermediário aos tipos 1 e 2. Esses casos seriam
distintos do LADA por apresentarem-se já inicialmente na forma de cetoacidose, enquanto o
LADA, por definição, necessita de insulina após seis meses do diagnóstico. Uma observação
adicional descreve a presença de anticorpos em crianças e adolescentes inicialmente não
dependentes de insulina, com perfil de DM tipo 2. Nesses casos, seguindo a terminologia do
LADA para adultos, seria classificado como "LADY" (Latent Autoimmune Diabetes in
Youth), mas ainda é necessário um período maior de observação para definir a evolução
desses casos e a nomenclatura não é oficial.5
Na fisiopatologia do diabetes melito tipo 1 (DM1), estão envolvidos vários
mecanismos efetores que levam à destruição celular, incluindo a presença de linfócitos CD8+
e macrófagos, os quais regulam a diferenciação de células Th1 através da IL-12. Em modelos
experimentais, utilizando camundongos diabéticos não obesos (NODmice), a deficiência de
vitamina D acelerou o início do DM1. Utilizando esse mesmo modelo, a suplementação
precoce de 1,25(OH)2D3, antes da progressão do infiltrado mononuclear nas células
pancreáticas, reduziu a insulinite autoimune e preveniu o desenvolvimento de diabetes.
Estudos epidemiológicos têm mostrado que suplementação dietética com vitamina D na
infância pode reduzir o risco de desenvolvimento da DM1. Estudo finlandês com
45
acompanhamento de 30 anos evidenciou uma redução significativa da prevalência de DM1
em crianças que receberam suplementação de vitamina D diária (RR = 0,12).6
Papel dos anticorpos pancreáticos:
A autoimunidade contra as ilhotas pancreáticas foi descrita em 1965, mas a presença
de anticorpos (AC) contra as ilhotas - os AC anti-ilhotas, do inglês islet-cell cytoplasm
antibodies; ICAs -, foi demonstrada em 1974. A seguir, identificou-se a existência de vários
outros anticorpos: o de superfície da ilhota pancreática, em inglêsislet cell surface
antibody (ISCA); o anticorpo antidescarboxilase do ácido glutâmico ou glutamic acid
decarboxilase antibody (anti-GAD); o anti-insulina, ou insulin auto-antibodies (IAA); e por
último, o autoantígeno insulinoma 2 ou insulinoma like antigen-2 (IA-2). A seguir serão
descritos os diferentes tipos de anticorpos dirigidos ao pâncreas e seu desempenho no
diagnóstico de pacientes com DM 1 (Quadro 2).5
A presença dos anticorpos denota um DM de etiologia auto-imune e, portanto, do tipo
1 clássico, denominado de tipo 1A. Diversos métodos foram criados para a medida dos
diversos ACs em colaborações internacionais para sua padronização. Como não há
padronização internacional do anticorpo contra o antígeno de superfície das ilhotas, e
praticamente não existem estudos com resultados consistentes e reprodutíveis, sua utilização é
limitada à pesquisa. Os AC anti-ilhotas, o antidescarboxilase do ácido glutâmico e o antígeno
do Insulinoma-2 possuem ensaios baseados em proteínas recombinantes que podem ser
marcadas com iodo radioativo, possibilitando assim o desenvolvimento de ensaios
reprodutíveis e precisos que já estão padronizados segundo normas da OMS. Sua
sensibilidade e especificidade para diagnóstico de DM tipo 1 estão apresentados no Quadro 2.
46
Os AC anti-ilhota, inicialmente descritos em 1974, foram os primeiros a serem
utilizados, mas sua padronização laboratorial ocorreu apenas em 1986. Sua reação acontece
contra todos os componentes da ilhota pancreática. Existem inúmeros outros anticorpos contra
as ilhotas pancreáticas e muitos continuam a ser descobertos. No entanto, o
antidescarboxilase, anti-insulina, anti-ilhotas, e AI-2 são os que têm maior utilidade na prática
clínica.
Os AC anti-ilhota são bons marcadores de DM tipo 1. Sua sensibilidade varia de 70%
a 90%. No entanto, a capacidade de predizer risco de DM tipo 1 cai marcadamente em
indivíduos com início do DM em idades mais avançadas, principalmente acima dos 20 anos.
Esses AC estão presentes durante a fase de pré-diabete e no início do quadro clínico, mas seus
títulos caem rapidamente logo após. A presença deles está associada à perda mais rápida da
função da célula β e à previsão de necessidade de insulina em pacientes inicialmente
classificados como DM tipo 2.
Os ACs anti-insulina estão presentes em cerca de 50% dos pacientes com DM tipo 1
recém-diagnosticados e sua medida é feita por radioimunoensaio de fase simples líquida. Sua
sensibilidade no diagnóstico do DM tipo 1 é de 50% a 70%. De modo geral, quanto menor a
idade do paciente no início da doença, maior sua positividade. Constitui um bom marcador
para doença pré-clínica em crianças, especialmente as com menos de 5 anos de idade,
predizendo melhor o risco de DM em crianças do que em adultos.
O AC antidescarboxilase do ácido glutâmico foi inicialmente descrito como uma
proteína de 64 Kilodaltons. Existem duas isoformas, uma denominada de 65 (expressa em
células beta) e outra de 67 (no cérebro). A função da enzima descarboxilase do ácido
glutâmico consiste em produzir o neurotransmissor inibitório GABA e, na célula beta
pancreática, a adenosina trifosfato (ATP). A sensibilidade do AC antidescarboxilase do ácido
glutâmico para o diagnóstico de DM tipo 1 está em 75% a 85%30. Existe grande diferença em
sua sensibilidade de acordo com gênero e idade do diagnóstico do DM. No sexo feminino, sua
sensibilidade fica em torno de 80%, sem variação com idade. Já no sexo masculino, é de 50%
a 60% abaixo dos 10 anos e 75% a 90% acima dessa faixa. Sua especificidade chega a 99% e
sua sensibilidade é melhor que o anti-ilhotas e anti-insulina em adultos. O antidescarboxilase
do ácido glutâmico é o AC mais duradouro, já que pode ainda estar positivo após 15 anos do
início do DM. Em familiares de primeiro grau, sua positividade varia de 6% a 8%, similar ao
risco de desenvolvimento de DM tipo 1 ao longo da vida. Ele é mais positivo em filhos de
pais versus filhos de mães com DM tipo 1. No Diabetes Prevention Trial (DPT-1), foi o
marcador mais sensível de detecção de múltiplos anticorpos. No entanto, sabe-se que nenhum
47
anticorpo isoladamente prediz de forma satisfatória o risco de desenvolvimento de DM tipo 1.
O risco está ligado ao número de anticorpos presentes durante a evolução do processo
autoimune. O risco de desenvolvimento de DM em familiares de primeiro grau de pacientes
portadores de DM 1 foi de 39% e 68%, após três e cinco anos, respectivamente, quando
presentes dois anticorpos. Já a presença de três anticorpos confere risco de 100% em cinco
anos.
A AI-2, também conhecido como ICA-512, é uma proteína expressa no tecido
neuroendócrino e que se encontra nas células a e b pancreáticas. Os melhores ensaios de
medida são os radioimunoensaios. Sua sensibilidade no diagnóstico de DM 1 varia de 60% a
70%. A positividade decai com a duração da doença, sendo maior em pacientes com
diagnóstico de DM antes dos 10 anos.
Em resumo, os anticorpos são marcadores de autoimunidade e sua presença denota
diabete do tipo 1A. Em crianças com DM 1, existe positividade para a presença de anticorpos
em 90% dos casos. O anticorpo anti-insulina está presente em indivíduos mais jovens,
principalmente com início do DM antes dos 5 anos de idade, sendo o melhor marcador da
doença nessa faixa etária. O antidescarboxilase do ácido glutâmico tem seu melhor
desempenho nos indivíduos com início da doença acima dos 20 anos de idade, e é o que
permanece positivo por mais tempo (até 10 a 15 anos de doença), sendo o de escolha para o
diagnóstico do DM do tipo LADA. A positividade dos anticorpos prediz a necessidade de
insulina e sua solicitação está indicada nos casos de dúvida diagnóstica, que ocorrem
especialmente quando a instalação do quadro de DM é após os 30 anos de idade (Figura 1).
Papel do peptídeo-C:
Os níveis de peptídeo-C (PEPC) têm sido empregados como um índice de função da
célula β, sendo um exame auxiliar na classificação do tipo de DM e na escolha inicial de
tratamento. A preservação da secreção endógena de insulina está correlacionada com melhor
controle glicêmico, redução das complicações crônicas do DM e redução dos episódios de
hipoglicemia. O PEPC apresenta a vantagem de, ao contrário da insulina, não ser degradado
pelo fígado, ter sua eliminação exclusivamente renal e meia-vida de 30 minutos. Além disso,
o uso de insulina exógena interfere com a dosagem da insulina endógena, ao passo que o
PEPC não sofre essa interferência.
A estrutura de duas cadeias da insulina foi descrita em 1955 e, em 1967, foi documentada a
existência de um precursor biossintético, a pró-insulina. O PEPC é um subproduto da
48
degradação da pró-insulina e é cosecretado junto com a insulina pela célula β pancreática.
Dentro da ilhota pancreática, a pró-insulina sofre clivagem, gerando como produtos finais
insulina e PEPC, os quais são liberados na circulação porta em concentrações equimolares
(Figura 2).
O PEPC consiste em uma molécula pequena, podendo sofrer clivagem de enzimas
proteolíticas e, portanto, o plasma deve ser logo separado (em menos de duas horas), e a
medida deve ser realizada durante o primeiro mês de congelamento. Estratégias mundiais para
padronização da medida do PEPC estão intensivamente em andamento.
Um dos aspectos mais importantes, e ainda não bem definidos, é em que condições de
homeostase glicêmica o PEPC deve ser medido. A hiperglicemia pode tanto aumentar (por
estímulo direto da glicemia) ou reduzir (por glicotoxicidade) a resposta da célula β ao teste,
assim como a hipoglicemia pode inibir a resposta da célula β. Por isso, a medida do PEPC
deve ser realizada na ausência de hiper ou hipoglicemia, idealmente com glicemia entre 70 e
200 mg/dl.
A medida do PEPC pode ser realizada no basal ou estimulada por glucagon
endovenoso (EV), intramuscular ou subcutâneo; aminoácidos por via oral ou EV; por glicose
oral ou EV; e por refeição mista. Os dois estímulos que têm sido mais utilizados são o
glucagon EV e o teste da refeição mista, e a ADA favorece a utilização dessa última.
O paciente é classificado como DM tipo 1 quando apresenta valores de PEPC inferiores a 1,8
ng/ml após 1 mg EV de glucagon e menores que 1,5 ng/ml após o teste da refeição mista.
Alguns autores sugerem que o valor basal sozinho já seria suficiente para classificar o
paciente, e um estudo mostrou que o valor randômico do PEPC (ponto de corte de 1,5 ng/ml),
49
medido a qualquer hora, seria mais sensível. Em resumo, a medida do PEPC mostra-se um
bom marcador de função da célula β e deve ser realizada com glicemia entre 70 e 200 mg/dl.
O estímulo com refeição mista é o recomendado pela ADA, mas o teste com 1 mg de
glucagon EV é mais simples e igualmente eficaz. Valores estimulados menores que 1,5 ng/ml
definem o paciente como DM tipo 1 e acima como DM tipo 2 (Figura 1).
50
Doenças tireoidianas auto-imunes
As doenças tiroidianas autoimunes (DAIT), consideradas como arquétipo das doenças
autoimunes órgão-específicas, afetam de 2% a 5% da população geral, em especial mulheres
adultas e idosos e são determinadas pela perda da autotolerância imunológica. São causadas
possivelmente pela combinação de múltiplos fatores, genéticos e ambientais, mas a
identificação e o papel de cada um desses fatores de suscetibilidade ainda não estão bem
definidos. Envolve espectro de fenótipos cujos principais representantes são a doença de
Graves (DG) e a tiroidite de Hashimoto (TH), ambas caracterizadas pela presença de
infiltrado linfocítico de intensidade variável e produção de autoanticorpos tiroidianos
dirigidos a antígenos específicos, determinantes da expressão clínica da enfermidade, que
pode variar do hiper ao hipotiroidismo. Outras formas de DAIT incluem a tiroidite pós-parto,
a tiroidite silenciosa, a tiroidite induzida por α-interferon e a tiroidite que acompanha as
síndromes autoimunes poliglandulares. A tiroglobulina (TG), a tiroperoxidase tiroidiana
(TPO) e o receptor do TSH (TSHR) são considerados os principais autoantígenos tiroidianos
específicos na resposta autoimune tiroidiana.10
Existem evidências sólidas da interação de múltiplos fatores, genéticos e ambientais,
para o desenvolvimento da DAIT. A taxa de concordância para a doença em gêmeos
homozigóticos, muito maior do que a encontrada em gêmeos heterozigóticos e, ao mesmo
tempo, a concordância menor que 100% em gêmeos homozigóticos, implicam,
respectivamente, a existência de fatores genéticos e ambientais no seu desenvolvimento. Além
disso, o fato de que imigrantes de países com baixa incidência de doença autoimune se
adaptem à taxa de incidência do novo país fortalece a hipótese de que suscetibilidade
genética, em combinação com fatores ambientais desencadeadores, iniciaria a resposta imune
aos antígenos tiroidianos. 10
A predisposição genética é provavelmente predominante, responsável por,
aproximadamente, 80% da suscetibilidade à DAIT, em que alelos do complexo maior de
histocompatibilidade (MHC) e lócus não-MHC, como polimorfismo no gene antígeno-4
associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4), têm sido identificados como marcadores de
suscetibilidade. Por outro lado, pelo menos 20% da suscetibilidade seria determinada por
fatores ambientais, como tabagismo, estresse, infecção, selênio, iodo e drogas, entre outros.
51
PATOGÊNESE DA AUTOIMUNIDADE TIROIDIANA
O desenvolvimento da DAIT é determinado pela perda da tolerância imunológica e da
reatividade a autoantígenos tiroidianos, resultando infiltrado na glândula por linfócitos T e B
reativos, produção de autoanticorpos e na expressão clínica do hipertiroidismo na DG e do
hipotiroidismo na TH. Na DG, o infiltrado tiroidiano de células T ativa as células β para a
produção do anticorpo anti-receptor do TSH (TRAb), o qual ocupa e ativa o TSHR,
estimulando a tiróide e determinando o hipertiroidismo. Por outro lado, na TH, as células T
induzem a apoptose das células foliculares e a destruição da arquitetura glandular e
hipotiroidismo. Embora inicialmente consideradas como doenças distintas, em uma visão
mais moderna e atual, DG e TH representariam lados opostos ou desfechos diferentes de um
mesmo processo fisiopatológico.
O desenvolvimento da tolerância imunológica a autoantígenos envolve processo
complexo de mecanismos centrais e periféricos. A tolerância central ocorre no timo pela
deleção de células T que se ligam com alta afinidade a peptídeos endógenos. Quando este
processo falha, células T efetoras autorreativas (Teffs) podem escapar da seleção tímica e
migrar para a periferia, onde são inibidas pelas células T (CD4+) naturalmente regulatórias
(Treg). As células Treg, geradas no timo, expressam as moléculas CD25 e CTLA-4,
consideradas essenciais para a supressão da resposta imune mediada por células T. Os
polimorfismos do gene CTLA-4 ou a mutação do geneCD25 associam-se com doenças
autoimunes em humanos e a depleção das células Treg tem sido relacionada com o
desenvolvimento de tiroidite autoimune, a apoptose celular e a progressão do hipertiroidismo
da DG ao hipotiroidismo da TH, que ocorre naturalmente em alguns casos.
Os fatores desencadeadores do processo autoimune na DAIT não são bem conhecidos, mas
admite-se que o sinal inflamatório inicial seria emitido por lesão ou necrose celular
desencadeada por múltiplos fatores, como anormalidades genéticas, infecção (virais ou
bacterianas), estresse ou excesso de iodo, com liberação de autoantígenos, atração e
infiltração glandular por células T e β. A lesão inicial atrairia quantidade expressiva de APC
"profissionais" para o meio intratiroidiano, que, por sua vez, apresentaria os autoantígenos
tiroidianos aos linfócitos T auxiliadores CD4+. As citocinas liberadas deste processo
induziriam a expressão de moléculas MHC (HLA de classe I e classe II) na superfície da
célula folicular, transformando-as em APCs. A expressão aberrante de moléculas HLA de
classe II na célula tiroidiana parece ter papel relevante no desenvolvimento da DAIT. Os
mecanismos pelos quais moléculas HLA conferem suscetibilidade à DAIT têm sido agora
52
mais bem compreendidos. As células T reconhecem e respondem a um antígeno pela
interação com complexo composto de peptídeo antigênico apresentado por moléculas HLA.
Especula-se que diferentes alelos HLA tenham afinidades distintas por peptídeos de
autoantígenos tiroidianos; uma vez ligados, os peptídeos seriam apresentados e reconhecidos
por receptores das células T (TCR) em células que teriam escapado da tolerância
imunológica. Neste modelo, um alelo HLA-DR específico poderia permitir que um peptídeo
autoantigênico se fixe, seja apresentado e reconhecido pelo TCR. Neste sentido, tem sido
demonstrado que a presença da arginina na posição 74 da cadeia DR β 1 do HLA-DR3
(DRb1-Arg74) induziria alteração estrutural da unidade de ligação de peptídeos do HLA-DR,
afetando, de modo significativo, sua capacidade de ligação a peptídeos tiroidianos
patogênicos. Em uma outra alternativa, agentes infecciosos desencadeariam o processo
autoimune por mecanismo conhecido por mimetismo molecular, quando resposta imune a
autoantígeno fosse desencadeada pela sua similaridade molecular com o antígeno estranho por
meio de reação cruzada.
Havendo falha na manutenção da tolerância imunológica, os autoantígenos não seriam
reconhecidos, resultando ativação de células β e T autorreativas, com resposta inflamatória
excessiva e inapropriada. O recrutamento de linfócitos na DAIT envolve processo complexo
com atuação de moléculas de adesão e, principalmente, de quimiocinas, uma família
especializada de citoninas que controlam a migração de leucócitos (quimiotaxia) durante o
processo inflamatório. Estudos experimentais sugerem que as quimiocinas induzidas pelo
IFN-γ (CXCL9, CXCL10, CXCL11) e seu receptor CXCR3 teriam papel importante no
estágio inicial da DAIT, uma vez que essas quimiocinas recrutariam linfócitos Th1, que
secretam IFN-γ, portanto perpetuando o processo autoimune. Por outro lado, os linfócitos Th2
são recrutados nos tecidos pelas quimiocinas CCL17 e CCL22, ligantes do receptor CCR4,
expressos nas células Th2 (70). As células Th1 secretam IL-2, IFN-γ e TNF-α, que resulta na
ativação de macrófagos, na produção de fixadores do complemento, em anticorpos
opsonizantes e em citotoxicidade. As células Th2 secretam IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13,
que têm papel inibitório sobre a produção das citocinas Th1 e estimulam os linfócitos B na
produção de imunoglobulinas específicas (71-72). Assim, as quimiocinas poderiam ter papel
importante no tipo de resposta linfocítica predominante, se Th1 ou Th2 (70). A diferenciação
em uma ou outra resposta imune parece, ainda, ser regulada por sinais coestimuladores
determinados pela família de moléculas expressas na superfície celular das células APC,
denominadas proteínas B7. Coestimuladores B7-1 induzem a produção de células Th1,
enquanto proteínas coestimuladoras B7-2 induzem a produção de células Th2.
53
Na TH, a maioria do infiltrado linfocítico age como células Th1, favorecendo a
imunidade celular e o desenvolvimento da apoptose celular. Ligantes apoptóticos e receptores,
como o TNF, Fas e o ligante indutor de apoptose ligado a necrore tumoral (TRAIL) são
expressados na célula tiroidiana, mas, em condições fisiológicas, permanecem inativados. No
entanto, a expressão do FasL, induzidas por citocinas Th1 no infiltrato linfocítico tiroidiano,
determina a apoptose. Defeitos nas células Treg resultam a hiperprodução das citocinas Th1 e
poderiam estar envolvidos na patogênese da TH.
Na DG, o predomínio de citocinas Th2 favorece a imunidade humoral com a produção
aumentada de autoanticorpos pelos linfócitos B. O aumento da concentração da
imunoglobulina G (IgG) ou as citocinas Th2 parecem inibir a expressão de Fas e induzir a
expressão de moléculas antiapoptóticas, o que protegeria os tirócitos contra a apoptose na DG.
Entretanto, em modelos animais, a produção do TRAb foi associada tanto com a resposta tipo
Th1 quanto Th2, sugerindo que a DG possa envolver diferentes tipos de resposta imune. Um
novo subtipo de resposta Th, denominado Th17, também poderia estar envolvido na
patogênese da DG. As células Th17 desenvolvem-se em resposta às citocinas IL-23, IL-6 e
TGFβ 1 por células dendríticas e antagonizam as respostas tipo Th1 e Th2.
Concluindo, a DAIT é o resultado da interação entre múltiplos fatores ambientais e múltiplos
genes, com importância variável na indução da autoimunidade em um indivíduo ou em uma
população. Em outras palavras, fator ambiental específico, na presença de gene de
suscetibilidade, poderia ser determinante na indução da autoimunidade tiroidiana em um
indivíduo, enquanto a interação entre um segundo fator ambiental e um diferente gene de
suscetibilidade, precipitaria o início da autoimunidade em outro. Acredita-se que
conhecimento mais preciso dos mecanismos de interação entre fatores ambientais e genes na
indução da autoimunidade tiroidiana, possivelmente resultará o desenvolvimento de
estratégias de prevenção em uma determinada população.
Tireoidite de Hashimoto
Na tireoidite de Hashimoto, que é observada mais frequentemente em mulheres de
meia-idade, um indivíduo produz auto-anticorpos e células TDHT sensibilizadas específicas
para os antígenos da tireóide. A resposta DHT é caracterizada por uma infiltração intensa da
glândula da tireóide pelos linfócitos, macrófagos e células plasmáticas, que formam os
folículos linfocíticos e os centros germinativos. A resposta inflamatória que vem a seguir
54
causa bócio ou um aumento visível da glândula da tireóide. Os anticorpos são formados para
inúmeras proteínas da tireóide, incluindo a tireoglobulina e a peroxidase da tireóide, ambas
envolvidas na captação de iodo e leva a uma produção diminuída dos hormônios da tireóide
(hipotireoidismo).4
Doença de Graves
A produção de hormônios tireoidianos é precisamente regulada pelo hormônio
estimulador da tireóide (TSH), que é produzido pela glândula pituitária. A ligação do TSH ao
receptor nas células tireoidianas ativa a adenilciclase e estimula a síntese de dois hormônios
tireoidianos, tiroxina e triiodotironina. Um paciente com a doença de Graves produz
anticorpos contra os receptores de TSH. A ligação destes auto-anticorpos, ao receptor,
mimetiza a ação normal do TSH, ativando a adenilciclase, resultando na produção de
hormônios tireoidianos. Diferentemente do TSH, no entanto, os auto-anticorpos não são
regulados e, consequentemente, eles superestimulam a tireóide. Por esta razão, estes auto-
anticorpos são denominados de anticorpos estimuladores da tireóide de longa ação (LATS).4
Miastenia Gravis
A miastenia gravis é o protótipo da doença auto-imune mediada por anticorpos
bloqueadores. Um paciente com esta doença produz auto-anticorpos contra o receptor de
acetilcolina na junção neuromuscular. A ligação destes auto-anticorpos a este receptor
bloqueia a ligação normal da acetilcolina e, também induz a degradação dos receptores
mediada pelo complemento, resultando no progressivo enfraquecimento do músculo
esquelético. Finalmente, os anticorpos destroem os receptores. Os sinais iniciais desta doença
incluem queda das pálpebras e incapacidade em retrair os cantos da boca, o que dá aparência
de braveza.4
55
Escleroderma
O escleroderma é uma doença auto-imune que pode ter efeitos localizados na pele ou
efeitos sistêmicos mais disseminados, nos órgãos internos e na vasculatura. O sintoma mais
comumente identificado no escleroderma é um estiramento gradual da pele, geralmente nas
extremidades, como mãos, pés e face. O termo “escleroderma” inicialmente significa “pele
grossa”. É uma doença crônica degenerativa que leva à superprodução de colágeno em tecidos
conjuntivos. A forma localizada da doença resulta no estiramento da pele e tensão da face e
mãos. Muitos dos indivíduos afetados com a forma localizada desenvolvem a síndrome
CREST. O termo CREST é um acrônimo para os cinco sintomas que comumente ocorrem
juntos: calcinose, um doloroso depósito de cálcio na pele; fenômeno de Reynaud, fluxo
anormal de sangue em resposta ao frio ou ao estresse; disfunção esofagiana, problemas de
deglutição, esclerodactilia, estiramento da pele; e telangiectasia , formação de manchas
vermelhas nas mãos, palmas, antebraços e lábios. Estes cinco sintomas frequentemente
aparecem depois dos primeiros efeitos localizados na pele. A maioria dos pacientes que
desenvolve a síndrome CREST não desenvolve a forma sistêmica da doença. A forma
sistêmica mais severa ataca órgãos internos como os rins, pulmões, coração, trato
gastrointestinal e articulações, assim como a pele. Esta forma da doença pode ser muito
dolorosa e levar à morte prematura.4
O escleroderma é uma doença bastante rara. Nos Estados Unidos há cerca de 150.000
indivíduos que tem escleroderma. Cerca de 80% destes casos são mulheres, a maioria das
quais é atingida na juventude, entre as idades de 35 e 45 anos. A causa da doença é
desconhecida.
56
Anemias Auto-Imunes
As anemias auto-imunes incluem a anemia perniciosa, anemia hemolítica auto-imune e
anemia hemolítica induzida por droga.
A anemia perniciosa é causada pelos anticorpos para uma proteína intestinal ligada a
membrana das células parietais gástricas, denominada fator intrínseco, que facilita a captação
da vitamina B12, evitando o defeito na sua absorção.
Um indivíduo com anemia hemolítica auto-imune faz com que os auto-anticorpos para
os antígenos RBC deflagrem a lise mediada pelo complemento ou a opsonização mediada
pelo anticorpo e a fagocitose das células sanguíneas vermelhas. Uma forma da anemia auto-
imune é induzida por drogas: quando determinadas drogas tais como a penicilina ou o agente
anti-hipertensivo metildopa interagem com as células sanguíneas vermelhas, as células
tornam-se antigênicas. O teste imunodiagnóstico para as anemias hemolíticas auto-imunes
geralmente envolve um teste de Coombs, no qual as células vermelhas são incubadas com um
anti-soro da IgG anti-humano. Se os anticorpos IgG estiverem presentes nas células
vermelhas, as células aglutinam pelo soro.4
57
Anemia hemolítica auto-imune
A anemia hemolítica auto-imune (AHAI) consiste de um grupo de doenças cuja
característica comum é a presença de auto-anticorpos, os quais se ligam aos eritrócitos e
diminuem o tempo de sobrevida dessas células, por meio de sua remoção da circulação pelos
macrófagos do sistema retículo-endotelial. É um dos eventos auto-imunes mais comuns no
homem. Entretanto, a ocorrência de AHAI em crianças e adolescentes é rara. A incidência
exata é desconhecida, mas estima-se que seja de 0,2 por 1.000.000 indivíduos menores de 20
anos. O pico de incidência ocorre entre os pré-escolares. É mais comum no sexo masculino,
porém é mais freqüente no sexo feminino entre os adolescentes.12
As causas de AHAI permanecem desconhecidas. Algumas hipóteses são: a depressão
do sistema imune através de ação viral; alteração do equilíbrio entre as células T facilitadoras
e supressoras; alteração dos antígenos de superfície dos eritrócitos por vírus ou drogas e;
possível reação cruzada dos anticorpos induzidos por agentes infecciosos contra antígenos de
superfície dos eritrócitos. A AHAI expressa-se por meio de quadro clínico variável, no qual
sobressai a anemia hemolítica. 12
As AHAI são classificadas em dois grupos: primária e secundária. Na AHAI primária,
a anemia hemolítica é o único achado clínico e não se identifica doença sistêmica de base para
explicar a presença de auto-anticorpos. A AHAI secundária ocorre no contexto de uma
doença sistêmica, sendo a anemia hemolítica somente uma manifestação dessa doença. Pode
ocorrer em pacientes com doença auto-imune, como o lúpus eritematoso sistêmico (LES) ou
outras doenças inflamatórias de caráter auto-imune, como a colite ulcerativa. É observada
também em pacientes com neoplasias, como o linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, leucemia
linfocítica crônica, síndromes mielodisplásicas, imunodeficiência, infecção por Mycoplasma,
vírus Epstein-Barr, citomegalovírus ou uso de drogas. 12
O diagnóstico é baseado na detecção do teste de Coombs direto positivo na presença
de hemólise. Entretanto, o teste de Coombs direto pode ser negativo em 2 a 4% dos casos, e
falso positivo em 8%. A evolução é extremamente variável; pode apresentar início agudo,
com curta duração, e resolução em até 6 meses; ou apresentar início insidioso tendendo à
cronificação, o que, em geral, ocorre em lactentes e adolescentes. Ocasionalmente, casos
crônicos regridem espontaneamente, após meses ou anos de evolução. 12
58
Síndrome de Goodpasture
Na síndrome de Goodpasture, os auto-anticorpos específicos para determinados
antígenos de membrana basal se ligam às membranas basais dos glomérulos dos rins e dos
alvéolos dos pulmões. A subseqüente ativação do complemento leva a um dano celular direto,
seguida de uma resposta inflamatória mediada pelo acúmulo dos produtos de clivagem do
complemento. O dano nas membranas basais glomerulares e alveolares leva à lesão
progressiva do rim e hemorragia pulmonar, a morte é seguida muitas vezes dentro de vários
meses do início dos sintomas. A biópsia dos pacientes com a síndrome de Goodpasture cora
com o anti-IgG marcado com fluorescência e o anti-C3b revelou depósitos lineares da IgG e
C3b ao longo das membranas basais.
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