tcc - uso de estatinas em doenças auto-imunes

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Estatinas: uma nova opção de tratamento para

indivíduos com doenças auto-imunes

Sarah Cristina Oliveira Machado

Rosario Dominguez Crespo Hirata(orientadora)

FCF USP

2GA Francis et al. CMAJ, 174, 2005

colesterol

EstatinasInibidores da síntese de colesterol

3

EstatinasRedução de LDL Redução de eventos CV

JC LaRosa et al. New Engl J Med. 352:1425, 2005

Taxa de eventos contra níveis de LDL-c durante o tratamento com estatinas em estudos de prevenção secundária

4

Biossíntese de colesterol e isoprenilação da Ras e Rho. A inibição da HMG-CoA redutase pelas estatinas leva à prevenção da isoprenilação e acúmulo de moléculas Ras e Rho inativas no citosol.

Proliferação, diferenciação e

migração de células imunes

Estatinas Efeitos pleiotrópicos

5

Doenças auto-imunes

▫ Condições crônicas iniciadas pela perda da tolerância

imunológica a auto-antígenos

Esclerose Múltipla Artrite Reumatóide

▫ Tratamentos atuais▫ beta-interferon, acetato de glatiramer (GA), mitoxantrona, e natalizumabe

6

Estatinas & doenças auto-imunes

▫ Estatinas

▫ Uso ainda não aprovado por agências regulatórias

▫ Tratamento promissor para doenças auto-imunes

▫ Efeitos imunomodulatórios, perfil de segurança e administração

por via oral;

Custo-benefício?

7

Objetivos

▫ Identificar artigos científicos sobre uso de estatinas em

modelos de esclerose múltipla e artrite reumatóide;

▫ Compilar os mecanismos de ação e dados de eficácia e

segurança farmacológica, a fim de se avaliar as

potenciais aplicações de estatinas, no tratamento

dessas doenças auto-imunes.

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MétodosColeta de Dados

▫ Pesquisas na base de dados Medline

▫ Artigos científicos publicados de 1999 a 2010

▫ Termos

▫ autoimmune, immunomodulatory, immunomodulation, immune

function, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis e statins

▫ Critérios de inclusão e exclusão

▫ modelos de esclerose múltipla e artrite reumatóide

▫ artigos com disponibilidade na íntegra, em inglês

▫ exclusão de editoriais, relatos de caso e revisões

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MétodosAnálise de dados

▫ Estudos in vitro▫ Intervenção

▫ Modelo do estudo

▫ Mecanismos de ação envolvidos.

▫ Estudos em animais▫ Intervenção

▫ Modelo do estudo

▫ Mecanismos de ação

▫ Dados de alteração da atividade

da doença

▫ Estudos em humanos:▫ Desenho do estudo

▫ População estudada

▫ Intervenção

▫ Segurança

▫ Desfechos de eficácia

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Resultados

Resultado da pesquisa

Pubmed (n=813)

Artigos excluídos (n=641)Eventos adversos (n=34)

Editoriais/Relatos de caso (n=22)

Desfechos diversos (n=585)

Análise dos estudos na

íntegra (n=172)

Artigos excluídosEstudos não relevantes (n=102)

Incluídos neste estudo

(n=70)

Número de estudos considerados

Esclerose Múltipla (n=43)

Artrite reumatóide (n=27)

Publicações sobre a

ação das estatinas

nas doenças auto-

imunes

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Resultados da busca

Doença auto-imuneIn vitro

n (%)

In vivo n (%)

Animal Humano Total

Esclerose Múltipla 22 (61) 18 (72) 09 (47) 49 (61)

Artrite Reumatóide 14 (39) 07 (28) 10 (53) 31 (39)

Total 36 (100) 25 (100) 19 (100) 80 (100)

*EM: esclerose múltipla; AR: artrite reumatóide

Estudos por ano de publicação

Estudos por Modelo de doença

12

Número de experimentos in vitro considerando as estatinas e os modelos celulares usados. PBMC: células mononucleares do sangue periférico; FLS: sinoviócitos fibroblasto-like; OLG: oligodendrócitos; GPCs: células progenitoras gliais; T CD4+: células T CD4+.

0 6 12 18

PBMC

T CD4+

Células Endoteliais

FLS

Microglia

OLG

Astrócitos

GPC

Lovastatina Sinvastatina Atorvastatina Pravastatina Mevastatina Fluvastatina Cerivastatina

ResultadosEstudos in vitro

13Número de experimentos em animais considerando os tipos e as doses das estatinas

▫ Animais: ratos e camundongos

▫ Modelos: encefalomielite auto-imune experimental e artrite induzida por colágeno

ResultadosEstudos em animais

0 2 4 6 8 10

Atorvastatina

Lovastatina

Sinvastatina

Pravastatina

Rosuvastatina

Fluvastatina

100mg/kg 50mg/kg 40mg/kg 20mg/kg 10mg/kg

5mg/kg 2mg/kg 1mg/kg 0,05 mg/kg

14

ResultadosEstudos em humanos

Esclerose múltipla Artrite Reumatóide

Número de estudos 9 10

Desenho dos estudos

controlados com placebo 22% 50%

braço único 22% 50%

grupos paralelos, comparando com IFNβ 45%

análise post-hoc 11%

Duração dos estudos 6 a 36 meses 8 a 24 semanas

População estudada 341 pacientes 359 pacientes

Intervenção

tipo de estatinaSinvastatina (22%)

Atorvastatina (67%)

Sinvastatina (60%)

Atorvastatina (30%)

dose de estatina 20 a 80 mg/dia 10 a 80 mg/dia

15

Mecanismos avaliados por estatina

ResultadosMecanismos propostos

0 10 20 30 40 50

Expressão de moléculas MHC classe II

Expressão de moléculas co-estimulatórias e quimiocinas

Apresentação de antígenos e proliferação celular

Fenótipo de linfócitos T

Expressão de moléculas de adesão

Motilidade e migração leucocitária

Óxido nítrico / óxido nítrico sintase

Apoptose

Lovastatina Mevastatina Sinvastatina Pravastatina

Fluvastatina Cerivastatina Atorvastatina Rosuvastatina

16


MecanismosTotal de

ensaios

Ensaios com

resultados

positivos (%)

Expressão de

MHC classe II5 80%

Expressão de

moléculas co-

estimulatórias

e quimiocinas

15 87%

Apresentação

de antígenos e

proliferação

celular

15 com PBMC 71%

9 com OLG 56%

PBMC: células mononucleares do sangue periférico;

OLG: oligodendrócitos.

17

Fenótipo de linfócitos T

Fenótipo Th1 Fenótipo Th2

Aumentada Inalterada Diminuída Aumentada Inalterada Diminuída

IL1 0 2 6 IL4 12 4 0

IL2 0 2 3 IL5 2 0 1

IL6 1 3 11 IL10 10 4 2

IL8 1 1 4 TGFβ 3 0 0

IL12 2 3 5

IL17 0 0 4

IL23 0 0 2

IFN 2 3 19

TNFα 3 2 16

Total 9 16 60 Total 27 8 3


18


Mecanismos Total de ensaios

Ensaios com

resultados

positivos (%)

Expressão de

moléculas de

adesão

10 com ICAM 60%

6 com VCAM 83%

Motilidade e

migração

leucocitária

4 com MMP 25%

10 sobre

migração100%

ICAM: molécula de adesão intercelular; VCAM: molécula de adesão celular vascular; MMP: metaloproteinase de matriz.

19


MecanismosTotal de

ensaios

Ensaios com

resultados

positivos (%)

Óxido nítrico /

Óxido nítrico

sintase

7 com iNOS 100%

Apoptose 5 80%

20

Estudos de atividade da doença em modelos animais

24 estudos – 86% mostraram algum tipo de efeito benéfico das estatinas

Em EM:

Redução da desmielinização;

Aumento da remielinização;

Redução dos sintomas e da taxa de recidivas .

Em AR:

Supressão da progressão da hiperplasia sinovial;

Redução da erosão dos ossos e cartilagem.


21

Perfil de eficácia e segurança das estatinas em humanos

Estudo (EM)

IntervençãoDose

(mg/dia)

Duração

(meses)Desenho N Eficácia Resultados

Eventos adversos

Estatina Co-intervenção Fígado Músculo

Vollmer,

2004Sinva - 80 6 multicêntrico, braço único, aberto 30

Número e volume das lesões /

Taxa de recidivas / Escore de

incapacidade

+ 2 4

Sellner,

2008aAtorva IFNβ 250µg 40 6

multicêntrico, randômico, grupos

paralelos e avaliador cego32 - NA NA

Friedemann,

2008Atorva IFNβ 22µg 80 12 aberto, braço único 41 Número e volume das lesões + 21 27

Sellner,

2008bAtorva IFNβ 250µg 40 9



Sellner,

2008cAtorva IFNβ 250µg 40 6



Birnbaum,

2008Atorva IFNβ 44µg 40 / 80 9

duplo cego, controlado com

placebo e randômico26


Taxa de recidivas- 1 1

Rudick, 2009 Várias - várias 24análise post hoc dos dados do

estudo SENTINEL40



incapacidade

sem efeitos NA 11

Kamm, 2009 Atorva IFNβ 250µg 40 15multicêntrico, randômico, grupos

paralelos e avaliador cego80



incapacidade

em

andamentoNA NA

Freitas, 2010 Sinva IFNβ 20 36 controlado com placebo 22 - NA NA


22

Perfil de eficácia e segurança das estatinas em humanos

Estudo (AR)

IntervençãoDose

(mg/dia)

Duração

(semanas)Desenho N Eficácia Resultados

Eventos adversos

Estatina Co-intervenção Fígado Músculo

Kanda, 2002 Sinva 10 12 aberto, braço único 8parâmetros do escore

DAS28 / RF e PCR+ NA NA

McCarey,

2004Atorva 40 24


placebo e randômico116

parâmetros do escore

DAS28 / PCR / LDL-c+ 0 0

Van

Doornum,

2004

Atorva 20 12 aberto, braço único 29


DAS28 / rigidez arterial /

LDL-c

- NA NA

Hermann,

2005Sinva 40 8


placebo, cruzado e randômico20 - + NA NA

Tikiz, 2005 Sinva quinapril 20 8controlado com placebo,

randômico e avaliador cego45 PCR / vasodilatação NA NA

Charles-

Schoeman,

2007

Atorva 80 18duplo cego, controlado com

placebo e randômico20 - 2 0

Mäki-Petäjä,

2007Sinva ezetimiba 20 20 duplo cego, cruzado e randômico 20


DAS28 / PCR / LDL-c+ NA NA

Kanda, 2007 Sinva 10 12 aberto, braço único 24parâmetros do escore

DAS28 / RF e PCR+ 0 0

Shirinsky,

2009Sinva 40 12 aberto, braço único 33


DAS28+ 2 0

Goto, 2010 várias fibratos várias 24 randômico, braço único 44parâmetros do escore

DAS28+ 0 0


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Conclusão

▫ As atividades imunomodulatórias, antiinflamatórias e antiproliferativas

das estatinas, mediadas por oito mecanismos fisiopatológicos diferentes,

foram comprovadas em diferentes modelos experimentais de doença

auto-imune.

▫ Vários estudos clínicos demonstraram os efeitos benéficos das

estatinas na atividade da doença e nos sinais e sintomas clínicos da

esclerose múltipla e artrite reumatóide.

▫ As estatinas, utilizadas em monoterapia ou terapia combinada com

medicamentos já aprovados, parecem ser uma opção de tratamento

promissora para essas doenças autoimunes, por apresentarem

perfil de eficácia e segurança relativamente favorável.

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