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Como funcionam o sistemaimune e os imunoterápicos
José Alexandre M. Barbuto
Departamento de Imunologia – ICB-USP
Disciplina de Medicina Molecular, Departamento de Clínica Médica –FMUSP
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O Sistema Imune: um “tradutor universal”
As células só são capazes de responder ao que
é “predito” por seus receptores!
Sinais “imprevistos” passariam desapercebidos, mas…
O Sistema Imune gera um repertório “completo”
de receptores distribuídos clonalmente nos
linfócitos T e B, que reconhecem “tudo”
- os antígenos
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Conseqüências do reconhecimento de um antígeno
“Resposta imune”
Tolerância imunológica
Aceitação do Ag
Eliminação do Ag
Memória
Memória
Reconhecimento
específico
Questão essencial na Imunologia
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Decisão entre tolerância e “resposta”
Repertório completo
Gerado aleatoriamente
Em linfócitos T e B
MAS:
E a microbiota normal?
E os antígenos alimentares?
E as doenças auto-imunes?
seleção
Antígenos “próprios” Distinção entre
“próprio”
e
“não-próprio”
não é apenas uma questão de repertório!
Órgãos primários
Repertório
selecionado
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Decisão entre tolerância e resposta: É também uma questão de (micro)ambiente!
EQUILÍBRIO
Homeostático
Padrões moleculares
Pathogen-associated molecular patterns – PAMPs
Damage-associated molecular patterns - DAMPs
Receptores
Para
Padrões Moleculares
(PRR)
TOLERÂNCIA
DESEQUILÍBRIO
Homeostático
RESPOSTA
Imunidade
Inata
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Reconhecimento específico na imunidade inataPattern recognition receptors - (PRR)
Distribuídos em vários tipos celulares, especialmente nas células da imunidade inata:
Granulócitos, Células Mononucleares Fagocíticas, Linfócitos da Imunidade Inata
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Os PRR desencadeiam vários fenômenos, mas, essencialmente: Inflamação
Tecido
Agressão
Respostas celularesAdaptação -> Morte programada
Resposta tecidual -> Inflamação
Restauração
homeostática
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS
Aumento do fluxo linfático
Da imunidade inata à imunidade adquirida
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Células apresentadoras de antígenos (APC): CÉLULAS DENDRÍTICAS, Macrófagos e Linfócitos B
Tecidos
Moléculas
Padrões moleculares
(PAMP, DAMP)
Antígenos
Antígenos
Órgãos linfóides secundários
APC
captura
processamento
apresentação
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Manifestações da imunidade adquirida
Imunidade Humoral
dependente de anticorpos
Imunidade Celular
independente de anticorpos
Ambas dependemdos
Linfócitos T
(auxiliares!)
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Padrões de ativação dos LTSTAT-4
T-bet
STAT-6
GATA-
3
STAT-3
ROR
γt
FoxP
3
IL-12
IL-4
TGF-b + IL-6
TGF-b
IFN-gama
TNF-alfa
IL-4
IL-5
IL-13
IL-17A
IL-17F
IL-22
TGF-b
IL-10
Th1
Th2
Treg
Th17
T x, y, z…
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Efetuação da imunidade adquirida
• Modificação do infiltrado celular nos tecidos• Citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento e
diferenciação
• Modificação da fagocitose• Opsonização por Anticorpos (diferenças de isotipos!)
• Ativação dos fagócitos
• Direcionamento da Citotoxicidade Celular
• ADCC (NK, macrófagos) (diferenças de isotipos!)
• CTL (LT CD8+)
• Modificação na hematopoiese• Citocinas e fatores de crescimento
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O Controle da Resposta Imune
• Eficiência: • Eliminação do antígeno: sem estímulo não há resposta;
• “Progressão” da resposta -> controle• Rhogam: IgG x IgM
• Controle “cruzado” entre os vários padrões de resposta de LT
• Papel das citocinas • Th1 x Th2
Controle “intrínseco” nas células imunes• Os CHECKPOINTS da resposta imune
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Controle intrínseco: “checkpoints” da resposta imune
Moléculas no citoplasma
(em geral, endógenas)
Moléculas em endossomos
(em geral, exógenas)
APC
proteassoma
Vesículas e Golgi
Complexos
HLA-classe I-peptídeo
Complexos
HLA-classe II-peptídeo
CD8
CD4
TCR LT
CD80CD86
CTLA-4
PD-1
CD28
PD-L1PD-L2
CITOCINAS
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Os “checkpoints” na fisiologia do sistema imune
Loss of CTLA-4 Leads to Massive Lymphoproliferation and Fatal Multiorgan Tissue
Destruction, Revealing a Critical Negative Regulatory Role of CTLA-4. Tivol, E. A. et al. 1995.
Immunity 3(5):541–47.
Development of Lupus-Like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 Gene
Encoding an ITIM Motif-Carrying Immunoreceptor. Nishimura, H., M. Nose, H. Hiai, N. Minato, and T.
Honjo. 1999 Immunity 11(2):141–51.
Autoimmune Dilated Cardiomyopathy in PD-1 Receptor-Deficient Mice. Nishimura, H. et al.
2001. Science (New York, N.Y.) 291(5502):319–22.
Bloqueio da expansão clonal
Bloqueio da efetuação da resposta
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Mas a resposta imune não é: “sim” ou “não”
A ativação e a inibição são muito mais complexas!
APC LT
GITRL
OX-40L
4-1BBL
CD28CTLA-4
MHC-pep TCR
CD4/CD8
B7-H2 ICOS
4-1BB
GITR
OX-40
CD80/CD86ATIVAÇÃO
B7-H1/PD-L1
B7-DC/PD-L2
CD155/CD112/CD113
Galectina 9
PD-1
LAG-3
TIGIT
TIM-3
VISTA (PD1H)
INIBIÇÃO
Padrões
Regulação
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Em resumo:• Imunidade Inata -> Manutenção da homeostasia
• Reconhecimento específico de padrões moleculares• Desencadeamento e modulação da imunidade adquirida• Fornecimento de efetores “inespecíficos” para a imunidade “específica”
• Imunidade adquirida -> Especificidade e Memória• Reconhecimento específico de antígenos• Diferentes “padrões de resposta”• Células efetoras específicas
• O controle da imunidade -> Limitação de dano tecidual “colateral”• Pela eficiência (eliminação do estímulo);• Por Interações entre elementos de diferentes padrões de resposta• “Checkpoints” imunológicos
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Da fisiologia do sistema imune àimunoterapia
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As diferentes abordagens “tradicionais”
• Imunoterapia inespecífica – a “precursora”• Estratégia que procura ativar o sistema imune sem
selecionar alvos específicos• Toxina de Coley, BCG, citocinas (IL-2, IFNs, TNF-alfa)
• Imunoterapia específica• Estratégia, ativa ou passiva, dirigida contra alvos
moleculares definidos• Anticorpos monoclonais, Vacinas
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Inovação tecnológica na busca de alvos para a imunoterapia específica
Busca “individualizada” – molécula a molécula
Busca ampla – mapeamentos “ômicos”
(genoma, transcriptoma, proteoma, etc)
Identificação rápida de alvos desconhecidos
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Como “atacar” os diferentes alvos?• Anticorpos monoclonais
• Citotoxicidade mediada por complemento
• Citotoxicidade mediada por ADCC
• Acoplamento com moléculas efetoras
• Ativação/inibição de receptores
• Linfócitos T• LT reconhecem antígenos intracelulares (os alterados nas células
neoplásicas)
• LT tem só reconhecem os antígenos no contexto “certo” (na superfíciedas células-alvo)
LT são mais afetados pelo microambiente tumoral
“Chimeric Antigen Receptor” T cells (CAR T)
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Critérios tradicionais para seleção dos alvos
– Distribuição/abundância nas células neoplásicas
• Amplitude do efeito
– Papel biológico nas células neoplásicas
• Seleção de variantes tumorais
– Localização subcelular do alvo
• Susceptibilidade a mecanismos efetores
– Presença em células não-neoplásicas
• Toxicidade
O Alvo é
a célula
tumoral
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Identificação de alvos
Seleção de alvos
Seleção de mecanismos
efetores
Controle de toxicidade
Novo alvo: Sistema imune!!
Mudança conceitual na seleção de alvos para a imunoterapia específica
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Imunoterapia do câncer tendo como alvos moléculas reguladoras do sistema
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Imunoterapia do câncer tendo como alvos moléculas reguladoras do sistema