definição proliferação maligna de precursores de células hematopoiética pouco diferenciada,...
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Definição
Proliferação maligna de precursores de células hematopoiética pouco
diferenciada, incapazes de finalizar sua maturação
Bennett (Edinburg) e Virchow (German) : "Weisses Blut" (sangue
branco) em 1845
L e u c e m i a
L e u c e m i a Biologia
Homeostase normal : equilíbrio entre proliferação X morte celular
programada (apoptose)
Neoplasia clonal (alteração crítica em seus genes de DNA, e
transmitida a gerações futuras
Doenças genéticas : alteração somática / alterações hereditárias
Oncogenes x Protooncogenes
Crescimento, multiplicação, diferenciação são controlados por genes altamente
preservados durante a evolução
Oncogenes são protooncogenes ativados; logo anormais, que induz proliferação
descontrolada
Oncoproteínas :
• Perdem a capacidade de ser controladas
• Não dependem de fatores externos (auto-regulados)
L e u c e m i a
Biologia das Leucemias
Biologia das Leucemias - Oncogenes
Biologia das Leucemias
Biologia das Leucemias
Biologia das Leucemias
Classificação das Doenças Onco-Hematológicas
Etiologias Fatores constitucionais
• Síndrome de Bloom• Síndrome ataxia - telanquiectasia• Doença de Fanconi• Doença Wiskott-Aldrich• HLA (CW, CW4, etc…)• Outras
Doença hematológica prévia• LMC - Síndrome mieloproliferativas : síndrome mielodisplásica, hemoglobinas
paroxística noturna, aplasia medular : outras Radiação ionizante Exposição a agentes químicos
Leucemias Agudas
Fisiopatologia das Leucemias
Monoclonalidade
Progressão clonal
Dominância clonal / insuficiência medular - extinção dos
cones normais
Instabilidade genética
Maturação : crônica x aguda
Leucemias AgudasLLA LMA Criança LMA Adulto
Adenomegalias 80 60 10
Hepatomegalia 75 60 40
Esplenomegalia 70 50 25
Dor óssea 11 2 1
Compl. Neurol. 4 1 1
Compl. cutânea 1 5 2
Leucemias AgudasLMA LHA
Febre de origem indeterminada 7 % 10 %
Infecção antes do tratamento 36 % 5 %
Sangramento por trombocitopenia 45 % 20 %
CIVD 25 % 6 %
Hipofibrinogenemia sem CIVD 0 % 4 %
Insuficiência respiratória - hiperleucocitose 15 % 0 %
Hiperurecemia > 70 mg/L 14 % 41 %
Hipercalemia 0 % 2 %
Acidose láctica 1 % 5 %
Hiperpotassemia 0 % 1 %
Diabetes insipidus 2 % 0 %
Quais são as principais informações que o laboratório deve fornecer antes de se iniciar o tratamento de uma
leucemia aguda ?
É realmente uma leucemia aguda ?É realmente uma leucemia aguda ?
É uma leucemia mielóide ou linfóide ?É uma leucemia mielóide ou linfóide ?
Qual é a subclassificação da L.M.A. ou L.L.A. ?Qual é a subclassificação da L.M.A. ou L.L.A. ?
Mielotoxidade por drogas
Superinfecção com supressão medular : alcoolatras com pneumonia
Anemia mieloptísica; tuberculose miliar, infecção fúngica (citopenias com
células mononucleares imaturas)
Linfocitoses reativas / Síndrome mononucleose "Like"
Anemia megaloblástica florida confundindo-se com eritroleucemia
Quais as condições benignas que albumas vezes confundem-se com odiagnóstico de leucemia aguda no hemograma e
mielograma ?
Hemograma Desvio a esquerda
Hiato leucêmico
Leucometria
Bastonete de Auer
Praquetopenia
Eritroblastos
L e u c e m i a
Esfregaço
da Medula Óssea
L e u c e m i a
Leucemia crônica Leucemia aguda
Série vermelha - Anemia + + a ++++
Série plaquetária - Plaquetopenia Normal a + + a ++++
Hiato leucêmico Ausente Presente
Desvio a esquerda Presente (LMC) Ausente
Blatos Ausente Presente
Bastonete de Auer Ausente Presente (LMA)
Diagnóstico morfológicoDiagnóstico morfológico
Diferenciação entreMieloblastos e Linfoblastos
Mieloblasto Linfoblasto
Tamanho celular Maior (2-6x) Menor (1-2x)
Citoplasma Abundante Reduzido
Nucléolo Proeminentes Não proeminentes
Grânulos Finos, frequentes Incomuns
Bastonete de Auer Observado em 50% Ausente
Mieloperoxidase (citoquímica) Positiva Negativa
Classificação das Leucemia Mielóide Aguda
Classificação Morfológica - FAB
Classificação das Leucemias Agudas - OMS
Classificação das LeucemiasAgudas segundo a Citoquímica
Mieloperoxidase e sudamblack B
Esterase não específica
PAS
Fosfatase ácida
Outras técnicas
Microscopia eletrônica (MPO, PPO: cisternas perinuclear dos megacariócitos)
Qual a importância clínica da classificação imunológica no diagnóstico das leucemias agudas ?
Diferenciar LMA de LLA
Diferenciar as subpopulações de linfócitos (T, B, Pré-B, Pré-T
e comum)
Prognóstico dos sub-tipos
Orientar o tratamento
C i t o g e n é t i c a
Cariótipo utilizando bandeamento
Molecular
PCR
Southern blotting
FISH
C i t o g e n é t i c a
Citogenéticas das Doenças Hematológicas
Correlação da ClassificaçãoMorfológica - Imunológica - Citogenética
Remissão hematológica
Hemograma, mielograma, biópsia óssea : 80% dos pacientes com leucemia aguda após
quimioterapia de indução (10 a 1010)
Carga tumoral
Quantidade de células malignas presentes em um determinado momento da doença (1011 - 1
grama, 1012 - 1 Kg)
Vigilância imunológica e doença residual mínima
Importância clínica na detecção de doenças por técnica sensível sem qualquer quadro clínico
Quimioterapia x erradicação das células tumorais
Imunodeficiência x tumor
L e u c e m i a
Biologia das Leucemias
Doença residual mínima Morfologia
• Sangue periférico / medula óssea
– Vantagens
» Custo
» Rapidez
– Desvantagens
» Falso negativo / reprodutividade
» Qualitativo
» Baixa sensibilidade
» Falseamento após quimioterapia e radioterapia ou uso de fatores de crescimento hematopoiético
L e u c e m i a
Doença residual mínima
Imunofenotipagem : Baseia-se em marcadores de superfície ou
nucleares
• Vantagens
– Método quantitativo (1 célula em 10.000 normais)
– Utilização de três anticorpos monoclonais simultâneos (1 célula em 100.000)
• Desvantagens
– Baixa especificidade para célula mielóide
– Custo
L e u c e m i a
Doença residual mínima Citogenética Cariótipo
• Vantagens– Não ter falso negativo– Baixo custo
• Desvantagens– Detecção de 1: 100 células– Dificuldade técnica
FISH (Fluorescent in situ hybridization) : Biologia molecular e citogenética• Vantagens
– Detecção de pequenas sequências de DNA– Células em interface x metáfise– Técnica simples e rápida
• Desvantagem– Falso positivo– Alto custo– Uma normalidade por técnica
L e u c e m i a
Doença residual mínima
Reação em cadeia da polimerase (PCR)
• Vantagens
– Sensibilidade
– Baixo custo
• Desvantagens
– Facilidade de contaminação da amostra
– Qualitativa e não quantitativo
L e u c e m i a
Doença residual mínima Ensaio clonogênico
• Medula óssea
• Cultura "in vitro" que favorecem crescimento das células tumorais em detrimento das células normais
– Vantagens
» Sensibilidade
» Permite associar outras técnica de detecção
– Desvantagens
» Custo
» Tempo
» Alta tecnologia
L e u c e m i a
Marcadores de Doença Residual Mínima
Leucemias Agudas Fatores prognósticos
Citologia Resposta ao tratamento Idade Sexo L.A. - Secundários Massa tumoral Cariótipo Apresentação clínica inicial
