“Onde surge uma célula, existia uma célula prévia, exatamente como os animais só surgem de animais e as plantas de plantas”Rudolf Virchow, 1958

CICLO CELULARCICLO CELULAR

A vida das células é formada por dois períodos: INTÉRFASE: inicia no fim da mitose e estende até

iniciar a próxima mitose. MITOSE: Reprodução celular, com as seguintes

finalidades:Nos unicelulares: reproduçãoNos pluricelulares: crescimento do organismo, reposição

das células que morrem e cicatrização ou regeneração dos órgãos e tecidos.

Fases do ciclo celular O ciclo celular dos eucariotos está dividido em quatro fase separadas:

M, G1, S e G2 S: duplicação do DNA M: mitose A fase S e M são separadas por intervalos chamados: G1, e G2 há o

crescimento celular, duplicação do conteúdo citoplasmático

Quantificação de DNA por células em

diferentes fases do ciclo celular

Mecanismos que controlam a dinâmica dos ciclos celulares

Os processos essenciais do ciclo celular -tais como replicação do DNA, mitose e citocinese- são desencadeados por um sistema de controle do ciclo celular.

Fases do ciclo celular – Pontos de controle

O controle do ciclo celularMontagem do fuso mitótico

Divisão celular completa

Desencadeia a maquinaria mitótica

Desencadeia a anáfase e segue para a citocinese

Desencadeia a maquinaria da replicação do DNA

Replicação do DNA

Pontos de checagem do sistema de controle do ciclo celular: interrupção do ciclo se os eventos anteriores não se complementarem

Ponto de checagem em G1

•Todos os cromossomos estão ligados ao fuso?•Todo DNA foi

replicado?Ponto de checagem em G2 Ponto de checagem da metáfase

•O ambiente é favorável?

Regulação do ciclo celular pelo crescimento celular e sinais extracelulares

Regulação pelos fatores de crescimento do ciclo celular das células animais

EGF (fator de crescimento epidérmico)

FGF (fator de crescimento de fibroblasto)

NGF (fator de crescimento do Nervo) PDGF (fator de crescimento derivado

de plaquetas) IGF (fator de crescimento semelhante

à insulina)

No controle do ciclo celular intervêm ciclinas e cinases depedentes de ciclinas

Ciclinas: alternam um período de síntese crescente seguido porum de rápida degradação

Cinases dependentes de ciclinas: ao interagir com as ciclinas fosforilam e ativam moléculas responsáveis pela divisão celular

Como a célula escapa da estável FASE G1 para iniciar a FASE S???

Sinais extracelulares que estimulam a proliferação celular

Acúmulo de ciclina G1

Associação de ciclina G1com Cdk2: complexo proteíco conhecido como SPF

ciclina G1

Cdk2SPF

Como a célula escapa da estável FASE G1 para iniciar a FASE S???

ciclina G1

Cdk2SPF

Abertura de origens de replicação Ativa moléculas envolvidas na síntese de DNA (Helicases, DNAs

polimerases)

Concentração da ciclina G1 cai no final de S e desaparece na fase G2

Como o sistema de controle do ciclo celular desencadeia o processo de replicação e ao mesmo tempo previne-o de ocorrer mais de uma vez por ciclo?

•O citoplasma da fase S contém fatores que direcionam os núcleos G1 a duplicação•Os fatores presentes em S desaparecem quando a célula passa de S para G2

A ativação do complexo Ciclina –Cdk na A ativação do complexo Ciclina –Cdk na fase M (MPF) desencadeia a mitosefase M (MPF) desencadeia a mitose

MPF: Dímero constituído pela ciclina M e pela proteina quinase Cdc2

Ciclina B= Ciclina M

Rede de filamentos de actina se desisintegra: perda de contato

Microtúbulos se desmontam Lâmina se desagrega Aumento da compactação da

cromatina

M

Identificação do MPF em Xenopus

Oócitos de sapo são bloqueados na fase G2 e a entrada na fase M da meiose é desencadeada pelo hormônio progesterona.

Oócitos em G2 são microinjetados com citoplasma extraídos de oócitos que sofreram transição de G2 para M.

Fator promotor de maturação (MPF)

Os níveis de ciclina mitótica variam ciclicamente no decorrer do ciclo celular, atingindo seu pico máximo em metáfase e

decaindo abruptamente ao final de mitose

Conclusão:

A ciclina M dispara a mitose e sua degradação é necessária para o término da mitose, em outras palavras, a célula necessita da ciclina M para entrar em mitose e precisa degradá-la para sair de mitose.

• Degradação: todos os cromossomos estão no plano equatorial, cinetocoros ligados aos microtúbulos

Uma Visão simplificada do centro de sistema de controle do ciclo celularDesencadeia a maquinaria

mitótica

Desencadeia a maquinaria da replicação do DNA

MPF

SPF

Pontos de checagem do sistema de controle do ciclo celular: interrupção do ciclo se os eventos anteriores não se complementarem

Ponto de checagem em G1

•Todos os cromossomos estão ligados ao fuso?•Todo DNA foi

replicado?Ponto de checagem em G2 Ponto de checagem da metáfase

•O ambiente é favorável?

APC: favorece a degradação das ciclinas M e saída da mitose

Cinetocoros que não se ligam ao microtúbulos do fuso produzem um sinal que impede a queda da ciclina M.APC: Degradação das ciclinas M e coesinas

Mecanismos de reparo

Como p53 bloqueia o Ciclo Celular em G1?

A elevação dos níveis intracelulares p53 é o resultado de DNAs danificados, que ativam a transcrição de genes que codificam o inibidor p21 de cdk, p21 suprime atividade do complexo ciclina-Cdks

Controle do ponto de verificação em G2

Um complexo de proteínas do ponto de verificação reconhece DNA não replicado ou danificado e ativa proteína quinase Chk1 que fosforila e inibe a proteína fosfatase Cdc25.A inibição de Cdc25 previne a desfosforilação e ativação de Cdc2.