Trombose

• Processo resultante da iniciação e propagação inadequadas do mecanismo hemostático

• Tríade de Virchow: lesão da parede vascular estase sangüínea alteração dos componentes do sangue ou hipercoagulabilidade

TROMBOFILIA

• alterações hereditárias ou adquiridas do sistema hemostático que resultam em risco aumentado de trombose

TROMBOFILIA HEREDITÁRIA

• distúrbio genético que predispõe ao desenvolvimento da trombose

• história familiar de trombose

• indivíduos jovens

Trombofilias Hereditárias

• Mutação G1691A do gene do F V (F V Leiden)• Mutação G20210A do gene do F II• Deficiência de ATIII• Deficiência de PC• Deficiência de PS• Hiperhomocisteinemia

• Redução das proteínas anti-trombóticas: Deficiência de AT Deficiência de PC Deficiência de PS

• Aumento da proteínas protrombóticas: Fator V Leiden Mutação G20210A do gene da protrombina Níveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII e FVW

Trombofilias Hereditárias ou Hipercoagulabilidade Primária

Prevalência estimada das trombofilias congênitas (%)

População normal

RR 1º evento

TEVPacientes

selecionadosñ selecionados

Hcy 2,0-6,0 10,0-25,0 13,1-26,7

25ATIII 0,02-0,04 0,9-2,8 3,0-7,5

PC 10 0,2-0,4

2,5-5,0 3,3-5,6

PS 10~ 0,3 1,3-4,1 2,8-5,0

FV Leiden 4 4,0-4,8 14,1-21,0

28,0-40,0

Prot Mut 2,0-2,7 2,55,0-6,2 16,0-18,0

TFPI Xa VIIaFT FT VIIa

Fibroblastos ou monócitos

II

IIaVIIIa + FvW

VIII:C / FvW

Va

V

XIa

XI

Plaqueta

FT VIIa

AT-III

Va

Plaqueta ativadaFibrina

IIa

Fibrinogênio

Xa

XIaII

Va IXa

IX

PAt IXa

PAt Xa

Xa

X

PCa + PS

PAt PCa

PC PCa

Fibrina estabilizada

XIIIXIIIa

X

VIIIa

endotélio

trombinaEPCR

Ativação e inativação do FV e do FV Leiden

A3 C1 C2A2A1 COOHNH2 FVB

Trombina

APC

FVaA3 C1 C2

Ca2+

A2A1cadeia pesada

cadeia leve

Ca2+

506

FV:R506 FV:Q506

Ca2+

306

APC APC

FVi306 506 679

Ca2+

679306

Ca2+

Prevalência dos portadores da mutação FVR506Q no Brasil

Grupo étnicoCaucasianos

Africanos

Asiáticos

Indígenas

Nº152

97

40

151

FVQ5064

0

0

1

%2,6

0

0

0,6Franco e cols., Gen. Mol. Biol., 1999

Prevalência de trombose entre familiares (def. proteínas com FV

Leiden)Sintomas de trombose

AutorKoeleman

(1994)

Koeleman

(1995)

Van Boven

(1996)

Mutaçãos/ mutaçãoFVQ506Def PCDef PC+FVQ506s/ mutaçãoFVQ506Def PSDef PS+FVQ506s/ mutaçãoFVQ506Def ATDef AT+FVQ506

Presença22

1216132

12014

11

Ausência28182276413

11431

%7

103673144366800

205792

• Elevação dos níveis plasmáticos da protrombina (~25%), com maior geração de trombina e menor inativação do FV pela PCa

Mutação G20210A do gene da protrombina

Dieta Metionina

S-adenosil metionina

S-adenosil homocisteín

a

Homocisteína

SAH hidrolase

Metionina adenosil

transferase

5-metil tetrahidrofolato

Tetrahidrofolato

5, 10-metileno tetrahidrofolato

Metionina sintetase

Vitamina B12

MTHFR

Cistationina

Cisteína

Glutationa

Taurina

SO4-2

CS + Vit. B6

Cistationase + Vit. B6

CB

Betaína

BHMT

HiperhomocisteinemiaPatogênese da lesão átero-trombótica

• descamação endotelial, proliferação das células musculares lisas e espessamento da íntima (H2O2).• ativação do fator V, interferência com a ativação da proteína C e expressão da trombomodulina.• inibição da ligação do t-PA.• menor produção de EDRF / NO e prostaciclina.• indução da atividade do fator tecidual.• supressão da expressão do sulfato de heparan.• inibição da ADP-ase.

Hiperhomocisteinemia: Etiologia

• Congênita: - - Cistationina Sintetase: homozigótica: homocistinúria hereditária heterozigótica: hiperhomocisteinemia leve - Metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR): mutações (raras): atividade enzimática forma termolábil: atividade < 50% a 37o C homozigose: homocisteína heterozigose: níveis normais

• Adquirida: - Deficiências de folato, vit. B12 e vit. B6 - Insuficiência renal, hipertireoidismo, diabete melito, psoríase grave, doenças malignas. - Drogas: anticoncepcionais orais, fenitoína, metotrexato, carbamazepina

Hiperhomocisteinemia: Etiologia

Inibidores Fisiológicos da Coagulação

Deficiência Tipos Atividade fator

Sobreposição com normais

Deficiência adquirida

ATIII I/II/HBS ~ 50% ausentePO, PP, RN, CIVD, heparina, hepatopatia

PC I/II ~ 50% presente RN, CIVD, AVK, hepatopatia

PS I/II/III ~ 50% presente Idem PC + gestação, uso de estrógenos

Trombofilia hereditária

• História familiar de trombose venosa• Trombose em indivíduos jovens• Trombose venosa recorrente• Trombose venosa idiopática• Trombose venosa após fator desencadeante mínimo• Resistência heparínica• Necrose secundária a AVK• Púrpura neonatal fulminante• Trombose em local pouco comum• Abortamentos/perdas fetais recorrentes

inexplicados

• Cirurgia / Trauma• Imobilização prolongada• Idade avançada• Câncer• Doenças Mieloproliferativas• Trombose prévia• Gestação / Puerpério• Terapia de reposição hormonal / Anticoncepcionais

orais• Síndrome antifosfolípide

Trombofilias Adquiridas

Síndrome Antifosfolípide (SAF)

• Tromboses arteriais e /ou venosas;• Complicações obstétricas• Presença de anticorpos antifosfolípides

Critérios Obstétricos para a Classificação da SAF

Critérios Clínicos• 1 morte fetal de um feto morfologicamente normal 10a semana gestacional, sendo feto morfologicamente normal através do US ou de exame direto; ou

• 1 parto prematuro de RN morfologicamente normal 34a semana gestacional, devido à preeclâmpsia ou eclâmpsia grave, ou insuficiência placentária grave.

• 3 abortamentos consecutivos inexplicados após a 10a semana gestacional, com exclusão de anormalidades materna, anatômica ou hormonal e sem anormalidades cromossômicas materna ou paterna; ou

Critérios Laboratoriais• Anticorpos anticardiolipina IgG e / ou IgM, presentes em título médio ou elevado, em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 6 semanas, quantificados por método ELISA para anticorpos anticardiolipina dependentes da 2-glicoproteína I.

• Anticoagulante lúpico plasmático presente em duas ou mais ocasiões, com intervalo mínimo de 6 semanas, quantificado de acordo com as normas da ISTH.

Síndrome Antifosfolípide - Fisiopatologia

2-glicoproteína I tem baixa afinidade por fosfolípides com carga elétrica negativa

• a presença de anticorpos ligados a duas moléculas de 2-glicoproteína I aumenta a afinidade da 2-glicoproteína I às superfícies fosfolipídicas

• a ligação do complexo anticorpos/ 2-glicoproteína I à membrana celular leva à ativação fraca das células

• necessidade de um segundo estímulo (“gatilho”) para o aparecimento do evento trombótico

de Groot et al; JTH 2005