Capítulo VIII

8. Vitaminas Hidrossolúveis"Se um homem encara a vida de um ponto de vista artístico, seu cérebro passa a

ser seu coração." (Oscar Wilde)

8. Vitaminas hidrossolúveisintrodução

As vitaminas são chamadas de micronutrientes porque são necessários na dieta humana em quantidade de ordem de miligramas ou microgramas por dia.

As vitaminas são necessárias em pequenas quantidades porque elas são catalíticas em sua ação, tornando possível as numerosas transformações de macronutrientes que, juntas, nos chamamos de metabolismo. Como as enzimas, as formas ativas das vitaminas estão presentes em concentrações muito pequenas nos tecidos.

Atualmente 13 vitaminas diferentes são conhecidas como necessariamente presentes na dieta de seres humanos e de muitos animais em adição aos grandes nutrientes, carboidratos, proteínas, lipídios, para a manutenção do crescimento e do funcionamento normal do organismo.

Quase todas as vitaminas estão presentes nas células de todos os animais e da maioria das plantas e microrganismos, e aí desempenham a mesma função bioquímica. Entretanto, nem todas as vitaminas conhecidas são necessárias na dieta de todas as espécies animais.

O termo vitamina é aplicado genericamente a um grupo de substâncias orgânicas que participam em quantidades muito pequenas das funções celulares normais e que alguns organismos são incapazes de sintetizar, devendo obtê-las de fontes externas.

Tiamina – b1

Histórico

A história das vitaminas teve início com a descoberta da tiamina, a qual se deu com o descobrimento da causa do beribéri e do seu tratamento. Casimir Funk em 1911, isolou do arroz uma substância cristalina que era eficaz na cura e na prevenção do beribéri experimental. Como essa substância continha nitrogênio, ele supôs tratar-se de uma amina. Uma amina tão essencial à vida que lê lhe deu o nome de “vital amine”. O nome evoluiu para vitamim, em inglês, e passou a designar, a seguir, toda uma classe de substâncias complexas e essenciais à vida, as quais foram sendo descobertas, uma a uma, na primeira metade do século XX. Em 1936, Willians estabeleceu a sua fórmula química, sintetizou-a e o Conselho de Farmácia e Química deu-lhe o nome de tiamina.

Bioquímica e Metabolismo

A tiamina é uma base também chamada de vitamina F ou aneurina e quimicamente, é o 3-(4-amino-2-metilpirimidina-50ilmetil)-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazólico. É sintetizada como um sal tiazólico sólido.

A absorção da tiamina é feita no intestino delgado, principalmente no jejuno e íleo, e dá-se tanto por difusão passiva, quando a concentração da vitamina é alta, quanto por transporte ativo, através da ação do sódio e da ATPase (adenosina trifosfatase), quando a concentração da vitamina na dieta é menor (2mol/l). Na mucosa intestianal, é fosforilada e levada pelo sistmea

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porta ao fígado, onde uma pequena parte fica armazenada e o restante é distribuído para outros órgãos. Aproximadamente metade da vitamnina B1 é armazenada nos músculos esqueléticos, mas pode estar presente também no coração, rins e cérebro. Esse armazenamento, porém, é mínimo. Excretada principalmente na urina e também na bili, em menor quantidade. A tiamina pode ser encontrada em concentrações muito pequenas no leite materno.

Ações

Essa vitamina age na reação de transcetolação e na descarboxilação do -cetoácido e, supostamente, na condução de estímulos nervosos.

Quadro Clínico Carencial

Pacientes susceptíveis a desenvolver deficiência de vitamina B1 são os alcoólatras crônicos (por baixa ingestão, baixa absorção intestinal, alteração na fosforilação e deficiência da transcetolase); pessoas que consomem grandes quantidades de peixes, mariscos e moluscos crus, devido á presença de tiaminase, enzima que destrói 50% da vitamina existente nessas carnes, pacientes que se submetem a tratamento dialítico por tempo prolongado; usuários crônicos de diuréticos; e crianças (principalmetne entre 3 e 2 meses) que se amamentam em mães portadoras dessa deficiência.

No início do do quadro carencial, sugem sinais e sintomas vagos, como anorexia, inapetência, adinamia, fraqueza dos membros inferiores (MMII), constipação, neuropatia preriférica simétrica e taquicardia.

A deficiênica prolongada leva ao beribéri. Essa doença pode acometer o sistema nervoso (forma seca) e/ou o sistema cardiovascular (forma úmida). Geralmente encontramos as duas formas associadas, mas podem ocorrer isoladamente. Nos casos mais graves pode ocorrer a síndrome de Wernicke-Korsakoff (nervosismo, irritabilidade, fatigabilidade, melancolia, depressão, insônia, polineurite periférica, dificuldade para andar até a paralisia completa dos membros inferiores e instalação da encefalopatia).

Os sintomas manifestados pelo sistema nervoso dividem-se em três tipos: manifestações do sistema nervoso periférico, onde temos comprometimento simétrico sensitivo, motor e reflexo, principalmente da parte distal dos membros; encefalopatia de Wernick, que se desenvolve numa seqüência de sintomas que consiste em vômitos, nistagmo, oftalmoplegia, febre, ataxia e deterioração mental progressiva, como confusão mental, amnésia retrógrada e confabulação (psicose de Korsakoff) e, até mesmo, o coma.

O beribéri úmido, por usa vez, manifesta-se por vasodilatação periférica, retenção de sódio e água levando ao edema e à falência miocárdica de ambos os lados do coração, desenvolvendo, assim um quadro clínico clássico de insuficiência cardíaca congestiva, com achados de cardiomegalia e alterações eletrocardiográficas.

Tratamento

É essencial o início rápido do tratamento com altas doses da vitamina. Iniciamos com 50 a 100mg, IM ou EV, diariamente, durante os primeiros dias e, a seguir, doses menores com 5 a 10 mg por via oral (VO).

Quadro Clínico da Hipervitaminose

Não há na literatura, nenhum achado sobre a toxidade da tiamina devido à rápida excreção dessa vitamina pelos rins.

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Fontes e Biodisponibilidade

Pode ser encontrada em vegetais e alimentos de origem animal, sendo grande a sua concentração na carne de porco, no germe de cereais, principalmente no trigo, e nos legumes. Não é encontrada em óleos, açúcar refinado, leite e derivados e nas frutas.

A tiamina tem sua biodisponibilidade afetada pelo pH do meio, temperatura, volume da água e tempo de cozimento e também pelo cloro e álcool.

Recomendações Nutricionais

Lactentes mg/dia0 –6 meses 0,27 – 12 meses 0,3

crianças1- 3 anos 0,54 – 8 anos 0,6

Homens9 – 13 0,914 - > 70 1,2

Mulheres9 –13 0,914 - > 70 1,1

Gravidez 1,4Lactação 1,4

RiboFlavina B2

Introdução

A riboflavina pertence a um grupo de pigmentos fluorescentes amarelos denominados flavinas. O anel da flavina liga-se a um álcool relacionado à ribose. é uma substância estável ao calor, à oxidação e aos ácidos, mas é degradada pela ação da luz, principalmente a luz ultravioleta. Apesar de ser uma vitamina hidrossolúvel, esta vitamina tem solubilidade limitada.No início de 1887, um químico de Londres observou pela primeira vez no soro do leite coalhado um pigmento solúvel na água com uma peculiar fluorescência amarelo esverdeada. Mas foi só em 1932 que a riboflavina foi realmente descoberta por pesquisadores na Alemanha. Foi dado à vitamina o nome do grupo químico flavina, da palavra latina para designar “amarelo”. Mais tarde, porque a vitamina foi tida também como contendo açúcar chamado ribose, o nome riboflavina foi oficialmente adotado.

Considerações Gerais

A riboflavina é um pigmento fluorescente amarelo esverdeado que forma cristais em forma de agulhas amarelo amarronzadas. É solúvel em água e relativamente estável ao calor, mas facilmente destruída pela luz e irradiação.

A riboflavina é importante para o crescimento e para o bom funcionamento do sistema nervoso.

Como a riboflavina aprece sempre associada às proteínas, tanto nos alimentos como nos sistemas metabólicos, parece que a deficiência de riboflavina se desenvolve juntamente com a deficiência de proteína, como por exemplo no Kwashiorkor.

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Fórmulas E Nomenclaturas

Foi dada a vitamina o nome do grupo químico flavina, da palavra latina para designar “amarelo”. Mais, tarde, porque a vitamina foi tida também como contendo um açúcar chamado ribose, o nome riboflavina foi oficialmente adotado.

Riboflavina (vit. B2) – A riboflavina é formada de um poli – álcool ( D – Ribitol) ligado a um anel de iso – aloxazina substituído.

Essa vitamina ocorre na natureza quase que exclusivamente como constituinte das coenzimas flavina mononucleotídeo (FMN) e flavina adenina dinucleotídeo (FAD).

A riboflavina é constituinte ativo das moléculas dessas coenzimas e uma das propriedades químicas mais importantes da riboflavina é a sua habilidade de sofrer reações de óxido-redução. A cor amarela da riboflavina oxidada desaparece com a redução tornando-se incolor. A cor amarela reaparece pela oxidação em contato com o ar.

Muito pouco é perdido no cozimento e processamento dos alimentos; porém, devido à sua sensibilidade ao álcali, a prática comum de adicionar bicarbonato de sódio para amaciar ervilhas ou feijão seco destrói muito de seu conteúdo em riboflavina. O leite em invólucros de papel impermeabilizado é protegido contra a perda quando exposto à luz solar.

4- RECOMENDAÇÕES NUTRICIONAISIDADE (ANOS) RDA** (MG)LACTENTES

0,0 - 0,5 0,40,5 - 1,0 0,5

CRIANÇAS

1 - 3 0,84 - 6 1,17 - 10 1,2

HOMENS

11 - 14 1,515 - 18 1,819 - 24 1,725 - 50 1,751 + 1,4

MULHERES

11 - 14 1,315 - 18 1,319 - 24 1,325 - 50 1,351 + 1,2GRAVIDEZ 1,6LACTAÇÃOPRIMEIRO 6 MESES 1,8SEGUNDO 6 MESES 1,7

Recomenda-se 1,7 mg (equivalente a 4,5 mol de riboflavina por dia para homens e 1,3 mg por dia para mulheres.

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Embora seja geralmente considerado que riboflavina difere da tiamina, nas quais as necessidades não aumentam pelo exercício, algumas evidências sugerem uma maior necessidade com o aumento da atividade física (Van der Beek e Cols., 1988).

Fontes Principais

Alimento mg

Fígado de Boi, 3 oz 3,52Leite gelado, 1 xícara 0,54Leite, 2% gord. 1 xícara 0,40Iogurt de fruta 1xícara 0,40(pobre em gordura)Fermento, levedo, 1 + 0,34Ovo, 1 0,26Pudim, ½ xícara 0,25Porco, lombo assado, 3 oz 0,24Queijo, 102 0,23Hamburger magro, 3 oz 0,22Frango, Carne escura, 3 oz 0,19Marisco enlatado, ¼ xícara 0,17Leite materno 1 xícara 0,09Arroz, castanho, cozido 1 xícara 0,05Laranja 1 0,05Maçã 1 0,02Espinafre, fresco, cozido, ½ xícara 0,22Queijo cotage, 2% gordura, ½ xícara 0,21Rosca dura, 1 0,20Truta assada, 3 oz 0,19Germe de trigo, cru, ¼ xícara 0,13Queijo, colby 10 z 0,10Centeio Krisp, 2 0,03

Absorção E Metabolismo

Sua absorção é feita de modo facilitado pelas paredes proximais do intestino delgado. Sendo então a riboflavina fosforilada em FMN ( flavina mononucleotídeo) antes de entrar na corrente sangüínea. É então transportada pelo sangue e excretada pela urina. A ingestão de suplementos que contenham riboflavina faz com que a urina adquira uma coloração muito amarelada. A quantidade excretada tem uma relação direta com a ingestão dietética. Embora se encontrem quantidades pequenas de riboflavina nos tecidos, especialmente fígado e rins, ela não e armazenada de modo significativo, devendo ser suprida pela alimentação.

Função Do Organismo

A riboflavina é uma coenzima que desempenha importante papel no fenômeno da respiração celular, em processo oxidativos biológicos, e, indiretamente, na manutenção da integridade dos eritrócitos. É essencial ao crescimento e à manutenção da integridade dos olhos, da pele e das mucosas.

As enzimas celulares, das quais a riboflavina é um componente importante, são chamadas de flavoproteínas.

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As enzimas riboflavina operam em pontos de reação vital no processo do metabolismo energético e na desanimação.Então a riboflavina age como um agente controlador tento na produção energética como na construção tecidual.

Patologia

Na prevenção e tratamento das arriboflavinose. Só raramente a arriboflavinose ocorre isolada. Ela quase sempre está associada a outras doenças carenciais, principalmente a pelagra. Por esta razão, a terapêutica da arriboflavinose deve conter, além da vitamina B2, outras vitaminas do complexo B.

Deficiência Deficiência de riboflavina, quando ocorrem , estão geralmente em combinação com deficiência de outras vitaminas hidrossolúveis. Os sintomas de deficiências podem ser secundários aos resultados de outras deficiências nutricionais ou podem seguir períodos prolongados de deprivação alimentar ou consumo de dietas insuficientes em proteínas animais e vegetais folhosos. A ingestão de riboflavina deve ser baixa por diversos meses, até que se desenvolvam os sinais de deficiência.

Os sintomas precoces de deficiência incluem fotofobia, lacrimação, queimação e coceira dos olhos, perda de acuidade visual, inflamação e rachadura dos lábios, boca (queilose) e língua inchada e avermelhada (glossite).

A Ariboflavinose, deficiência de riboflavina, traz uma combinacão de sintomas, que se concentra na inflamação tecidual e na alteração e má cicatrização do ferimento.

Sinais de provável deficiência de Riboflavina

Feridas e queimação dos lábios, boca e língua.Queilose.Estomatite angularGlossiteDermatite seborréica das pregas nasolabiais, vestíbulo do nariz e, algumas vezes, das

orelhas, pálpebras, escroto e vulva.Patologia ocular (esporádica)ConjuntiviteVascularização superficial da córneaUlceração da córneaFotofobiaAnemia - normacítica e normocrônicaNeuropatiaLíngua púrpura ou magentaHipertrofia ou atrofia das papilas línguas.

Toxidade

A riboflavina é essencialmente não-tóxica, não se encontrando relatos de toxicidade pela ingestão excessiva de riboflavina em seres humanos.

Interações Medicamentosas

Porque a riboflavina é muito sensível, as crianças recém-nascidas com elevados níveis séricos de bilirrubina tratados com fototerapia tem mostrado sinais de deficiência de riboflavina mesmo quando suplementos são dados. Bussulfan - pode acarretar queilose, pele seca, glossite.

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Cloranfenicol - os mesmos sintomas já assinalados.Dioxirrubicina - dificulta a conversão da riboflavina em sua forma ativa.Estrógenos - estimulam muitas reações no organismo que requerem riboflavina,

aumentando suas necessidades.Tetraciclinas - aumentam a excreção de riboflavina, levando à deficiência.Cloridrato de daunorrubicina - altera a conversão de riboflavina e suas formas ativas,

causando deficiência da vitamina. Pode levar a insuficiência cardíaca em casos graves.

Niacina B3

Introdução

Populações que utilizavam milho como alimento principal da alimentação desenvolviam uma doença que ficou conhecida como pelagra. Nos Estados Unidos da América a pelagra foi descrita pela primeira vez em torno de 1900, relacionada principalmente à alimentação pobre com muito fubá, considerada a causa dessa doença. Descobriu-se, então, com o desenvolvimento das pesquisas, que uma alimentação rica em proteínas de alto valor biológico poderia prevenir a ocorrência da pelagra. Estudos posteriores relacionaram a pelagra a uma deficiência de niacina, e que tanto a triptofano quanto a niacina produziam resultados similares no tratamento da pelagra. Com isso, estabeleceu-se que o triptofano é um precursor da Niacina. Niacina é o nome normas da vitamina, englobando duas substâncias, a nicotinamida e o ácido nicotínico pode ser convertido facilmente em nicotinamida. Ambas as substâncias são solúveis em água e álcool e moderadamente resistentes ao calor. Uma característica importante sobre a niacina é a capacidade de síntese dessa vitamina através do triptofano (aproximadamente 60mg de triptofano pode ser convertido em niacina). A niacina também foi denominada no passado vitamina PP ou pelagramina. O peso molecular do ácido nicotínico é de 123,1g/mol, enquanto a nicotinamida tem um peso molecular de 122,1g/mol.

Considerações Gerais

Niacina é o termo genérico para nicotinamida (niacinamida) e ácido nicotínico. Niacina funciona como um componente das coenzimas dinucleotídio de nicotinamida – adenina (NAD) e dinucleotídio de nicotinamida – adenina-fosfato (NADP), que estão presentes em todas as células.

Tem como características ser hidrossolúvel, termoestável, estável em meios ácidos e alcalinos.

Fórmulas, Nomenclatura, Atividade E Estabilidade

Niacina, ou ácido nicotínico, é um material esbrancquiçado cristalino. Quando seco é muito mais estável do que tiamina e riboflarina e é acentuadamente resistente ao calor, luz, ar, ácidos e álcalis, embora pequenas quantidades possam ser perdidas na água desprezada do cozimento. É facilmente convertida na forma ativa de nicotiamida e é freqüentemente administrada terapeuticamente de forma a permitir no efeito vaso dilatador do ácido nicotínico.

Recomendações

As RDA de Niacina são expressas como equivalente de niacina (NE) em reconhecimento à contribuição de triptofano para o total. Sessenta miligramas de triptofano são considerados como mo equivalente a 1mg de Niacina. Ambas são expressas como NE. As recomendações

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correntes para adultos e crianças acima de 6 meses são de 6,6 NE/1.000kcal com um mínimo de 13 NE. As recomendações aumentam na gravidez (para 2 NE/dia) e na lactação (para 5 NE/dia).

O cálculo da ingestão total de NE é de 27mg para mulheres e 41mg para homens.

RECOMENDAÇÕES NUTRICIOAIS PARA NIACINA

IDADE (anos) RDA** (mg NE***)lactentes

0,0 – 0,5 50,5 – 1,0 6

crianças1 – 3 94 – 6 127 – 10 13

homens11 – 14 1715 – 18 2019 – 24 1925 – 50 1951 + 15

mulheres11 – 14 1515 – 18 1519 – 24 1525 – 50 1551 + 13GravidezLactaçãoPrimeiros 6 meses

20

Segundo 6 meses

20

Fontes Principais e Quantidades das Principais Fontes de Alimentos em Gramas que Atenda as Recomendações

A maioria das dietas consumidas nos EUA tem em média 500 a 1000mg ou mais de triptofano diariamente e 8 a 17mg de niacina pré-formada, para um total de 16 a 34 NE.

Carnes magras, aves, peixe e amendoins são ricas fontes de ambos. Vísceras, fermento ou levedo, amendoins e pasta de amendoim são as mais ricas fontes de niacina. Vegetais e frutas são fontes pobres. Leite e ovos contêm pequenas quantidades de niacina, mas são excelentes fontes de triptofano. Em menor grau, feijão, ervilhas, outros legumes, a maioria das castanhas e grãos não beneficiados ou cereais enriquecidos também contém niacina e triptofano.

A maioria dos alimentos ricos em proteína anima e é também rica em triptofano. Um ingesta diária de 60 g de proteína fornece 0,5g de triptofano.

Um cálculo simples de ingesta de triptofano pode ser feito, considerando-se que as proteínas da dieta contêm 1% de triptofano. Se é exigida uma maior exatidão as seguintes aproximações pode ser usadas produtos do milho, 0,6%; outros grãos; frutas e vegetais, 1%; carnes, 1,1%; leite, 1,4% e ovos, 1,5%.

Pouca niacina pode ser ainda sintetizada pelas bactérias intestinais.

Absorção E Metabolismos

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A absorção é realizada de modo facilitado (por difusão) em todas as porções do trato intestinal. A niacina é pobremente armazenada no organismo e os excessos são eliminados pela via urinária. A forma metilada da nicotinamida é excretada na urina. As coenzimas NAD e NADP não são absorvidas pelo organismo.

Funções No Organismo

O ácido nicotínico é componente das coenzias NAD (nicotinamida adenina dinucleotídeo) e NADP (nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato), que são os nucleotídeos peridénicos. No mínimo 200 enzimas são dependentes de NAD e NADP, que atuam como aceptores ou doadores de hidrogênio; são relacionados a glicólise, respiração tecidual e síntese de gorduras. Essas coenzimas que contém riboflavina. Parte da niacina pode ser sintetizada pelas bactérias da flora intestinal e parte pode se sintetizada a partes do triptofano.

É dito que grandes doses de niacina (3g/dia) podem atuar no sentido de reduzir os níveis de colesterol e triglicerídeos e que suplementos de niacina também seriam efetivos na manutenção dos níveis adequados de glicose no diabetes.

Patologias relacionadas ao excesso e carência, descrição da patologia com principais sinais e sintomas bem como tratamento e prognóstico

A carência de ácido nicotínico ocasiona a pelagra, doença que se caracteriza pelo aparecimento de dermatite, diarréia e demência.

As alterações bucais na pelegra geralmente são os primeiros sinais da doença. na fase predômica o paciente pode se queixar de queimação na língua a qual geralmente é hiperêmica, edema ácida e com marcas dos dentes. Na fase mais grave, toda a mucosa erical fica hiperemiada apresentando ainda ulcerações, sendo comum a gengivite aguda neerosante e sialorréia. Mais tarde a boca fica seca como resultado da excessiva perda de água por via intestinal.

Na carência há menor incidência de cárie dental e isto foi observado em várias partes do mundo onde ocorreu endemia de pelagra (Manu, 1947).

Isto seria devido a que o ácido nicotínico fosse necessário para o crescimento da flora bacteriana oral, e conseqüente formação de ácido.

Grandes doses de niacina podem levar à sensação de formigamento e enrubescimento da pele e ao latejamento devido à ação vasodilatadora.

Altas doses de niacina pode interferir no metabolismo da metionina.

Interações Medicamentosas Mais Frequentes

Altas doses de ácido nicotínico agem como vasodilatadores e causam pele avermelhada, desconforto gastrointestinal e prurido. Tal dose tem sido efetiva em diminuir o colesterol sérico.

Atualidades Sobre o Assunto

Tem sido difícil estabelecer um teste válido para indicar a deficiência do ácido nicotínico. A determinação dos índices sangüíneos não fornecem uma indicação adequada.

Testes de sobrecarga têm sido muito empregados, mas o tipo de excreção depende da capacidade de metilação do paciente, bem como da ingestão alimentar.

Para investigações de campo, o cálculo dos derivados metílicos do ácido nicotínico por grama de creatina em amostras de urina é provavelmente o teste simples mais seguro.

Recomenda-se cuidado especial com a vitamina B3, a niacina, que é bastante tóxica. Não se deve tomar mais do que a dosagem diária recomendada, que é de 20 miligramas.

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A estabilidade do ácido nicotínico foi, de modo geral, maior em carne bovina (60,7 a 91,5% de retenção), intermediária em carne de frango (65,1 a 84,4% de retenção) e menor em carne suína (62,8 a 77,0% de retenção). Os métodos refogar (carne bovina) e assar (carne suína e de frango) em forno combinado se destacaram como aqueles que preservaram mais o ácido nicotínico presente, originalmente, nas amostras. A utilização do pré-aquecimento a 300 ºC permitiu o fechamento dos poros das peças de carne, reduzindo a perda de umidade. O uso do modo de operação combinado evita o ressecamento das peças, mantendo sua suculência. Além disso o uso do sensor térmico permite avaliar o momento exato da cocção adequada, impedindo o prolongamento do tempo de cocção e o uso de uma temperatura mais elevada. Estes fatores somados permitiram que a carne suína assada no forno combinado se destacasse em relação à estabilidade do ácido nicotínico.

VITAMINA B6 PIRIDOXINA

IntroduçãoHistórico

Foi a primeira hidrossolúvel a ser descoberta em 1926. Deficiência de B6 causou dermatite em ratos (1936). Gyorgy distinguiu o fator hidrossolúvel cuja deficiência era responsável pela dermatite da vitamina B2 e denominou-a vitamina B6 (1939). A estrutura da vitamina B6 foi elucidada em 1926, uma dermatite foi produzida em ratos pela administração de dieta deficiente em vitamina B6. A estrutura da vitamina foi elucidada em 1939. Mostrou-se que vários compostos naturais relacionados (piridoxina, piridoxol, piridoxamina) possuíam as mesmas propriedades biológicas e, por isso, todos deveriam ser chamados de vitamina B6. Contudo, op Council ou Rhomay and Chemistry dos EUA deu à vitamina a denominação de piridoxina.

Química

Piridoxina, Piridoxal, Piridoxamina - possuem as mesmas propriedades biológicas.Se diferem quanto à natureza da substituição do átomo de carbono na posição 4 do núcleo

piridínico.Piridoxina é um álcool primário.Piridoxal é o aldeído correspondente.Piridoxamina contém um grupo aminometil.Todas as 3 formas transformam-se em fosfato piridoxal no corpo. O piridoxal é

convertido em fosfato piridoxol pela enzima piridoxal cinose.

Ações Farmacológicas

A piridozina apresenta baixa toxicidade e não produz nenhuma ação farmacodinâmica notável após a administração oral ou intravenosa. As doses extremamente grandes por via oral (na faixa de 2 a 9/kg) produzem convulsões e morte em ratos e camundongos, mas doses menores podem ser fornecidas diariamente sem quaisquer efeitos óbvios. No homem, as doses orais de até 1.000 mg diariamente não causavam reações, mas os sintomas de dependência foram observados em adultos que receberam apenas 200 mg diariamente seguidos da retirada.

Considerações Gerais

A suplementação com piridoxina (vitamina B6) (s/ a 985 mg/dia, por 30 a 180 dias) não afetou o desempenho de resistência de nadadores treinados, a carga de trabalho de exercício após

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dietas ricas em carboidrato ou o VO2 max. e os níveis máximos de lactato após corridas em esteiras supramáximas. A suplementação com 8 mg/dia de piridoxina em 4 indivíduos causou um esvaziamento mais rápido dos depósitos musculares de glicogênio durante um exercício em bicicleta ergométrica, enquanto que um consumo de 10,4 mg/dia de piridoxina descobriu uma elevação da utilização do glicogênio e uma redução dos níveis séricos de ácidos graxos livres, comparado com um consumo de 2,4 mg/dia de piridoxina. A piridoxina maximiza a elevação normal nos níveis séricos de somatropina induzida por um exercício de ciclismo intenso, juntos, esses resultados sugerem que a suplementação com piridoxina não seja benéfica para um desempenho de resistência, mas pode ter um efeito positivo em exercícios anaeróbicos de curta duração (tais como levantamento de peso), que confiam principalmente em uma glicogenólise rápida.

Fórmulas, Nomenclatura, Atividade e Estabilidade

Química

Os compostos diferem quanto à natureza da substituição do átomo de carbono na posição 4 do núcleo piridínico: a piridoxina é um álcool primário, o piridoxal é o aldéido correspondente e a piridoxamina contém um grupo aminometil nessa posição. Cada uma das três formas da vitamina pode ser prontamente utilizada pelo organismo mamífero. As formas fisiologicamente ativas da vitamina B6 são os fosfatos de piridoxal e de piridoxamina, nas quais o fosfato é estéreficado com o álcool na posição S do anel piridínico.

Todas as três formas da vitamina B6 transformam-se em fosfato de piridoxal no corpo; o piridoxal é convertido em fosfato de piridoxal pela enzima piridoxal cinose.Antimetabólitos da piridoxina já foram sintetizados e são capazes de bloquear a reação da vitamina - produzir sinais e sintomas de deficiência.

O mais ativo deles é a 4-desoxipiridoxina, em que a substituição no átomo de carbono na posição 4 é por um grupo metil. A atividade de antivitamínica B6 da 4-desoxipiridina tem sido atribuída à formação, in vivo, de S-fosfato de 4-desoxipiridina, que é um inibidor competitivo de várias enzimas dependentes do piridoxal fosfato.

A hidrazida do ácido isonicotínico combina-se ao piridoxal, formando hidrazonas; em conseqüência disso, é um potente inibidor da piridoxal cinase. As reações enzimáticas em que o fosfato de piridoxal particupa como coenzima também são inibidos, mas apenas por concentrações cerca de 1.000 vezes maiores de que os necessários para inibir-se a formação do fosfato de piridoxal. A isoniazida parece, pois, exercer efeito antivitamínico B6, primariamente pela inibição da genese, da forma de coenzima da vitamina.

Recomendações

A necessidade de piridoxina aumenta com a quantidade de proteína na dieta. A necessidade mínima de piridoxina do adulto médio é de cerca de 1,5 mg ao dia em indivíduos que ingerem 100 g de proteínas diárias. Para proporcionar razoável margem de segurança e permitir a ingestão diária de mais de 100 g de proteína, um nível de 2,2 mg por dia é recomendado para adultos do sexo masculino e de 2,0 mg diários ao do sexo feminino.

Absorção E Metabolismo

Sua absorção se dá no jejum e no íleo por difusão passiva. Tanto a piridoxina quanto a piridoxal-5’-fosfato são transportadas no plasma e nas células vermelhas, e podem estar ligadas à albumina. A vitamina B6 é excretada pelo organismo principalmente como ácido 4-piridóxico.

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As três formas de piridoxina são rapidamente absorvidas pelo intestino, sendo o piridoxal oxidado ou aminado em piridoxamina no organismo, essa transformação é procedida por fosforilação realizada pela enzima piridoxal-5’-fosfato (PALP) e aparentemente também em fosfato de piridoxamina em que o fosfato é esterificado com o álcool em posição 5, do núcleo piridona. O fosfato de piridoxamina parece ser, juntamente com o piridoxal, uma forma de armazenamento de piridoxina, pelo fato de ela poder sofrer conversão em PALP por desaminação, através de processo ainda não elucidado, pois na formação do PALP, o piridoxol-5’-fosfato é também formado como um produto intermediário e podendo a fosfarilação preceder a oxidação na forma de aldeído.

Assinala-se que a absorção do piridoxol normalmente ingerido é muito rápida no intestino, sendo a excreção urinária também rápida. O principal produto de excreção é o ácido-4-piridóxico, que é formado pela ação do aldeído-oxidase hepática em piridoxol livre.

A administração de piridoxol e piridoxamina também resulta em um aumento na excreção do piridoxal no homem, o que indica que ambas substâncias podem ser inicialmente transformadas por via direta ou indireta em piridoxal, que vai ser oxidada em 4-ácido piridóxico.

A concentração sangüínea é de cerca de 6 mg/dl. A medida da excreção urinária do ácido xanturênico depois da carga com L-triptofano tem sido de há muito o critério mais antigo e o método simples para o reconhecimento da deficiência piridoxínica.

Um método adequado para investigação em série é o da determinação da atividade da glutamato-oxalacetose-transominase eritrocítica (EGOT) pela técnica da ativação in vitro com PALP, porque em distúrbios do metabolismo da piridoxina a atividade EGOT vai a um estágio relativamente cedo.

Funções No Organismo

O fosfato de piridoxol tem papel importante no metabolismo como coenzima para muitas transformações de aminoácidos, inclusive descarboxilações metabólicas de aminoácidos, bem como para as etapas enzimáticas no metabolismo do triptofano, de aminoácidos que encerram enxofre e hidroxiaminoácidos. No caso da transaminação, o fosfato de piridoxol ligado à enzima é aminado em fosfato de piridoxamina pelo aminoácido doador e o fosfato de piridoxamina ligado é, então, desaminado em fosfato de piridoxamina ligado é, então, desaminado em fosfato de piridoxol pelo a-cetoácido aceptor. No metabolismo do hiptofano a vitamina B6 participa de várias reações enzimáticas (Henderson e Hulse, 1978). No homem e no animal com deficiência de vitamina B6, alguns metabólitos do triptofano são excretados em quantidades anormalmente altas.

À medida desses metabólitos na urina, em especial do ácido xanturênico, após testes de sobrecarga de triptofano, tem sido usada como teste para deficiência de vitamina B6. A vitamina B6 é um cofator na conversão de triptofano em S-hidroxitriptamina. A conversão de metionina em cisteína também depende da vitamina (Sturman, 1978). Além de suas funções clássicas como cofator, a piridoxina pode ser capaz de modificar as ações de hormônios esteróides in vivo, por meio da interação com complexos de receptores esteróides (Di Sorb et al., 1980).Interações bioquímicas ocorrem entre o fosfato de piridoxal e certas drogas e toxinas (Bauernfeind & Müller, 1978). Assim, a ionizada aumenta a excreção urinária de vitamina B6 e o uso prolongado de penicilina tem causado deficiência dessa vitamina. As drogas uclosserina e hidralazina também são antagonistas da vitamina B6. A administração dessa vitamina reduz os efeitos colaterais neurológicos associados ao uso desses compostos. A vitamina B6 e as prepações multivitamínicas devem, pois, ser evitadas nos pacientes em uso de levodopa.

Fontes

Fígado, carnes, gema de ovo, cereais, pães integrais, batata, banana, frango, abacate - sensível a luz ultravioleta, perdas no cozimento e sensível à oxidação.

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Deficiência

Em incidência alcoolatras, pele com dermatite (lesões de pele semelhantes à seborréia em torno dos olhos, boca e nariz acompanhados de glossite e dermatite), convulsões (ratos) e anormalidades no SNC.

Anemia hipocondríca: raramente não está relacionada com suplemento inadequado, pela deficiência da vitamina B6, parece construir um grupo de estados clínicos de dependência da piridoxina, é geneticamente determinada, que se manifestam pela necessidade de grandes quantidades da vitamina.

Na gravidez a deficiência pode ocasionar deteriorização da capacidade mental do recém-nascido.

Excesso

Observou-se em ratos e coelhos e cola tolerância a doses de 1 gama de piridoxol por kg de peso com poucos efeitos colaterais.

Necessidade

É de 2 mg diários para adultos e durante a gestação e lactação - 2,5 mg diários por ocasião do crescimento, as necessidades estão relacionadas com o teor de proteínas do leite, pois o seu teor nesse alimento é baixo. Um fator a ser considerado é que os requerimentos de piridoxina dependem do conteúdo de proteína da dieta.

Piridoxina aumentada com aumento da proteína.

Funções

Coenzima para transformações metabólicas de aminoácidos (descarboxilação, transaminação e raonização).

- Cofator na conversão de triptofani em S-hidroxitriptamina e de metionina - cisteína.- Modificar as ações dos hormônios esteróides in vivo, por meio da interação com

complexos de receptores esteróides.- Ajuda no metabolismo de proteínas e aminoácidos.- Ajuda a manter sistema nervoso e células do sangue saudáveis.- Ajuda na formação de anticorpos.- Promove equilíbrio de potássio e sódio no organismo.- Papel importante na conversão de gorduras, carboidratos e proteínas em energia ativa.

Patologias Relacionadas ao Excesso e Carência, Descrição da Patologia com Principais Sinais e Sintomas, Bem como Tratamento e Prognóstico

Sintomas e Sinais de Deficiência

A ingestão de uma dieta deficiemnte de piridoxina resulta na reduzida concentração do piridoxal-5’-fosfato no organismo, pois ele é a coenzima de muitas enzimas, exercendo importante papel no metabolismo proteíco.

Os sintomas referentes à deficiência de piridoxina têm sido produzidos em todas as espécies de mamíferos dos quais foi o rato o primeiro a ser estudado, incluindo o homem, sendo que os sintomas variam com as espécies animais. Os principais caracteres de deficiência

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constatados na maioria das espécies animais são os da pele, sistema nervoso central e na eritropoese.

Pele - No rato, a acrodina ou dermatite florida, que consiste em hiqueratose e acantose das orelhas, patas e focinho assim como edema do córion, são os sinais proeminentes da deficiência piridoxínica. No homem, observam-se lesões seborréicas semelhantes nos olhos, nariz e boca, acompanhadas de glossite e estomatite que podem ser produzidas dentro de poucos meses por ingestão de dieta deficiente de vitaminas do complexo B mais doses diárias do antagonista da piridoxina, a deoxipiridoxina. As lesões desaparecem rapidamente após a administração de piridoxina, não respondendo, no entanto, aos outros membros do complexo B.

No metabolismo cerebral o piridoxal-5’-fosfato (PALP) apresenta um papel claro na produção de aminas necessárias para a transmissão sináptica de estímulos (epinefrina, norepinefrina, tiramina, dopamina e 5-hidroxitriptaminas), assim como o de um composto transmissor, o ácido gama-amino-butírico (GABA), uma substância farmacologicamente ativa aparecendo somente no sistema nervoso central, a síntese do qual é carreada ao lado pelo ácido glutâmico-descarboxilase, uma enzima piridoxal-fosfato necessária a essa transformação.

Diversos animais - ratos, cães, porcos e o homem - podem apresentar tremor convulsivo quando mantidos em dieta deficiente de piridoxina. Estes tremores podem ser preventivos ou curados por pequenas doses da vitamina. No porco, alterações degenerativas nos nervos periféricos, células da raiz dos gânglios dorsais e posteriores da coluna e medula espinhal têm sido descritas.

Experimentalmente o eletrochoque limiar para produzir contrações crônicas em ratos é substancialmente diminuído pela deficiência de piridoxina e pode voltar ao normal pela sua administração.

Na eritropoese a atividade da glutamato-oxalacetase-transaminase é reduzida; isso é evidenciado pelo elevado coeficiente de ativação após incubação com PALP. A deficiência piridoxínica acarreta no macaco e no cão anemia hipocrômica, enquanto no homem a deficiência pode acarretar raramente anemia e essa manifestação não é aparentemente devida a um suprimento inadequado de piridoxina.

Assinala-se que os sintomas clínicos da deficiência piridoxínica são vários e nem sempre específicos e quando no aparecimento ao mesmo tempo de sintomas graves de deficiência um desses sintomas é mais pronunciado que os outros.

Em muitos casos de deficiência piridoxínica uma deficiência grave de vitaminas do complexo B acha-se associada. Na gravidez, a deficiência grave pode ocasionar deterioração da capacidade mental do recém-nascido.

Terapêutica

Vias de administração: oral e parenteral (intramuscular e intravenosa).Formas farmacêuticas: comprimidos e soluções injetáveis.

Substância empregada: cloridrato de piridoxina. Isoladamente ou em associação com vitaminas do complexo B, em produtos dietéticos.

Doses e Indicações

Na gestação, as necessidades de piridoxina são aumentadas, estimando-se em aproximadamente 50% de mulheres grávidas sofrendo de deficiência piridoxínica, sendo que esta deficiência relativa atinge o feto e o recém-nascido em grande extensão. Uma certa proporção de casos de retardamento mental acha-se ligado a uma insuficiente administração de piridoxina.

A questão de saber se alguns dos casos de piridino-dependência acham-se ligados com um insuficiente suprimento de piridixina durante o período fetal encontra-se ainda desconhecido.

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Nestes últimos anos, no entanto, vários casos de convulsões piridixina-dependentes têm sido descritos, nos quais a recorrência dos ataques pode ser prevenida somente com altas doses de cloridrato de piridoxol (500 mg por dia, em casos extremos).

Os casos geneticamente condicionados de piridoxina-dependentes incluem a anemia piridino-dependente e várias anormalidades do metabolismo dos aminoácidos.

Acha-se provado que vários agentes quimioterápicos, como a penicilina, a D-cicloserina agem como antagonistas da piridixina, podendo causar neurites periféricas, parestesias e convulsões cerebrais; esses efeitos podem ser prevenidos por doses de 30 a 100 mg de cloridrato de piridoxol, diariamente. O uso de contraceptivos orais pode acarretar alterações do metabolismo da piridoxina, evidenciadas pela baixa do ácido xanturênico após carga de triptofano, assim como reduzida atividade do aspartato eritrocítico, o 2-oxoglutarato-aminotransferase.

Terapeuticamente outras áreas de uso da piridoxina são os vômitos da gravidez que são devidos ao aumento das necessidades de piridoxina, devido aos distúrbios metabólicos, assim como na radioterapia que acarreta um alto teor de proteína catabolizada e, conseqüentemente, depleção das proteínas de reserva.

A piridoxina também tem sido indicada na distrofia muscular e no alcoolismo, com resultados pouco convincentes. Na esquizofrenia, a piridoxina foi usada na dose de 50 mg uma vez diariamente em adição ao tratamento normal.

Hipervitaminose

Todas as formas de piridoxina apresentam baixa toxicidade. Experiências realizadas em ratos, coelhos e cães demonstraram tolerância a doses de 1 grama de piridoxol por kg de peso, com poucos efeitos colaterais.

Antagonismos: hidrazida do ácido isonicotínico, penicilamina, metoxipiridoxina e a desoxipiridoxina.

Interações Medicamentosas Mais Freqüentes

Bussulfan - acarreta deficiência de piridoxina.Cloranfenicol: aumenta as necessidades.Corticosteróides: alterações no metabolismo da piridoxina.Cicloserina: antagonista da piridoxina.Eritromicina: antagonista.Estrogênios: aumentam as necessidades de piridoxina. Estimulam muitas no organismo que requer a piridoxina. Produção de serotonina. Ginecologistas assinalam que a deficiência piroxínica na mulher em uso de contraceptivos orais pode acarretar depressão, distúrbios emocionais e cefaléia, além das clássicas manifestações para o lado das mucosas e da pele.Etionamida: antagonista da vitamina B6. Lesões típicas da pele e mucosas, confusão mental, podem ocorrer.EDTA: deficiência da vitamina.Hidralazina: aumenta a excreção da tiamina.Isoniazida: pode inativar a piridoxina e aumentar a excreção.Levodopa: a piridoxina anula o efeito benéfico da levodopa, no tratamento da doença de Parkinson, induzindo a droga a ser bloqueada fora dos tecidos (sangue, diminuindo sua ação no cérebro).Neomicina: inativa a piridoxina, levando à sua deficiência.Ácido para-amino-salicílico: inativa a piridoxina, podendo resultar em deficiência.Penicilina: inativa a piridoxina.Fenobarbital: possível deficiência piroxídica.

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Tetraciclina: inativa a piridoxina, podendo causar deficiência após poucos dias de uso, particularmente na ingestão de bebidas fortes e uso oral de contraceptivos.

Atualidades Sobre o Assunto (Internet e Revistas Científicas)

Funções: imunidade celular, liberação de glicogênio hepático e muscular.Fontes: fígado, carnes, gema de ovo, cereais, pães integrais, banana, batata, frango,

abacate.Deficiência: anormalidades no sistema nervoso central, retardo mental, convulsões,

anemia hipocrônica.Excesso: insônia.

Utilizado no metabolismo de proteínas e aminoácidos, ajuda a manter o sistema nervoso, células do sangue saudáveis.

A vitamina B6 foi a primeira das vitaminas hidrossolúveis a ser descoberta.Faz dentes, gengivas e células sangüíneas fortes e nosso sistema nervoso funciona

perfeitamente. Papel importante na conversão de gorduras, carboidratos e proteínas em energia ativa.

Ajuda na formação de anticorpos. Promove equilíbrio do potássio e sódio no organismo.

BIOTINA

Histórico e desenvolvimento

Duas experiências diferentes aproximaram os resultados da descoberta da biotina. Uma referente ao estudo das manifestações tóxicas, nas quais eventualmente fora demonstrado ser devido uma substância antagonista da biotina e a outra o estudo das necessidades de crescimento das leveduras.

O papel nocivo das altas concentrações de clara de ovo crua nas dietas experimentais foi assinalado, pela primeira vez, por Batemen. A seguir, Boas confirmou o achado em ratos submetidos a uma dieta contendo clara de ovo crua como única fonte protéica que acarretava a síndrome caracterizada por perturbações neuromusculares e dermatite grave e queda de pêlos, denominada a condição estabelecida de egg white injury no rato, demonstrando que tais lesões poderiam ser prevenidas pela cocção protéica ou pela administração da levedura, fígado e outros alimentos.

Em seqüência, Parsons e col. Também apresentaram contribuição neste campo, produzindo a síndrome em outros animais e estudando a distribuição e a conduta do fator de proteção à síndrome. Tais experiências levaram também Gyorgyi a investigar a síndrome, que o fizeram convencido de tratar-se de manifestações provocada pela administração de clara de ovo e que a síndrome era devida a uma deficiência vitamínica, dando-lhe o nome de vitamina H ( em alemão Haut, que significa “pele” ).A forma cristalina do fator essencial à síndrome foi isolada por Kogl e Tonnis, em 1936, que ao estudarem fatores de crescimento das leveduras, a denominaram “biotina”.Deve ser assinalado que antes, Allison e col. haviam demonstrado que o crescimento de certas linhagens do gênero Rhizobium dependia de uma substância à qual denominaram coenzima R eram a mesma substância.

Du Vigneaud, em 1942, estabeleceu a forma estrutural da biotina, sendo a substância em pouco sintetizada.Os estudos para a elucidação da síndrome foram o de pesquisar o antagonismo da biotina que, soube-se, era uma proteína e que foi isolada por Eakin e col. em 1940, com o nome de avidina (em húngaro: proteína ), que é uma glicoproteína, de peso molecular elevado. A avidina liga-se à biotina com grande afinidade e assim impede a sua absorção.

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Considerações gerais

A vitamina B7 tem algumas sinonímia como vitamina H, coenzima R ou biotina.É uma vitamina hidrossolúvel, sulfurada que é sintetizada por microrganismos no trato gastrintestinal baixo, largamente distribuída na natureza.

Tem função direta na formação da pele.

Fórmulas, nomenclatura, atividade e estabilidade

A biotina é um ativo ácido orgânico, sendo sua forma ativa a d-isômero, apresentando a seguinte fórmula estrutural:

Biotina O !! C

HN NH

HC CH

H2C CH-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH S

Descrevem-se três formas de biotina, além da própria biotina livre, encontradas em substâncias naturais. Essas formas derivadas são a biocitina e as D e L sulfóxidos da biotina, exercendo essas formas proteção sobre o crescimento de alguns microrganismos e sua eficácia na nutrição humana como substitutos da biotina não foram estudadas. A biocitina representa um produto de degradação de um complexo biotinaproteína, desde que em suas funções como coenzima a vitamina seja convalentemente ligada a um grupo e amino de resíduo da lisina da apoenzima envolvida.

A biotina constitui grupo prostético de enzimas carboxibiotina, como acetil-CoA-carboxilase, piruvato-carboxilase, propionil-CoA-carboxilase e metilcronil-CoA carboxilase, queexercem importantes funções nas síntese endógena dos ácidos graxos, assim como na neoglucogênese e na degradação dos aminoácidos. Tem ação direta na formação da pele.

A biotina é um ácido monocarboxílico, estavél ao calor, solúvel em água e álcool e susceptível à oxidação.

Nas enzimas dependentes de biotina a molécula da vitamina está covalentemente ligada à cadeia polipeptídica da enzima através de uma ligação amida formada com um grupo amino de um resíduo específico de lisina existente no sítio ativo. O nome biocitina é aplicado a este resíduo biotinilisina, o qual pode ser isolado de enzima contendo biotina através de hidrólise ácida ou enzimática. A biotina é uma transportadora do grupo carboxila ( -COOH ) em um grande número de reações enzimáticas de carboxilação que requerem ATP. O grupo carboxila é transitoriamente ligado ao átomo de nitrogênio do anel duplo da biotina. Um exemplo de reação de carboxilação depende de biotina e é catalisada pela piruvato carboxilase, enzima que produz oxaloacetato pela carboxilação do piruvato.

É encontrada na forma combinada através do grupo epsilon-NH2 da lisina. A biocitina, epsilon-N biotinil-L-lisina tem sido isolada como produto de hidrólise das proteínas que contêm biotina.

A biotina, associada à enzima com a qual funciona como coenzima, atua como carregadora de CO2 em reações de carboxilação de ácidos graxos.

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As carboxilases que requerem biotina para sua ação são fortemente inibidas pela avidina, uma proteína básica presente na clara de ovo.

Os mamíferos em geral não conseguem degradar significativamente o anel da biotina, convertendo uma pequena porção em sulfóxido no fígado. Uma porção maior é degradada a bisnorbiotina pela B-oxidação da cadeialateral no mitocôndrio. Esses compostos juntamente com a vitamina intacta são excretados na urina.

Vários compostos antagonizam as ações da biotina. Dentre eles, destacam-se a biotina-sulfona, a destiobiotina e certos ácidos carboxílicos imidazolidônicos. Recomendações

Padrão internacional – ainda não estabelecido.As necessidades humanas diárias de biotina são desconhecidas, mas assinala-se que 150

a 300mg são consideradas adequadas; essa quantidade é provida pela ingestão de vegetais e pela flora intestinal, que produz quantidades relativamente elevadas. Crianças de seis meses de idade e adultos excretam mais biotina nas fezes e urina do que a quantidade ingerida.

Existe uma ingestão dietética diária considerada segura e adequada, baseadas em estudos definitivos sobre as necessidades de biotina não têm sido feitos devido à falta de conhecimento da disponibilidade da mesma nos alimentos e a contribuição incerta da síntese microbiana. As Rda de 1989 são baseadas na provável ingesta diária dos americanos, as quais parecem satisfazer as necessidades da maioria dos adultos saudáveis.

Idade ( anos ) Ingesta ( mcg )Lactentes

0,0 - 0,5 100,5 – 1,0 15

Crianças1 – 3 204 – 6 257 – 10 3011 + 30 – 100

AdultosHomensMulheres 30 – 100

Fontes

A Biotina é encontrada em grande número de alimentos e uma quantidade considerável é sintetizada pelas bactérias intestinais e absorvidas pelo organismo. Fontes boas são rim, fígado, gema de ovo, alguns vegetais (cogumelos), várias frutas (banana, pomelo, melancia, morangos), amendoins e levedo. Fontes moderadas são carnes, algumas frutas e leite de vaca. Biotina é freqüentemente adicionada a múltiplos preparados vitamínicos, mesmo que suas necessidades não tenham sido definitivamente estabelecidas.

Como as perdas urinárias e fecais associadas de biotina geralmente excedem a ingestão diária, considera-se que grande parte da biotina fecal seja de origem microbiana. A perda urinária obrigatória foi calculada como inferior a 50 ug por dia; a excreção aumenta em níveis elevados de ingestão. Como não conhecemos a contribuição feita síntese intestinal e sendo muito variável a disponibilidade de biotina não foi estabelecida. Entretanto, estimativas de ingestão diárias sugerem que 100ug a 200ug como segura e adequada. As recomendações para lactentes e crianças são calculadas na base de 50 ug por 1000 kcal.

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Poucos alimentos foram analisados para esse fator. Ele é abundante no fígado e em outros órgõas, nos cogumelos e no amendoim. Ocorre quantidades menores no leite, em ovos e certos vegetais e frutas..

Alimentos Variações ( mcg/100g )Farinha de aveia 22 – 31Farelo de trigo 22,4 – 25,5Farinha de aveia beneficiada 15,3 – 24,6Cereal de trigo 22,4 – 33,4Fresco, integral, seco 2 – 16Integral 1,6 – 2,4Leite materno 18 – 22 Ovo Completo, cozido 20 – 25Gema, crua 60Gema, crua 51,5 – 58Fígado de boi 96Bife, outros 2,6 – 3,4Fígado de galinha 170 – 210Peixes e mariscos 3 – 2,4Vegetais 0,2 – 4,1Frutas 0,2 – 2Amêndoas 18Amendoim torrado 34Nozes, pasta de amendoim 37 – 39Chocolate 32Melados 9Levedura, fermento 200Levedura, cogumelos 100

Absorção, transporte, excreção e metabolismo

Biotina e biocetina (um grande fragmento natural liberado pela degradação de enzimas biotinil) são rapidamente absorvidas. Biocitina é hidrolisada no plasma para liberar biotina, que é encaminhada ao fígado, músculos e rim. A biotina sintetizada pela microflora contribui substancialmente para as necessidades teciduais, excreção fecal e urinária consideravelmente mais elevada que a ingesta pela dieta reflete a magnitude da síntese pela microflora. Uma dieta vegetariana pode alterar a flora entérica e acentuar a síntese de biotina, ou promover a absorção, ou ambos.

A biotina ingerida com os alimentos é rapidamente absorvida pelo trato gastrintestinal, sendo que no material biológico a biotina é encontrada principalmente em forma limitada, pois somente o único composto contendo biotina ativo é a biocitina, que apresenta peso molecular baixo, que é um peptídeo, consistindo de biotina e lisina.

No metabolismo intermediário, a biotina constitui o grupo prostético de várias enzimas, carboxilantes e nesses processos o CO2 é transferido para as moléculas do aceptor específico pelo mecanismo de formação de um grupo carboxil, como do denominado “ácido carbônico ativado”.

A biocitina após administração oral é excretada na urina predominantemente sob forma de biotina livre e em menor quantidade como os metabólitos bis-norbiotina sulfóxido. O sangue humano contém uma enzima, a biocitinase, que promove a utilização biológica da biocitina. Quando a biocitina sintética é administrada ao homem, amostras de sangue e de urina demonstram conter um pouco mais de biotina do que biocitina.

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Funções no organismo e na atividade enzimática A biotina exerce uma função essencial como coenzima na fixação do CO2, que ocorre

numa operação de duplo passo, o primeiro envolvendo a ligadura CO2 à metade da enzima biotina e o segundo envolvendo transferência da ligadura-biotina CO2 para um receptor apropiado. Enzimas biotina-dependentes exrcem um papel importante em processos de degradação assim como em processos centrais biossintéticos. A acetil-CoA carboxilase catalisa a ligação do CO2 a acetil CoA, com formação de malonil-CoA como um produto intermediário na síntese endógena dos ácidos graxos, enquanto a piruvato-carboxilase catalisa a formação de oxaloacetato em piruvato e bicarbonato, exercendo assim papel-chave na neoglucogênese.

A biotina é mais uma vitamina apresentando efeito direto na formação da pele, sendo também conhecida como “fator pele”, participando ainda na degradação dos glicídios e, indiretamente, na síntese de várias proteínas, também.

Exerce ação em todas as células vivas, promove o crescimento de bactérias e leveduras e pode ser sintetizada pelas bactérias intestinais. A síntese intestinal da biotina é, no entanto, inibida pela administração de substâncias de ação antimicrobiana.

Em pacientes que sofreram ressecção gástrica ou que apresentem produção de suco gástrico insuficiente, a absorção da biotina é alterada. A biotina apresenta conexão funcional com a niacina, piridoxina, riboflavina e tiamina.

Nos tecidos humanos, a biotina atua como cofator para a carboxilação enzimática de quatro substratos: piruvato, acetilcoenzima A (CoA), propinil-CoA e b-metil crotinol-CoA. Nessa forma, desempenha um importante papel no metabolismo dos carboidratos e das gorduras. A fixação do CO2 ocorre numa reação em duas etapas: a primeira delas envolve a ligação do CO 2

ao componente biotínico da haloenzima, enquanto a 2a envolve a transferência do CO 2 ligado à biotina para um receptor apropriado.

A biotina funciona como coenzima para as reações envolvidas na adição ou remoção de dióxido de carbono de ou para compostos ativos. A síntese e oxidação dos ácidos graxos requer na remoção de NH2 de certos aminoácidos, principalmente o ácido aspártico, treonina e serina. A biotina está muito relacionada metabolicamente ao ácido fólico, ácido pantotênico e vitamina B12.

Forma coenzímica (ou forma ativa) – biocitinaTipo de reação ou de processo catalisado - transferência de CO2

Patologias relacionadas ao excesso e carência da Biotina

Deficiência

A facilidade de provocar deficiência de biotina varia de acordo com a espécie animal. Em algumas espécies, é possível produzir um estado de deficiência simplesmente ao fornecer uma dieta deficiente neste nutriente. Todavia, na maioria das espécies, talvez por causa da síntese da vitamina por bactérias intestinais, é necessário eliminar as bactérias do trato intestinal, fornecer clara de ovo crua ou administrar antimetabólitos da biotina para produzir a deficiência. No homem são raros os casos de deficiência espontânea, exceto para os poucos casos da denominada dependência biotínica que constitui uma anormalidade do metabolismo do ácido propiônico e que se manifesta em uma hiperglicemia cetósica, em que a ingestão de biotina é comumente suficiente para cobrir as necessidades.

A clara de ovo consumida no teor de 30% das necessidades calóricas totais pode induzir no homem uma abiotinose que pode ser curada através de doses terapêuticas de biotina. Sabe-se que o fator determinante é uma proteína da clara de ovo, a avidina, com alto peso molecular. A avidina liga-se à biotina, com a formação de um complexo biologicamente inativo que pode ser unido no trato gastrintestinal.

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Syndestryker e col. Produziram no homem sintomas de deficiência de biotina pela ingestão de clara de ovo crua, que responderam pela administração de pequenas doses de biotina.

Quanto à sintomatologia da deficiência biotínica, rara no homem, a mesma inclui conjuntivite, dermatite exfoliativa, descoloração pardacenta da pele e das mucosas, dores musculares e lassidão, acompanhada de um marcado aumento da glicemia. A síndrome da deficiência espontânea no homem tem sido observada em indivíduos que consumiram claras de ovo cruas durante longo tempo.

Sintomas de deficiência biotínica têm sido assinalados em crianças como na síndrome de Leiner’s que apresentam eritrodermia descamativa que pode ser ligada comum distúrbio do metabolismo da biotina.

No homem, os sinais e sintomas da deficiência incluem dermatite, glossite atrófica, hiperstesia, dos muscular, cansaço, anorexia, anemia leve e alterações no ECG. A deficiência espontânea no homem tem sido observadas em alguns indivíduos que consumiram ovos crus por longos períodos de tempo. Sabe-se da existência de erros inatos de enzimas dependentes da biotina que respondem à administração de doses maciças da vitamina.

Foi relatado o desenvolvimento de deficiência de biotina sintomática em crianças e adultos que receberam nutrição parenteral crônica deficiente em biotina. As lesões consistem de grave dermatite esfoliativa e alopecia e assemelham-se às da deficiência de zinco, todavia, respondem a pequenas doses de biotina. Esses pacientes apresentam doença intestinal inflamatória crônica, e a síntese inadequada de biotina pela flora intestinal foi um provável fator contribuinte. Poucos relatos forneceram uma comprovação bioquímica da deficiência de biotina, todavia, em um caso, a correção de uma taxa elevada de excreção urinária de ácido B-hidroxiisovalérico pela biotina indicou uma função deficiente da B-metilcrotinil-CoA-carboxilase dependente de biotina.

Excesso ou toxicidade

A biotina é tolerada pelo homem e por vários animais de laboratório sem efeitos colaterais mesmo em doses altas; também não foram observadas reações tóxicas, apesar da administração de grandes quantidades durante 6 meses.

Interações medicamentosas mais freqüentes

O tratamento com biotina restabelece não só a concentração de propionato no plasma como a resposta à isoleucina com propionicacidemia e a hiperglicemia cetoácida secundária. Acha-se que a hipotonia em crianças com a síndrome floppy infant apresentou melhoria com o tratamento de seis dias de início da doença com a bitina no teor de 10 mg diariamente; os metabólitos anormais, ácido beta-metilcrotônico e o ácido beta-hidroxiisovalérico desapareceram na urina. Aconselha-se empregar a biotina em terapêutica somente em combinação com outras vitaminas do complexo B para melhorar o metabolismo da glicose. Doses de 5 a 10 mg diárias têm sido administradas em crianças com seborréia infantil, que têm apresentado resultados conflitantes. Pacientes que recebem por longo tempo nutrição parenteral devem receber formulações vitamínicas que contenham biotina.

Em pacientes sofrendo de acloridria e após gastrectomia a excreção é diminuída, o que leva à conclusão de que a absorção da biotina é insuficiente e que uma terapia biotínica é indicada.

Preparações

Apesar de não existir qualquer preparação oficial de biotina, a vitamina é comercialmente disponível. Encontra-se presente em algumas preparações multivitamínicas.

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Quadro da biotina

Fontes alimentares importantes – fígado vísceras amendoim cogumelos

Função essencial – reações de carboxilação Síntese de ácido graxo, gliconeogênese Catabolismo de aminoácido

Deficiência manifesta-se como – fraqueza anorexia

depressão anemia

Recomendações dietéticas – ingestão segura e adequada, Homens e mulheres 100-200mg

ácido Fólico - Vitamina B9

Introdução Histórico e Desenvolvimento

A descoberta da vitamina B9 (ácido fólico) é uma dramática história que começou há mais de 150 anos e inclui dois ganhadores do Prêmio Nobel. As primeiras descrições do que deveriam ter sido as anemias megaloblásticas são creditadas a Combe e Addison, que publicaram vários relatos de casos entre 1824 e 1855. Embora Combe tenha sugerido que o distúrbio pudesse Ter alguma relação com a digestão, foi Austin Flit quem, em 1860, descreveu pela primeira vez a grave atrofia gástrica e chamou atenção para a sua possível relação com a anemia.

A denominação anemia perniciosa progressiva foi dada em 1872 por Biermer, e esse termo expressivo persistiu; ainda é comum descrever a condição como anemia perniciosa de Addson.

Após a observação de Whippu, feita em 1925, de que o fígado é fonte de uma substância hematopoética para cães com deficiência de ferro, Minot e Murphy desenvolveram seus experimentos laureados com o Prêmio Nobel, demonstrando a eficácia da alimentação com fígado na anemia perniciosa. Em alguns casos, Castle definiu a necessidade ou um fator intrínseco, uma substância secretada pelas células parientais da mucosa gástrica, bem como de um fator extrínseco, o material semelhante a vitamina fornecido pelos extratos hepáticos não purificados.

Durante suas tentativas no sentido de purificar o fator extrínseco, Wills e colaboradores descrevam uma anemia macrocítica em mulheres na Índia, que respondia a um fator presente em extratos hepáticos não-purificados, mas não nas frações purificadas reconhecidamente eficazes na anemia perniciosa. Esse fator, inicialmente denominado fator de Wills e, mais tarde, vitamina M, é hoje conhecido como ácido fólico. O termo atual foi criado por Mitchell e colaboradores em 1941, após seu isolamento de vegetais folhosos.

Considerações Gerais

Folato - É o nome genérico para um grupo de substâncias que têm propriedades nutricionais e estruturas químicas similares. Uma dessas substâncias foi primeiro extraída de um vegetal escuro, vegetais folhosos, como o espinafre e, então inicialmente dado o nome de ácido fólico, ou folacina, da palavra folium, significando folha. A forma reduzida de ácido fólico folínico. O

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termo folato é a forma de sal do ácido fólico, e ambos os termos são frequentemente usados permutavelmente para a vitamina.

A folacina carcateriza-se por ser um composto hidrossolúvel, amarelo, cristalino, que faz de um grupo de substâncias conhecidas como "pterinas" que englobam o folato e o ácido pteroilglutâmico. O ácido pteroilglutâmico é formado pela ligação de três compostos: pterina, ácido paraminobenzóico (PABA) conjugados com uma, três ou sete moléculas de ácido glutâmico. Algumas moléculas de ácido glutâmicos são quebradas para formar uma molécula de ácido folíco não-conjugados. O ácido fólico na presença de NAD (coenzima que contém miacina) é reduzido a ácido tetra-hidrofólico. O peso molecular do ácido fólico é de 441,4g/mol.

Folatos ocorrem em 150 formas diferentes. A maioria está presente nos alimentos em formas reduzidas.

Fórmula

Abaixo representam-se as fórmulas de compostos com atividades ou folacina (folato). O ácido fólico é a forma oxidada estável geralmente presente em preparações farmacêuticas. Ele é geralmente reduzido no organismo, primeiramente para a forma diidro e em seguida para tetraidro (THFA). O THFA é uma coenzima ativa precursora se outras formas de coenzima, algumas das quais conhecidas. Cada coenzima representa um acréscimo de uma unidade de um carbono no local do hidrogênio na posição N5 do THFA, ou ligações em N5 e N10.

Ácido P-amino-benzóico COOH

CH2

O CH2

NH C NH CH

OH CH2 COOH N N Ácido Glutâmico

H2N N N H

Pteridina

Ácido fólico (ácido pteroilglutâmico)

10 NH2 Grupo Nome do Composto

OH - H ácido tetraidrofólico (THFA) N CH2 - CHO N5 - formil - THFA N 5 - CH = NH N5 - formimino - THFA H > CH2 10 5,10 - metileno - THFA H - CH3 N5 - metil - THFA NH2N N H Formatetraidro

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Atividade

O principal papel das formas enzimaticamente ativas da folacina é na transferência de unidades de um carbono a vários compostos na síntese das purinas e pirimidinas do DNA e RNA, e nas interconversões dos aminoácidos.

1. Conversão da homocisteína em metionina - Esta reação requer Ch3H4 Pte Glu como doador de metil e utiliza vitamina B12 como cofator;

2. Conversão da serina em glicina - Esta reação requer tetraidrofolato como aceptor de um grupo metileno da serina e utiliza o fosfato de piridoxal como cofator. Resulta na formação de 5,10 - CH2H4 Pte Glu, uma coenzima esssencial para a síntese de timidilato;

3. Síntese de timidilato - O CH3H4 Pte Glu doa um grupo metil ao desoxiuridilato para a síntese de timidilato, etapa que limita a velocidade da síntese de DNA.

4. Metabolismo da histidina - O H4 Pte Glu também atua como aceptor de grupo formimino na conversão do ácido formiminoglutâmico em ácido glutâmico.

5. Síntese de purina - Duas etapas na síntese de nucleotídeos de purina exigem a participação de derivados de ácido fólico. O ribonucleotídeo glicinamida é formilado pelo 5,10 - CHH4 Pte Glu. Através dessas reações, os átomos de carbono nas posições 8 e 2, respectivamente, são incorporados ao anel de purina em formação;

6. Utilização ou geração de formato - Esta reação reversível utiliza H4 Pte Glu e 10 - ChOH4 Pte Glu.

Estabilidade

A maioria dos folatos é facilmente oxidável. 50 a 95% se perdem durante o preparo doméstico e processamento dos alimentos.

As várias formas de folacina são altamente variáveis em sua resposta ao calor e ao ácido. Considerável perda de ácido fólico ocorre durante o armazenamento de vegetais à temperatura ambiente e perda adicional pode ocorrer durante o processamento em altas temperaturas.

Recomendações

Tabela 1 - Recomendações nutricionais para folato Idade (anos) RDA (Recomended Dietary Alouances) (ug)Lactentes0.0 - 0.5 250.5 - 1.0 35Crianças1-3 504-6 757-10 100Homens11-14 15015-18 20019-24 20025-50 20051 + 200Mulheres11-14 15015-18 18019-24 18025-50 180

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51 + 180Gravidez 400Lactação * primeiros 6 meses 280* segundos 6 meses 260

* Recomendações NutricionaisFontes Principais e Quantidades das Principais Fontes de Alimentos

Folatos ocorrem naturalmente nos alimentos, usualmente na forma de poliglutamato e um suprimento adequado é obtido facilmente. As melhores fontes são fígado, feijões, manteiga (fava) e vegetais folhosos verde-escuros frescos, especialmente espinafre, aspargo e brócolis. Fontes boas são carne magra, batatas, pão de trigo integral e feijões secos. Fontes pobres induzem a maioria das carnes, leite, ovos, a maioria das frutas, exceto laranjas e raízes vegetais. O conteúdo de ácido fólico dos vários alimentos consta da Tabela 2.

A disponibilidade de folato mensurável varia dependendo da presença de inibidores da conjugase, bandagens ou outros fatores desconhecidos. Provavelmente 25 a 50% dos folatos da dieta estão disponíveis nos alimentos. Cerca de 50% do folato dos alimentos pode ser destruído nos preparos comerciais ou domiciliares. Bactérias intestinais sintetizam grandes quantidades de folatos que são adicionados ao balanço diariamente.

Tabela 2 - Fontes de FolatoAlimento Quantidade Folato (g)Pães, cereais, arroz, massasPão, trigo integral 1 fatia 14Germe de trigo ¼ xícara (28,3g) 100Germe de trigo (cru) ¼ xícara (28,3 g) 70Farelo de farinha ¼ xícara 12Pão branco 1 fatia 10VerdurasAspargos (aferventados) ½ xícara (6 talos) 88Ervilhas (verdes - cozidas) 1 xícara 51Espinafre (cozido) 1 xícara 262Repolho (cru) 1 xícara 40Alface romana 1 xícara 76Brócolis (cozido) 1 xícara 78FrutasAbacate (natural) 1 médio 113Banana (natural) 1 média 22Figos (secos) 10 figos 14Laranja (natural) 1 média 47Morangos (natural) 1 xícara 26Amêndoas crus ¼ xícara 21Amendoins (secos) 28,3g 41Manteiga de amendoim 1 colher de sopa 13Carne de gado, aves, peixes, vagens secas, ovosFígado de gado 99 g 220Feijões pretos (cozidos) 1 xícara 256Feijão fradinho (cozido) 1 xícara 358Fígado de galinha (cozido) 99 g 770Grão-de-bico (aferventado) 1 xícara 282

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Ovo inteiro 1 xícara 32Gema de ovo 1 grande 23Vagens (aferventadas) 1 42Feijão roxinho (cozido) 1 xícara 229Feijões-de-lima, baby (cozido) 1 xícara 273Feijão branco (cozido) 1 xícara 255Feijões com manchas (cozidos) 1 xícara 794Leite e derivadosLeite integral 237 mlIogurte integral 237 mlFermentosLevedo 1 T 313Ativo, seco 1T 285Gorduras, óleos, açucar* Este grupo não constitui fonte importante de folato.

Metabolismo e Absorção

O ácido fólico é absorvido em sua forma livre como ácido pteroilglutâmico pela parte proximal do intestino delgado, principalmente sob a forma de suspensão e pequena parte é absorvida pelo jejuno distal e no íleo distal, pois ali a absorção depende de energia, parecendo que o folato também seja absorvido por difusão, como no caso de grandes doses. A absorção é considerada como um processo ativo. Em pacientes com doenças celíaca a absorção do ácido fólico no jejuno proximal acha-se notavelmente diminuída.

O ácido fólico acha-se presente em muitas substâncias alimentícias, sob a forma de poliglutamatos, sendo que em casos idênticos o ácido fólico é limitado por causa de resíduos do glutamato terem sido inicialmente clivados pela conjugase do ácido fólico que se encontram na luz do intestino ou células epiteliais.

Dessa forma a absorção do ácido fólico é controlada por um mecanismo desconjugante que, no entanto, pode ser afetado pela ação de inibidores das conjugases existentes nos alimentos, como por exemplo nas leveduras.

O folato que vai ligar-se à proteína sofre transporte no sangue até as células da medula óssea e reticulócitos, acreditando-se que o metilfolato seja a principal forma do ácido fólico nos tecidos ósseos. A absorção do ácido fólico pode ser alterada diretamente por várias substâncias como a fenilidantoina, pirimidina, barbituratos, cicloresina, glicina, hemocisteína e metionina.

O ácido fólico administrado pela boca aparece no sangue portal inalterado e é convertido em 5-metiltetrafolato, principalmente no fígado. A concentração de ácido fólico é mais baixa no sangue de gestantes durante o primeiro trimestre de gravidez do que em indivíduos normais.

Logo que é absorvido e principalmente durante a absorção, o ácido fólico sofre conversão em vários derivados metabolicamente ativos e adutores, como:

N5 - formil - tetraidrofólico ácido (f5FH4)N10 - formil - tetraidrofólico ácido (f10FH4)Formimino - tetraidrofólico ácido (fi5FH4)N5 - 10 - metilenoformil - tetraidrofólico ácido (h5 - 10 FH4)N5 metil - tetraidrofólico ácido (m5 - FH4)

Assinala-se que em todos esses derivados e adutores é o ácido tetraidrofólico que sob forma de coenzima atua como aceptor e transferidor de uma unidade de carbono.

O armazenamento do ácido fólico processa-se principalmente no fígado, num teor de cerca de 50%. A excreção é feita através da bile e da urina sob a forma de folato. Com a administração de uma dieta normal com 600 mg de ácido fólico, seu conteúdo no organismo é estimado entre 6 e 10 mg e com a redução da ingestão alimentar, esse conteúdo sofre depução no curso de três a quatro semanas. Quando o ácido fólico encontra-se em déficit no organismo é

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excretado pela urina um produto intermediário, o ácido formini-glutâmico, que pode ser utilizado como teste para determinar o metabolismo do ácido fólico, através de seus níveis de excreção.

Funções no Organismo

O ácido fólico atua na formação de produtos intermediários do metabolismo, que por seu turno estão envolvidos na formação de células, ele tem a função bioquímica de transferir uma unidade de carbono a vários compostos durante a síntese de purinas e pirimidinas do DNA e RNA, assim como nos processos de interconversões de aminoácidos (26) durante os processos metabólicos, sendo necessário em várias reações, promovendo a formação de aminoácidos e por isso de genes.

Experimentalmente o ácido fólico demonstrou exercer um certo grau de proteção contra substâncias de ação teratogênica como a piritiamina - 5,6,7,8 - tetraidrofólico (fator citrovorum, ácido folínico).

Ele é necessário para a produção normal das hemácias, incluindo maturação dos megaloblastos em normoblastos. A histina necessita de ácido fólico para Ter sua utilização completa.

Sinais e Sintomas de deficiência

A deficiência de ácido fólico costuma ser classificada de acordo com suas causas em primárias e secundárias; na primária, a ingestão deficiente é que sobressai e na Segunda as causas são diversas, sendo as mais importantes as ocasionadas por maior destruição de folatos, interferência na síntese ou ativação de enzimas necessárias para a utilização do folato, produção de antifolatos, falhas na absorção do folato alimentar e excreção urinária aumentada de ácido fólico.

A principal consequencia metabólica de deficiência de ácido fólico é a alteração do metabolismo do DNA. Isto resulta em alterações na morfologia nuclear, especialmente naquelas células com as mais rápidas taxas de multiplicação - hemácias, leucócitos, células epiteliais do estômago, intestino, vagina e cérvix uterina.

A deficiência de folato deve ser a mais comum hipovitaminose no homem, afetando principalmente indigentes. Deficiência de folatos resulta em déficit de crescimento, anemia megaloblástica e outras alterações sanguíneas, glossites, distúrbios do trato gastrointestinal e do crescimento capilar.

A deficiência de folato é identificar pelo seu impacto sobre o sistema hematopoético. A anemia megaloblástica que resulta da deficiência de folato não pode ser distinguida daquela causada pela deficiência de vitamina B12, um fato esperado, tendo-se em vista a via comum final dos papéis metabólicos intracelulares das duas vitaminas.

A utilização e função do folato podem ser diminuídas na desnutrição proteica e por condições que aumentem a demanda, como gravidez, anemia hemolítica, leucemia, doença de Hodgkin e uso de certas drogas.

O alcolismo intefere com a absorção do folato ou aumenta sua excreção. No alcoolismo agudo ou crônico, a ingestão diária de folato nos alimentos pode estar acentuadamente restrita, e o ciclo êntero - hepático da vitamina pode estar prejudicado devido ao efeito tóxico do álcool sobre as células parenquimatosas hepáticas.

A deficiência de folato tem sido relatada em mulheres usuárias de anticoncepcionais orais. Entretanto, a incidência parece ser relativamente baixa, considerando-se o grande número de mulheres em uso desses medicamentos. Embora tenham sido responsabilizados diversos medicamentos como causa da utilização prejudicada de folato durante o uso de anticoncepcionais orais.

Apesar de uma aparente baixa ingesta de folato, a maioria dos idosos tem concentração sanguínea normal. Idade não parece influenciar nem a atividade de conjugase mucosa de folato

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nem a absorção intestinal. A taxa de folato deve ser mais relacionada à saúde e estado socioeconômico ou institucionalização do idoso. Drogas, como sulfasalazina, difenilhidantoína e barbiturato podem aumentar a absorção de folatos.

Em quase todos os casos de deficiência a concentração de ácido fólico nas hemácias e no plasma sanguíneo é reduzida e concorrentemente a histidina aumenta a excreção do ácidoformiminoglutâmico na urina. Os sintomas clínicos observados incluem megaloblastose da medula óssea combinada com anemia macrocítica, leucopenia e hipersegmntação das hemácias.

Tratamento das anemias megaloblásticas.A deficiência de ácido fólico provoca distúrbios na síntese de DNA resultando em

anormalidade carcaterísticas das células precursoras na medula óssea. Ocorre produção de eritrócitos macrocíticos anormais e o paciente torna-se gravemente anêmico.

O tratamento pode ser feito com ácido fólico (Folvite) comercializado forma de preprações orais, isolados ou em associação com outras vitaminas ou sais minerais, bem como na forma de solução aquosa para injeção. Os comprimidos de ácido fólico contêm 0,; 0,4; 0,8 ou 1 mg de ácido pteroilglutâmico. A leucovorina (ácido folínico, 5-CHOH4 pte Glu, fator citrovorum) também é disponível para administração oral ou injeção parenteral na forma de sal de Ca2+ (Wellcovorin). Os comprimidos contêm 5,10,15 ou 25 mg de leucovorina. A leucovorina não está indicada para o tratamento da deficiência de ácido fólico. Seu uso pode resultar em aparente resposta do sistema hematopoético, mas as lesões neurológicas podem ocorrer ou progredir caso já estejam presentes.

Hipervitaminose e Toxicologia

Contrariando a antiga suposição de que o ácido fólico é aparentemente não tóxica para o homem, doses constantes diárias de 5 mg são bem toleradas por longos períodos de tempo, com poucas reações. Em ratos, a adminsitração de uma única dose maciça letal resulta em insuficiência renal tóxica e redução do fluxo urinário à precipitação do ácido fólico cristalizado.

No tocante à tolerância, experiências realizadas com a ingestão diária de 15 mg de ácido fólico revelaram ser ele bem tolerado pelo homem sem alguma reação; outras experiências com doses de 15 mg diários por via oral, revelaram que os indivíduos testados apresentaram sintomas gastrointestinais e neurológicos, além de hipersensibilidade.

Descontinuando os tratamentos, os sintomas desaparecerão em três semanas, permanecendo as causas dos sintomas neurológicos desconhecidos. Sabe-se que a concentração de ácido fólico do sistema nervoso central é de cinco ou dez vezes mais alta do que no soro, pois o ácido fólico apresenta afinidade para o sistema nervoso central. Dessa forma, o nível de ácido fólico no soro aumenta (até 120 mg/l) no curso da administração prolongada de altas doses e o nível do SNC pode aumentar por um motivo idêntico, podendo ocasionar distúrbios neurológicos.

Terapêutica

Vias de administração: oral e parenteral Formas terapêuticas: drágeas, soluções orais e injetáveis associados com outros fármacos, principalmente com sais de ferro, vitaminas do complexo B. São empregados o ácido fólico e o ácido folínico, sob forma cálcica, indicado como antianêmico e para diminuir a toxicidade e para revertar a ação de uma superdose, administrada inadvertidamente, de antagonistas do ácido fólico como a aminopterina e o metotetraxato.

O Alívio dos estados de deficiência de ácido fólico ocasionado pela terapia prolongada com os antagonistas do ácido fólico ou então causadas por perturbações de absorção, tornam necessário o emprego de altas doses de ácido fólico, de 5 a 15 mg diárias; a administração parenteral é indicada apenas em casos excepcionais, sendo o uso oral suficiente.

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Interações Medicamentosas mais freqüentes

Os efeitos inibidores de anticonvulsivantes como a difenilidantína fenitoína no metabolismo do ácido fólico são indesejáveis e o uso destas drogas apresenta o risco de acarretar deficiência de ácido fólico pronunciada.

Níveis reduzidos de ácido fólico no sangue têm sido observados durante a gestação e com o uso de anticoncenpcionais. Trabalhos recentes confirmaram que a pirimetamina exerce efeito antagonista direto sobre o ácido fólico e os seus antagonistas também diminuem de maneira marcante a absorção intestinal da tiamina, divido à deficiente síntese de DNA.

Pesquisas recentes referentes ao papel exercido pelos antagonistas do ácido fólico em doenças infecciosas e no câncer antes que o próprio ácido fólico, assinalam que os antagonistas geralmente possuem apenas ação bacteriostática, eles desenvolvem, junto com as sulfonamidas, atividade sinérgica, a qual é baseada no bloqueio simultâneo de dois estágios sucessivos na síntese bacteriana do ácido tetraidrofólico. Esta dupla ação resulta tanto in vitro e in vivo em verdadeira potencialização e ação bacteriana.

O ácido fólico na gestação

O ácido fólico tem papel importante na formação das células do sangue. Assim, é essencial durante a gestação para ajudar na produção aumentada de sangue, necessária para o feto e a placenta, auxiliando também na formação do material genético de cada célula.

Pesquisas indicam que as mulheres que consomem quantidades adequadas de folatos antes da gravidez podem reduzir o risco de Ter uma criança com defeitos congênitos. Esses podem ocorrer no tubo neural, afetando o cérebro ou a espinha do bebê. Eles podem ocorrer dentro do primeiro mês (entre 24 e 28 dias) após a concentração. É recomendável que toda mulher em idade de engravidar tome 400 microgramas (0,4 miligramas) de ácido fólico por dia.

VITAMINA B12 (COBALAMINA)

Histórico E Considerações Gerais

A anemia perniciosa era uma doença fatal até 1926, quando Minot e Murphy demonstraram que o tratamento com grandes quantidades de fígado invertia os sintomas e evitava a recidiva. A causa da doença foi descoberta por Castle e colaboradores em 1929 que a secreção normal do estômago contem um fator intrínseco(FI) indispensável para absorção do princípio antianemia perniciosa ou fator extrínseco do fígado e outros produtos animais. Os pacientes com anemia perniciosa não possuem o FI gástrico. A substância ativa do fígado foi isolada em 1948 simultaneamente por dois grupos, um na Inglaterra e outro nos Estados Unidos. Verificou – se que era idêntico ao fator extrínseco e ao princípio antianemia perniciosa.

Hodgkin, a ganhadora do Prêmio Nobel de 1964 em química, e seus colaboradores determinaram a fórmula estrutural da vitamina. A estrutura da vitamina B12 foi estabelecida como um composto nitrogenado extremamente complexo contendo duas porções principais, o núcleo corrínico(que inclui o cobalto) e a parte nucleotídica. As formas ativas dessa vitamina são a cianocobalamina(vitamina B12), uma forma estável presente em preparados farmacêuticos, mas não encontrada na natureza, a hidroxocobalamina(vitamina B12a), a aquacobalamina(vitamina B12b) e a nitritocobalamina(vitamina B12c). o cobalto, há muito tempo conhecido como um oligoelemento indispensável para alguns animais, nunca fora encontrado antes em um composto orgânico natural. As formas predominantes da vitamina B12 encontrada no sangue e em outros tecidos são a hidroxocobalamina e as suas formas conhecidas de coenzimas, 5´ - desoxiadenosilcobalamina (adenosilcobalamina) e metilcobalamina.

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A vitamina B12 é notavelmente poderosa. Ela tem uma atividade biológica 11.000 vezes superior à de um concentrado hepático – padrão anteriormente utilizada no tratamento da anemia perniciosa. Consequentemente, B12 parece ser uma das substâncias biológica mente ativa mais potente. Terapeuticamente é administrada em doses de 6 a 150µg. resultados comparativos com ácido fólico em outros tipos de anemia exigem doses de 20.00 a 50.000µg.

Dos diversos diferentes compostos que exibem atividade de vitamina B12, cianocobalamina e hidroxocobalamina são as formas mais ativas.

Fórmulas, Nomenclaturas, Atividade E Estabilidade

Vitamina B12 é uma substância cristalina vermelha hidrossolúvel. A cor vermelha é devido à presença de metal pesado cobalto, o qual é quelado num largo anel tetrapirrólico muito semelhante ao anel de porfirina do heme. Vitamina B12 é lentamente destruída por ácido diluído, alcali, luz e agentes oxidantes ou redutores. Aproximadamente 70% da atividade da vitamina é retirada durante o cozimento.

Cianocobalamina é a forma mais estável.Cobalamina é liberada de suas ligações peptídicas por ácido hidrocloridríco no estômago.

Porém, é pobremente absorvida do trato intestinal a menos que o fator intrínseco(uma mucoproteína chamada “fator intrínseco de Castle”)esteja presente na secreção gástrica. O fator intrínseco combina com a Cobalamina e nessa forma é adsorvida para um receptor nas membranas do íleo, através da qual é transportada para o interior das células, nas vesículas pinocíticas. O cálcio é necessário para a transferência.

Após a absorção, a Cobalamina é circulada por vários tecidos ligados à proteína sérica transcobalamina I e II(sendo a II amais importante). A mais alta concentração é encontrada no fígado e em algum grau no rim de onde é liberada como necessária para a medula óssea e outros tecidos.

Aparece como um complexo proteíco nos alimentos, logo as fontes alimentares são principalmente de origem animal. A última fonte, no entanto, pode ser designada como uma bactéria sintetizadora no trato intestinal dos animais herbívoros. Alguma síntese é feita pelas bactérias intestinais humanas.

Recomendações

A Food and Nutition Board recomenda 3µg de vitamina B12 por dia para os adultos. A cota durante a gravidez e a lactação é de 4µg por dia.

O comitê Conjunto de Especialistas da FAO/OMS recomenda 2µg por dia para o adulto(acima de 10 anos de idade). Essa cota aumenta para 3µg para gestante e 2,5µg para a nutriz.

Os pacientes com anemia perniciosa que foram tratados para repor os seus depósitos podem satisfazer suas necessidades orgânicas com 1 a 1,5µg diários de B12, administrados por via intramuscular, ou uma dose maior administrada por via intramuscular uma vez por mês.

A dieta normal facilmente fornece essa quantidade e até mais. Por exemplo: uma xícara de leite, um ovo e 4oz de carne fornecem 2,4µg. o RDA padrão recomenda uma ingestão de 3µg/dia para adultos. Essa quantidade permite uma margem de segurança para cobrir variações nas necessidades individuais, absorção e armazenamento do organismo.As RDA para adultos de 2µg fornecem depósitos corpóreos substanciais em vista da prevalência aumentada de acloridríca e anemia perniciosa em pessoas acima dos 60 anos de idade. As concentrações séricas de vitamina B12 tendem a decrescer nos idosos, embora permaneçam dentro dos limites do normal. O significado clínico de deficiências subclínicas, particularmente nos idosos, deve ainda ser estabelecido.

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Fontes Principais

Vitamina B12 está presente nas proteínas animais. As fontes mais ricas são fígado, rim, seguidos do leite, ovos, peixe, queijo e carnes. De 40 a 90% da vitamina são perdidos quando o leite é pasteurizado ou evaporado. Alimentos de origem vegetal contêm Cobalamina apenas através de contaminação ou síntese baterista. A vitamina B12, originária da síntese limitada baterista que ocorre nos seres humanos, não é absorvida, pis ela ocorre no cólon além do íleo terminal.

Muitas pessoas acreditam que alimentos contaminados contêm vitamina B12 suficiente para fazer face às suas necessidades; porém, esta teoria não é sustentada por análise(Specker e cols., 1988). Seis amostras de “tempeh”(um produto fermentado da soja) foram analisadas e as concentrações de vitamina B12 foram desprezíveis. Em contraposição, algumas algas marinhas cozidas contêm vitamina B12 na mesma proporção que o fígado bovino.

A vitamina B12 tem suas maiores fontes nos alimentos de origem animal: carnes, fígado, rim, ovos, pescado, leite e queijos, e em oposição, os alimentos de origem vegetal não contém a vitamina.

Nas análises de dietas típicas, a diferença notável entre as dietas adequadas e precárias no teor de vitamina B12 salientam a importância da contribuição feita pelas carnes e outros produtos animais para ingestão de B12. Observaram – se deficiências dietéticas de vitaminas B12 entre os vegans quando não eram consumidos alimentos animais.

Foi relatado recentemente um caso grave de deficiência congênita de vitamina B12 em uma criança amamentada ao seio cuja mãe havia aderido a uma rigorosa dieta vegetariana durante oito anos.

As contribuições pela contaminação bacteriana dos alimentos e água e, talvez, pela síntese limitada no intestino delgado, podem ser responsáveis pela raridade da deficiência de vitamina B12 em vegetarianos nos países em desenvolvimento.

Ela têm sido observada somente em alguns grupos de vegetarianos puros, que desenvolvem sintomas de desordens nervosas, boca e língua dolorosas, neurite e amenorréia.

Absorção E Metabolismo

A vitamina B12, um composto que contém grande quantidade de cobalto, cujo peso molecular é de 1.357, constitui – se provavelmente no maior nutriente essencial hidrossolúvel absorvido intato pela mucosa intestinal. Outras vitaminas do complexo B(ácido nicotínico e nicotínamida, ácido pantotênico, biotina e biocitina, tiamina e fosfato de tiamina, ácido fólico e flavina mononucleotídea) constituem – se em pequenas moléculas, o que permite uma absorção em quantidades adequadas por difusão passiva, mas a vitamina B12 requer um sistema especial e ainda mal compreendido que garanta a absorção de 1µg por dia, quantidade necessária ao homem.

Num paciente com anemia perniciosa, que não possua esse sistema, 1 – 10mg, ou seja 1000 – 10.000 vezes a necessidade diária, devem ser administrados por via oral, para que ocorra absorção em quantidade adequada. A vitamina B12 está provavelmente sempre presente na dieta, não como a vitamina livre, mas sob a forma de uma ou mais de suas enzimas. Contudo, todas as formas são absorvidas do mesmo modo. O processo de absorção inicia – se com a firme combinação da vitamina B12 alimentar com uma mucoproteína termolábil, o fator intrínseco, secretada pelo estômago. O fator intrínseco purificado apresenta duas ordens de peso molecular: 5.000 – 17.000 e 40.000 – 100.000; a primeira resulta de preparações tratadas com enzimas protoelíticas. Duas moléculas de fator intrínseco encontram – se ligadas por uma ou duas moléculas de vitamina B12. No conteúdo intestinal há muitos outros compostos que se ligam á vitamina sem contudo promoverem sua absorção. No homem, o fator intrínseco é secretado pela mucosa fúndica, provavelmente pelas células parientais. Quando a vitamina B12 marcada com Co é incubada com fragmentos da mucosa fúndica, a radioautografia mostra o isótopo ligado às

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células parientais. Com a infusão de histamina, ocorre de imediato um pique elevado da secreção de fator intrínseco, seguido da secreção mantida em baixo nível. No rato, o fator intrínseco é secretado pelas células principais; no porco, pela mucosa antral. A atrofia gástrica, que no homem resulta primeiramente em incapacidade de secretar ácido, depois pepsinogênio e finalmente o fator intrínseco, leva à anemia perniciosa, pois o paciente não absorve vitamina B12 suficiente para uma maturação normal dos eritrócitos. O plasma de 90% destes pacientes tem anticorpos anticélula pariental na fração gamaglobulina. A administração parenteral de vitamina B12 contorna a dificuldade de absorção e impede o desenvolvimento da anemia macrocítica.

A Segunda etapa é a capacitação do complexo pelas células da mucosa do íleo terminal.A ligação do fator intrínseco com a vitamina B12 é exposta a muitos riscos entre o local

de sua formação e o de absorção. As bactérias existentes em divertículos ou a montante de estenoses intestinais podem competir com sucesso com o fator intrínseco pela vitamina B12, privando – a do seu hospedeiro. A tênia secreta um composto que desfaz a ligação da vitamina com o fator intrínseco, tornando – a utilizável pelo verme, mas não pela pessoa infestada por ele. Ao atingir o íleo terminal, o complexo de vitamina e fator intrínseco liga – se a receptores localizados nas microvilosidades das células epteliais, sendo absorvido provavelmente por pinocitose. A capacidade de absorver o complexo assemelha – se à do animal em absorver grandes quantidades de proteína nativa. Oito dias antes do nascimento, a mucosa intestinal fetal do rato absorve o complexo numa velocidade 100 vezes maior do que a do animal adulto; esta reduz- se para 10 vezes mais no animal recém – nascido e 15 dias após torna – se igual à do adulto. Durante este período, o intestino do rato também absorve a vitamina livre com cerca de um décimo da velocidade de absorção do complexo. A cobaia jovem que não absorve proteína nativa absorve o complexo desde o nascimento com a mesma velocidade do adulto.

A contribuição do valor intrínseco para absorção parece ser significativa somente quando grandes quantidades de B12 são administradas oralmente e somente 1% pode ser absorvido da dose administrada. A vitamina B12 presente no organismo e não circulante na corrente sangüínea é armazenada somente no fígado e, quando a quantidade total atinge 3 a 5mg, o teor armazenado no fígado alcança até 50 a 90%; outros órgãos armazenam pequena quantidade(rins, coração, cérebro, cerca de 30 mcg cada). A medula óssea apresenta a mais baixa concentração de vitaminaB12 e as hemáceas não a contém.

Sua excreção é pequena, sendo feita apenas com a bile. A vitamina B12 absorvida é convertida no fígado em forma de coenzimas, enzimas cobamida pela substituição de um grupo ciano por um nucleosídeo contendo adenina(principalmente 5´ - desoxiadenosil – Cobalamina).

No metabolismo dos mamíferos, a 5´- desoxiadenosil – Cobalamina é a coenzima da metilmalonil – Co A – isomerase que exerce importante papel na conversão do propionato em succinato.

Na deficiência cianocobalamínica ocorre excreção do ácido metilmalônico na urina que pode ser intensificada pela administração de propionato. A vitamina B12 é excretada pela bile em grande proporção, sendo reabsorvida na porção distal do intestino. A excreção urinária é baixa, no teor de 0 a 25mcg por dia e um incremento na excreção urinária é observado apenas após em excesso de 1mcg; se a soma total de uma dose parenteralmente administrada de vitamina B12 excede a capacidade de ligação no sangue, no fígado e em outros tecidos, a excreção urinária faz – se por filtração glomerular.

A meia vida da cianocobalamina no sangue é de 5 a 14 dia, enquanto no fígado é de cerca de um ano.

Funções No Organismo

Cada uma das coenzimas da vitamina B12 participa de uma importante reação metabólica. A metilcobalina é necessária para transmetilação da homocisteína em metionina. A metil – THFA serve como um cossubstrato na reação, doando o grupo metila para vitamina B12, que então a transfere para homocisteína. Assim, essa reação regenera o reservatório celular de THFA, como vimos anteriormente. Essa função metabólica torna a vitamina B12 indispensável

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para a síntese de DNA, que exige um suprimento adequado de ácido timidílico. Com a regeneração inadequada do THFA na deficiência de B12, o N5,10 – metileno THFA não está disponível para redução normal do timidilato e, consequentemente, do DNA. A duplicação e a diferenciação celular estão prejudicadas e desenvolve – se uma megaloblastose nos tecido que dependem da duplicação celular contínua. Portanto, acredita – se que as manifestações hematológicas da anemia por deficiência de vitamina B12 sejam causadas pela deficiência celular secundária de folato e podem ser aliviadas por doses relativamente grandes de folato.

Entretanto, o tratamento com vitamina B12 é indispensável quando sua deficiência é causa primária da anemia megaloblástica porque a folacina não pode substituir a B12 na conversão da homocisteína para metionina, que também é importante na regulação da capacidade de transferência do radical metil da célula ou em suas outras funções.

A deficiência da vitamina B12 está associada com um distúrbio do transporte e armazenamento de folacina nas células, levando a uma concentração reduzida das formas poliglutamil de folato. Sugeriu – se que tanto a liberação de metil – THFA dentro da célula como seu uso para a síntese de pteroilpoliglutamato exigem sua desmetilação, dependente de B12.

A adenosilcobalamina(também conhecida como coenzima B12) é necessária para conversão de metilmalonil CoA para succinil CoA pela metilmaloil – CoA – isomerase em uma reação que envolve tanto isomerização como transferência de hidrogênio. Essa reação é in dispensável na utilização dos esqueletos de carbono do catabolismo de aminoácidos; metionina e isoleucina(propionil CoA), valina(metilmalonil – CoA) e ácidos graxos de cadeia ímpar(propionil – CoA). A oxidação de succinil – CoA no ciclo ácido cítrico permite sua completa oxidação para CO²(propionil – CoA - metilmalonil – CoA - succinil – CoA - CAC). Envolvendo desse modo a vitamina B12 no metabolismo intermediário.

Embora o papel da vitamina B12 na conversão de metilmalonato – succinato tenha sido ligada à função dessa vitamina no sistema nervoso, permanece desconhecido o defeito bioquímico exato que produz a lesão neural na deficiência B12. A síntese da mielina parece ser prejudicada, levando à degeneração insidiosa dos sistemas nervosos periférico e central, começando geralmente com o primeiro. A presença de elevadas concentrações de ácidos graxos com número ímpar de carbonos (C15 e C17), de cadeia ramificada ou não e sua síntese aumentada a partir do ácido propiônico foi demonstrada em amostras de nervos de pacientes com anemia perniciosa.

O ácido metilmalônico é excassamento detectável na urina de pessoas sadias, mas é excretado em grandes quantidades na deficiência da vitamina B12 e por pessoas com acidúria metilmalônica hereditária. Aparentemente, mais de uma mutação pode produzir essa doença e apenas algumas respondem a grandes doses de vitamina B12. Suspeita – se da síntese defeituosa de adenosilcobalina como causa nos casos responsívos. Também existe uma acidúria metilmalônica, com homocistinúria associada, acreditando – se que envolva a síntese defeituosa de ambas as coenzimas B12.

A utilização de outros aminoácidos também pode ser alterada na deficiência da vitamina B12 (síntese proteíca reduzida relacionada com níveis de DNA), levando à elevação de diversos aminoácidos no sangue e na urina. Suspeita – se que a disponibilidade aumentada de tireosina seja a causa de hiperpigmentação (síntese aumentada de melanina a partir da tireosina) em alguns pacientes com anemia perniciosa ou de tireosina) em alguns pacientes com anemia perniciosa ou deficiência de folato. Na anemia perniciosa, a inibição diminuída de tireosinase pelos níveis reduzidos de glutatião(GSH) também pode contribuir para produção aumentada da melanina.

Como um fator essencial co – enzima, Cobalamina está intimamente liga ao metabolismo do aminoácido e à formação da porção do heme da hemoglobina. Sua exigência aumenta quando aumenta a ingestão de proteínas.

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Patologias : Carência e Hipervitamonose

A anemia perniciosa apresenta sintomatologia que se caracteriza por defeitos da hematopoiese com repercussão no quadro hematológico sendo uma anemia macrocítica e a causa dessa deficiência é a insuficiente produção do fator intrínseco pela mucosa gástrica, indispensável à absorção da vitamina B12, visto que uma ingestão insuficiente pode ser a causa de deficiência.

A absorção da cianocobalina é alterada por transtornos digestivos, como a síndrome da malabsorção e também por processos que lesam a mucosa intestinal como a ileíte regional e após a gastrectomia, gastroenterostomia e na presença de anticorpos auto – imunes. Situações de deficiência podem ser encontradas devido à interferência com a flora intestinal resultante de diverculose intestinal ou devido à infestação com o Diphylobotrium latum.

Como característica da deficiência cianocobalamínica assinala – se o distúrbio da hematopoiese megaloblástica, podendo também ser encontradas alterações da trobocitopoiese e leucocitopoiese ocasionalmente.

Os sintomas da deficiência de cianocobalamina e as alterações hematológicas são similares àquelas da deficiência de ácido fólico, se bem que seja difícil muitas vezes diferenciá – las. Além das alterações hematológicas são comuns as alterações neurológicas em forma de progressiva degeneração dos axônios dos neurônios da medula espinhal, com sintomas de paralisia progressiva.

Laboratorialmente é encontrada redução da cianocobalamina no sangue e no fígado com um concomitante incremento na atividade da lactatodiidrogenase no soro, sendo a excreção do metilmalonato aumentada. No soro, a vitamina B12 já não está ligada principalmente a uma específica transcobalamina II, e em menor extensão a uma transcobalamina I. a beta – globulina ligada à cianocobalamina,(transcobalamina II) é considerada como sendo o transporte primário da proteína enquanto a transcobalamina I é vista como armazenador proteíco para vitamina B12.

No sangue, apenas 1 a 10% acham – se sob forma livre ou em uma forma verdadeiramente ligada. Sua concentração no plasma sangüíneo é de 200 a 900pg/ml sendo a média 450pg/ml, considerando que a média capacidade de ligação da vitamina B12 atinge a cerca de 1,850pg/ml.

A tolerância da vitamina B12 é geralmente boa. Ocasionalmente têm sido relatadas reações alérgica, que podem Ter sido causadas por impurezas proteícas levadas pela sua biossíntese. Na literatura têm sido assinalados somente casos esparsos de danos orgânicos tóxicos causados pela cianocobalamina. Gebauer em experiência em ratos administrou intramuscularmente doses de 0,5 a 1mcg de vitamina B12 por rato, observando ligeiras mudanças no baço, incluindo ativação do RES, enfraquecido das estruturas celulares, especialmente nas zonas marginais, vacualização dos linfócitos, reações que indicam libertação e aumento da depressão dos linfócitos.

Necessidades de Cobalamina ocorrem em vários problemas relacionados com a formação de sangue .

Anemia Perniciosa: na ausência do fator intrínseco, o componente especifico da secreção gástrica necessário para absorção da Cobalamina não está, então, disponível para o seu papel – chave na formação do heme, e adequada pode não ser sintetizada.

Ao contrário, o folato não é o primeiro agente para o tratamento da anemia perniciosa. Quando indicado, o folato resulta na regeneração da célula sangüínea de pessoas com anemia perniciosa; seu efeito não é permanente, nem controla os problemas neurológicos degenerativos. Essa é a distinção crítica entre a Cobalamina e o folato no diagnóstico e no tratamento dessa anemia. Por isso, a American Medical Association e o U.S. and Drug Administration têm recomendado que não mais do que 0,4mg de folato seja incluindo nas preparações multivitamínicas, já que essa quantidade supriria as necessidades comuns e não mascararia o desenvolvimento da anemia perniciosa ou preveniria seu diagnóstico.

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Uma pessoa com defeito na absorção de Cobalamina, e mesmo com anemia perniciosa, pode receber de 15 a 30µg/ dia de Cobalamina em injeções intramusculares durante uma recaída; pode ser mantida uma injeção de cerca de 30µg a cada 30 dias. Esse tratamento controla tanto a desordem da formação do sangue como os efeitos degenerativos no sistema nervoso.

Anemia Megaloblática: como a Cobalamina tem relações metabólicas íntimas com o folato, a anemia megaloblástica desenvolve – se quanto tanto uma como a outra vitamina estão deficientes. Cobalamina indiretamente afeta a formação do sangue pelo fornecimento de uma forma ativada de folato.

Sprue: como o folato, a Cobalamina é efetiva no tratamento da síndrome intestinal de Sprue. Entretanto, ela é mais efetiva quando usada em combinação com o folato, porque seu papel é de ativação indireta de ácido fólico.

Nenhum efeito tóxico é conhecido. A autoprescisão de doses acima de 100µg parece não ser perigosa, mas também não apresenta nenhum benefício.

A cianocobalamina é bem tolerada; reações alérgicas têm sido relatadas após injeção intramuscular. Rápida maturação das células pela administração da vitamina B12 aumenta a degradação do ácido nucléico e incremento do ácido úrico, podendo resultar em manifestações de gota.

Interações Medicamentosas

O sulfametazol reduz a absorção da Cobalamina.A isoniazina diminui a absorção da vitamina.A levodopa – tanto a Cobalamina como a folacina estão indiretamente envolvidos com a

levodopa.O cloranifecol aumenta as necessidades da vitamina B12O fenobarbital aumenta as necessidades da vitamina B12.A colestiramina pode ocasionar deficiência da Cobalamina.O ácido para – mono – salicílico diminui de maneira significativa a absorção da vitamina

B12.O clofibrato pode ocasionar malabsorção da Cobalamina, acarretando deficiência.O ferformin reduz absorção.A euloserina reduz absorção na Cobalamina, porém não é suficiente para provocar

deficiência da vitamina.A eritromicina reduz a absorção, promovendo deficiência da vitamina.Os estrógenos podem ocasionar deficiência, reduzindo a absorção da vitamina.A konamicina pode reduzir a absorção da Cobalamina.O metatrexato ocasiona malabsorção da vitamina.Certas drogas exercem efeito deprimente no metabolismo da B12. Distúrbios

neuropsiquícos observados na terapia anticonvulsivante(primidona, fenobarbital, fentoína) são acompanhados de deficiência de ácido fólico no SNC.

Algumas drogas antidiabéticas orais do tipo guanidina podem exercer ação tipo antagonista com a vitamina B112, aparentemente por absorção diminuída, efeito idêntico é produzido pelo ácido para – amino – salicílico.

Atualidades E Curiosidades

Terapêutica

Vias de administração: oral e parenteral.

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Formas de apresentação: a cianocobalamina é encontrada no comércio sob forma isolada em comprimidos, solução injetável em teores variáveis e associada com diversas substâncias destinadas, segundo as indicações, a reforçar sua atividade, mas para outras finalidades, como é o caso da associação com ferro, vitamina A, D e cálcio, além de dipirona e cortisona. Estas últimas ainda associadas às vitaminas B1, B2 e B6, mas agora indicadas no tratamento de neurites, neuralgias, e processos reumatismais ou ósseos, prática que tem merecido severas restrições em alguns países. Também em produtos dietéticos a cianocobalamina é em pregada em associação com vitaminas e sais minerais, no teor de 5 até 1.000mcg e em doses maiores para o tratamento das afecções neurológicas e osteoarticulares.

Antagonistas

Os antagonistas da vitamina B12 são empregados em experiências bioquímicas, principalmente em bacteriologia.

Padrões

A cianocobalamina é expressada em mcg(microgramas). Sua coenzima, a Cobalamina tem sido usada isolada ou em associação com outras substâncias, como a cipro – heptadina, cloridrato de buclizina, carnitina, GABA, DL – lisina, com a indicação de anabolizante não hormonal, orexígero.

B12 (cianocobalamina)

O fígado humano normal contém 75.000 a 225.00µg de vitamina B12 e, na velocidade de utilização de 1µg por dia, a reserva hepática é bastante para suprir as necessidades da vitamina por dois a seis anos. Esta estimativa é razoavelmente acurada, pois quatro pacientes que não receberam anemia megaloblástica somente quatro a sete anos após a gastrectomia total.

Gastrectomia, após esta a digestão gástrica incompleta e a absorção mínima.

Necessidades de Vitamina B12

Necessidades diárias. A quantidade mínima para cobrir o requerimento diário foi estipulada em 3mcg de vitamina B12.

A vitamina B12 não é catabolizada, por isso é reduzido o seu requerimento. Uma dieta normal contém, aproximadamente 3 a 5mcg de vitamina B12.

Fontes naturais. Esta vitamina encontra – se em todos os alimentos de origem animal e requer para sua absorção a presença de uma substância que normalmente é elaborada pela mucosa do estômago e a qual denomina – se “fator intrínseco”.Carência. A carência de vitamina B12, por defeito de sua absorção.

Tratamento da anemia perniciosa. A dieta dos pacientes com anemia perniciosa é a mesma indicada nos casos de anemias hipocêmica, adequada no estado gástrico, dado que se verifica freqüentemente a associação de anemia perniciosa com a gastrite atrófica.

Vitamina B12. Administra – se 1 miligrama desta vitamina pela via intramuscular, até que se obtenha a recuperação do doente. Se constituem transtornos neurológicos com a anemia perniciosa eleva – se a dose de até 50%. A terapêutica é suplementada com as preparações que contenham, além da vitamina B12, o fator intrínseco(50 miligramas). Entretanto, administração da vitamina B12 e o fator intrínseco pela via oral são menos efetivos ao iniciar – se o tratamento, sendo mais eficazes depois de curada a anemia perniciosa e utilizam – se como terapêutica de manutenção.

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Vitamina C

Introdução e Histórico

Por séculos se conhece que a doença escorbuto, outrora muito comum, principalmente entre os homens do mar e exploradores subsistindo com alimentos secos, é aliviada pela ingestão de certos tecidos vegetais ou sucos. Um dos primeiros relatos da doença, foi registrado nas revistas por Jacques Cartier, que explorou a Terra - Nova e o rio São Lourenço na metade do século 16, contudo, mais dois séculos se passaram antes que a cura do escorbuto fosse provada por experimentos sistemáticos. Ao redor de 1750, James Lind alimentou um grupo de marinheiros que sofriam de escorbuto com seis diferentes dietas. Apenas uma destas dietas curou o escorbuto; ela continha suco de limão. Lind descobriu que uma variedade de folhas frescas, vegetais ou frutos, mas especialmente os cítricos, podiam curar o escorbuto. Embora Lind recomendasse que o suco de limão incluído na dieta dos marinheiros, levou ainda um outro meio século antes que o conselho fosse aceito pelo almirantado britânico. Mortes por escorbuto ainda ocorreram entre os exploradores do Ártico e Antártico no início do século vinte. A vitamina anti-escorbuto foi finalmente isolada do suco de limão em 1932 e sintetizada logo depois. Ela recebeu o nome de ácido ascórbico.

Considerações Gerais

O ácido ascórbico é um material branco, cristalino, solúvel em água e estável na forma seca. Ele se oxida facilmente em solução, principalmente com exposição ao calor. Oxidação pode ser acelerada na presença de cobre ou ferro e por pH alcalino.

Ácido ascórbico é um derivado de hexose e classificado como carboidrato intimamente relacionado aos monossacarídios. Plantas e muitos mamíferos são capazes de sintetizá-lo a partir de glicose e galactose.

Fórmulas, Nomenclatura e atividade

O ácido ascórbico é um composto com 6 carbonos, estruturalmente relacionado com a glicose e outras hexoses, sendo reversivelmente oxidado no organismo em ácido diidroascórbico. O último composto possui completa atividade vitamínica C.

As fórmulas estruturais do ácido ascórbico e do ácido diidroascórbico são as seguintes:

O = C O = C

OH C O = C O O OH C O = C

H C H C

OH C H OH C H

CH2OH CH2OH ácido ascórbico ácido diidroascórbico

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O ácido ascórbico possui um átomo de carbono opticamente ativo e a atividade antiescorbútica reside quase totalmente no L-isômero. Outros isômeros ácido eritórbico (D-ácido ascórbico, D-ácido araboascórbico) têm verdadeiramente fraca atividade antiescorbútica, possuindo entanto, similar potencial redox.

Ambos produtos, entretanto, são usados para prevenir a formação de nitrosaminas em produtos cárneos curados.

O ácido ascórbico possui a propriedade de transferir reversivelmente íons e elétrons de hidrogênio, achando-se envolvido em processos de hidroxilação. Exerce importante papel na biossíntese de corticóides e catecolaminas. É um típico composto redox.

Estabilidade nos alimentos

De todas as vitaminas o ácido ascórbico é a mais instável sob calor, oxidação, secagem e armazenamento, tornando-o um dos nutrientes mais difíceis de serem fornecidos em quantidades adequadas para as tropas ou populações civis em período de guerra. Na II Guerra Mundial as reações do exército americano incluíam um pó de limão enriquecido com ácido ascórbico, se os homens não bebiam limonada como acontecia com freqüência, sua ação era deficiente em vitamina C.

A alcalinidade, mesmo em grau leve, é nitidamente destrutiva dessa vitamina, portanto, nunca se deve adicionar o bicarbonato de sódio aos alimentos durante o cozimento. As frutas e vegetais ácidos perdem muito menos ácido ascórbico quando aquecidos do que os alimentos não ácidos. A vitamina C é extremamente solúvel em água e se dissolve durante os primeiros minutos no processo de cozimento.

A fim de reduzir o máximo possível a perda do ácido ascórbico nos vegetais cozidos, recomenda-se a menor quantidade possível de água de cozimento, um tempo de cozimento mais curto e um mínimo de subdivisão em pedaços.

Recomendações

Recomenda-se 60 mg/dia para indivíduos saudáveis. Propaga-se também que fumantes possam necessitar de no mínimo 140 mg/dia mas ainda existem controvérsias sobre essa recomendação. Pessoas que fazem exercícios musculares são recomendados 1g de vitamina C.

Fontes principais e quantidades que atenda as Recomendações

O ácido ascórbico é amplamente encontrado em frutas cítricas e folhas vegetais cruas. As melhores fontes são: laranja, limão, acerola, kiwi, espinafre, repolho, brócoles entre outros.

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Verduras

Aspargosabacate brócolis (cru)couve de bruxelas couve-flor (cru)tomate (cru) pimentão verde (cru)

Frutassuco de limão (natural)limãokiwisuco de laranjapapaya morango (natural) tangerina (natural)

Quantidade

½ x (6 talos)1 médio½ x½ x½ x1 médio½ x picado

Quantidade

237 ml1 médio1 médio237 ml1 médio½ x1 média

Vit. C (mg)18144148382264

Vit. C (mg)11231751241884426

Absorção e metabolismo

O ácido ascórbico administrado oralmente em altas doses é absorvido na parte superior do intestino delgado, passando para a corrente circulatória e distribuindo-se pelos tecidos em quantidades variáveis em certas condições, como na diarréia, sua absorção pode ser limitada, assim com na esteatorréia, úlcera peptica ou na ressec gástrica.

No sangue, o ácido ascórbico acha-se em maior proporção nos leucócitos e em muitos casos a sua concentração média pode atingir cerca de 50% de seu valor normal. Como norma, a concentração de vitamina C nos leucócitos e nas plaquetas é mais elevada do que aquela no plasma sangüíneo e nas hemáceas. Quando administrado em dose-teste, no entanto, sua concentração no plasma aumenta no jejum e de maneira mais marcante do que nas células, sendo isso um reflexo sobre o processo de absorção .

Em condições normais a excreção diária de vitamina C junto com seus metabólitos atine cerca de 3% total do organismo, porém a quantidade de oxalato originado do ácido ascórbico é limitada, a atingindo cerca de 35% equivalente à metade originada do catabolismo do ácido ascórbico.

A excreção fecal é muito pequena, atingindo apenas 1% da taxa ingerida.

Funções no organismo

Entre suas múltiplas funções o ácido ascórbico tem a capacidade de ceder e receber elétrons, o que lhe confere um papel essencial como antioxidante.

Nesse sentido, a vitamina C participa do sistema de proteção antioxidante e fazem com que freqüentemente seja recomendada a suplementação de vitamina C. O ácido ascórbico é necessário para produção e manutenção do colágeno participando da hidroxilação da prolina formando a hidroxiprolina. É essencial para a oxidação da fenilalanina e da tirosina e para a conversão de folocina em ácido tetra-hidrofólico (THFA). É também necessária para a redução do ferro férrico para o ferro ferroso no trato intestinal. Propaga-se que concentrações altas de vitamina C auxiliam o organismo na resistência a infecções, entretanto dados ligando a maior ingestão de vitamina C (mesmo na forma de frutas cítricas) com a prevenção e cura de gripes e resfriados carecem de maiores evidências científicas. Acredita-se também que a vitamina C poderia atuar na prevenção e no tratamento do câncer, na diminuição do risco de doenças

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cardiovasculares, no tratamento da hipertensão e na redução na incidência de cataratas. Vale salientar que muitas dessas alegadas funções terapêuticos da vitamina C estão baseadas em estudos epidemiológicos, não sendo totalmente corroboradas em estudos experimentais.

Patologias relacionadas a deficiência e excesso

Deficiência

A Deficiência grave do ácido ascórbico causa o escorbuto, caracterizado por fenômenos hemorrágicos pelo aumento da permeabilidade da parede de pequenos vasos sangüíneos, pelo decréscimo da excreção urinária, concentração plasmática e tecidual de vitamina C. Os sintomas incluem sangramento, fraqueza, perda de apetite, anemia, edema, inflamação nas gengivas (podendo ocorrer perda dos dentes), dor entre outros sintomas. Na deficiência de vitamina C podem ocorrer distúrbios neuróticos como hipocondria, histeria e depressão. Felizmente os sintomas da deficiência de vitamina C desaparecem rapidamente com a administração de doses terapêuticas.

Excesso

Entre os efeitos colaterais da vitamina C temos a formação de cálculos renais (cálculos de urato, cistina ou oxalato). Indivíduos com ingestão maciça de ácido ascórbico podem apresentar sintomas de “dependência” necessitando cada vez mais de doses maiores dessa vitamina. Através de um mecanismo homeostático existe uma saturação na absorção da vitamina C mais ou menos no nível de 2g a 3g ao dia, sendo que o excesso é então excretado. Entretanto, essa excreção excessiva de vitamina C pode causar, náuseas e diarréia, que seriam então um efeito osmótico da passagem dessa vitamina não-absorvida pelo intestino. Portanto, esses efeitos indesejáveis acontecem comumente em indivíduos que ingerem megadoses de vitamina C.

Interações medicamentosas mais freqüentes

A administração de tetraciclina no teor 250 mg, quatro vezes ao dia, durante cinco dias, resulta na redução da concentração do ácido ascórbico nos leucócitos a menos da metade do valor inicial.

A aspirina, álcool, nicotina dos cigarros, anoréxicos, ferro, fenitoína, e algumas drogas anticonvulsivantes ou contraceptivos e tetraciclina induzem a dessaturação do ácido ascórbico nos tecidos. O ácido ascórbico destrói a ciano-cobalamina “in vitro”; o efeito destrutivo é afetado pela concentração de ambos no alimento fonte de cianocobalina. Nas determinações bioquímicas o ácido ascórbico pode causar interferência em testes laboratoriais para o sangue ou urina de creatina, glicose e ácido úrico.

Acetaminofem: altas doses de vitamina C podem prevenir o organismo de excretar acetaminofem.

Aspirina: causa menor retenção de vitamina C alimentar no organismo.Barbituratos: aumentam as necessidades de vitamina C e levam à deficiência da vitamina.Corticosteróides: aumentam a excreção da vitamina, assim como aumentam a taxa de

várias reações no organismo, das quais a vitamina C toma parte.Estrógenos e contraceptivos: aumentam as necessidades ascórbicas e conduzem à sua

deficiência.Tetraciclinas: aumentam a excreção urinária da vitamina levando à sua deficiência se o

antibiótico for usado por vários dias.

Atualidades

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Eficácia de altas doses de vitamina C contra gripes e resfriados

Um dos aspectos mais estudados em relação às funções da vitamina C é sobre sua possível ação protetora contra a incidência de gripes e resfriados. Nesse sentido existem alguns estudos experimentais que indicam a influência da vitamina C no sistema imunológico, mas não se sabe até que ponto esses efeitos poderiam afetar a suscetibilidade dos seres humanos às infecções.

Nesse sentido, algum pesquisadores postulam que altas doses de vitamina C efetivas contra uma série de doenças, inclusive podendo decrescer de maneira significativa a incidência de gripes e resfriados. Porém, vários estudos científicos bem elaborados não confirmam essa hipótese. Um estudo comparando 101 pessoas que receberam 3g de vitamina C por dia (a recomendação aceita é de 60 mg\dia) durante 9 meses, com 89 pessoas que não receberam suplementação com vitamina C durante o mesmo período, demonstrou não existir diferença na incidência de resfriados entre os dois grupos, ou seja, a ingestão de altas doses de vitamina C não foi efetiva. Um artigo de revisão englobando este e mais cinco grandes estudos também chegou a mesma conclusão. Este mesmo artigo demonstra por outro lado, que indivíduos com ingestão deficiente de vitamina C podem apresentar um número maior de infecções, portanto somente meses indivíduos a suplementação poderia ser benéfica. No entanto, até o presente momento não existem evidências científicas indicando que altas doses de vitamina C são efetivas na prevenção de resfriados, especialmente para pessoas que têm o estado nutricional adequado em relação a essa vitamina.

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