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Bronquiectasias: existe lugar para drogas inalatórias?

Existe lugar para drogas inalatórias em bronquiectasias?

Sérgio Ricardo Santos

Professor da Disciplina de Pneumologia e Coordenador do AMBro (Ambulatório Multiprofissional de Bronquiectasias) - Unifesp

Coordenador da Sub-Comissão de Bronquiectasias - Comissão de Infecções da SBPT


Agenda

1. Agentes hiperosmolares

2. Corticosteróides inalatórios

3. Antibioticoterapia inalatória

4. Mucolíticos inalatórios

5. Conclusões


1. Agentes hiperosmolaresMecanismo de ação- Indução de fluxo líquido para a superfície da via respiratória, por diferencial osmolar.

Wills P, Greenstone M. Inhaled hyperosmolar agents for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD002996.

- Alteração das propriedades reológicas do muco.- Favorecimento da remoção do muco nas vias traqueobrônquicas (clareamento mucociliar).

- Mecanismo semelhante para solução salina hipertônica e pó seco de manitol.


1. Agentes hiperosmolaresConhecimento atual- Apenas dois pequenos estudos elegíveis: um com cada opção disponível.

- 28 pacientes estudados.


- Estudo com manitol avaliou pacientes normais, com bronquiectasias por fibrose cística (BQT-FC), bronquiectasias não-fibrocísticas (BQT-NFC) e asma.

- Estudo com solução salina hipertônica: não avaliou pacientes com bronquiectasias. Apenas normais e pacientes com asma e DPOC.


1. Agentes hiperosmolaresConhecimento atual- Manitol: remoção de muco dobrou em regiões brônquicas intermediárias e centrais, exceto nas regiões periféricas. Sem efeitos colaterais, porém, pacientes foram previamente medicados com nedocromil para prevenir broncoespasmo. Aparente melhora na qualidade de vida.

- Solução salina hipertônica: aumenta remoção.


Conclusão: pouca evidência, porém, positiva. Desfechos avaliados são insuficientes.



Mecanismo de ação- Corticosteróides inalatórios (CIs) reduzem processo inflamatório brônquico em outras doenças.

Kolbe J, Wells A, Ram FS. Inhaled steroids for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000996.

- Redução da espessura da parede brônquica e do muco produzido podem tornar luz brônquica mais pérvia, reduzindo caráter obstrutivo das bronquiectasias.

- Redução da resposta inflamatória mudaria propriedades reológicas do muco pela redução de conteúdo intracelular liberado em sítios cronicamente colonizados.



Conhecimento atual- Apenas 2 estudos preencheram critérios de seleção. Pacientes com BQT-NFC.

- 54 pacientes.

Kolbe J, Wells A, Ram FS. Inhaled steroids for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000996.

Conclusão: o uso regular de CIs pode melhorar função pulmonar em portadores de BQT-NFC. Pouca evidência para recomendação. Ampliar desfechos analisados.

- Período de avaliação: 4 e 6 semanas.

- Houve apenas tendência de melhora de VEF1, CVF, PFE, VR e DLCO.



Mecanismos de ação- Uso de antibioticoterapia inalatória contínua é proposta para reduzir o processo inflamatório crônico estimulado pelas recorrentes infecções no paciente com bronquiectasias.

Evans DJ, Bara AI, Greenstone M. Prolonged antibiotics for purulent bronchiectasis in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD001392.

- Controle sistemático da colonização crônica evitaria exacerbações infecciosas, promovendo possível melhor controle da condição clínica.



Conhecimento atual- 9 estudos clínicos atingiram critérios de elegibilidade. 378 pacientes.

Uptodate® (versão 13.1), 2005. Barker AF. Treatment of bronchiectasis.

- Antibióticos usados por 4 semanas a 1 ano.

- Estudos com atbterapia inalatória: Orriols (1999), Barker (2000), Scheinberg (2005) e Twiss (2005).



Conhecimento atual1. Orriols (1999)

- Ceftazidima inalatória 1000mg 2x/dia + Tobramicina inalatória 100mg 2x/dia.

Orriols R, Roig J, Ferrer J, Sampol G, Rosell A, Ferrer A, Vallano A. Inhaled antibiotic therapy in non-cystic fibrosis patients with bronchiectasis and chronic bronchial infection by Pseudomonas aeruginosa. Respiratory Medicine 1999;93(7):476-480.

- Menor número de admissões hospitalares e de dias de internação. Sem alteração funcional pulmonar e resistência para P. aeruginosa.



Conhecimento atual2. Barker (2000)- placebo-controlado, duplo-cego e randomizado para avaliar segurança e eficácia microbiológica da tobramicina inalatória. 74 pacientes BQTs não-FC (37 cada grupo).

Uptodate® (versão 13.1), 2005. Barker AF. Treatment of bronchiectasis. Barker AF, Couch L, Fiel SB, Gotfried MH, Ilowite J. [Tobramycin solution for inhalation reduces sputum Pseudomonas aeruginosa density in bronchiectasis]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2000;162:481-485.

- escarro purulento com, pelo menos, 104 UFC de P. aeruginosa/ml de escarro.

- Tobramicina 300mg 2x/dia, 4 sem; +2 sem sem medicação.

- Redução da densidade de P.aeruginosa, com erradicação em 35% dos pacientes no grupo Tobramicina, em 6 semanas; melhora da condição clínica (62% x 38% placebo); cepas resistentes sem diferença significante (11% x 3%); sem melhora funcional pulmonar.



Conhecimento atual2. Scheinberg (2005)

- Estudo aberto, multicêntrico. 41 pacientes BQT-NFC.

Uptodate® (versão 13.1), 2005. Barker AF. Treatment of bronchiectasis. Scheinberg P, Shore E. A pilot estudy of the safety of tobramycin solution for inhalation in patients with severe bronchiectasis. Chest 2005; 127: 1420 – 1426.

- Tobramicina inalatória 300mg 2x/dia por 3 ciclos de 14 dias, intercalados com 14 dias sem antibióticos (12 semanas). Acompanhamento adicional de 40 semanas.

- Melhora da qualidade de vida (SGRQ); erradicação em 22% dos pacientes; resistência da P.aeruginosa à Tobramicina em 3 pacientes; 10 pacientes removidos por efeitos colaterais (tosse, dispnéia e sibilância).



Conhecimento atual3. Twiss (2005)

- Gentamicina inalatória 80mg.

Twiss J, Byrness C, Johnson Roger , Holland D. Nebulised gentamicin—suitable for childhood bronchiectasis. International Journal of Pharmaceutics 295 (2005) 113–119.

- 10 pacientes pediátricos com BQT-NFC.

- Sem alteração do VEF1 após nebulizações; em 3 dos 10 pacientes a gentamicina sérica. permaneceu indetectável; administração bem tolerada, quase sem efeitos adversos; detecção no escarro expectorado dos 10.


Twiss J, Byrness C, Johnson Roger , Holland D. Nebulised gentamicin—suitable for childhood bronchiectasis. International Journal of Pharmaceutics 295 (2005) 113–119.


Conhecimento atual

Conclusões: as evidências com Tobramicina inalatória em portadores de BQT-NFC são promissoras, porém ainda não há evidência para recomendação de uso rotineiro.

Gentamicina não apresenta resultados semelhantes em estudos com rigor técnico. Não há estudo comparativo entre as opções.



Mecanismo de ação- Podem agir no excesso de secreção (muco) ou nas propriedades reológicas do muco.

Crockett AJ, Cranston JM, Latimer KM, Alpers JH. Mucolytics for bronchiectasis.Cochrane Database Syst Rev. 2001;(1):CD001289.

- DNAse recombinante humana (rhDNAse): lisa o DNA liberado por neutrófilos destruídos nos sítios onde ocorrem infecções.

- Facilitam remoção mucociliar das vias respiratórias.



Conhecimento atual- Existem 3 estudos publicados com os critérios de seleção, porém, não puderam ser agregados em metanálise. Pacientes com BQT-NFC.

Crockett AJ, Cranston JM, Latimer KM, Alpers JH. Mucolytics for bronchiectasis.Cochrane Database Syst Rev. 2001;(1):CD001289.

Conclusão: não há evidência para uso rotineiro de mucolíticos em bronquiectasias.

- Estudos com bromexina oral (+atbterapia) em altas doses e rhDNAse inalatória.

- RhDNAse não mostrou evidência de melhora em VEF1 ou CVF. Maior incidência de sintomas “influenza-like”.


5. ConclusõesAgentes hiperosmolares: opção promissora, porém, efeitos colaterais (broncoconstrição, principalmente) restringem indicação aberta.

Corticoterapia inalatória: parece melhorar função pulmonar, porém, sem comprovação de benefícios sobre sintomas, qualidade de vida ou perda funcional de longo prazo.

Tobramicina inalatória apresenta melhora clínica, chance de erradicação de P.aeruginosa e melhora da qualidade de vida. Efeitos colaterais podem ser limitantes.

RhDNAse: sem benefícios em BQT-NFC.

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