na marcha diagnóstica de bronquiectasiasºcleo de... · marcha diagnóstica proposta em relação...

Défice de IgA e subclasses de IgGna marcha diagnóstica de bronquiectasiasna marcha diagnóstica de bronquiectasiasIsabel RuivoKarl Cunha

Imunodeficiências primárias

• Incidência: > 1/2000 criança

• Imunodeficiências humorais são as mais • Imunodeficiências humorais são as mais frequentes, correspondem aproximadamente a metade das imunodeficiências primárias

• Exclusão de imunodeficiências secundárias

Yoshikazu Morimoto, John M. Routes. Immunodeficiency Overview. Prim Care Clin Office Pract. 35:159-173. 2008

Causas secundárias de imunodeficiências

• Mal nutrição• VIH• Neoplasia• Medicação imunosupressora• Medicação imunomoduladora• Medicação imunomoduladora

▫ Rituximab; Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Anakinra• Hipogamaglobulinemia induzida por fármacos

▫ Difenilhidantoína, carbamazepina, valproato• Perdas proteicas (especialmente com IgG diminuídas e IgA e IgM

normais) ▫ Síndrome nefrótico, enteropatia com perda proteica, queimadura grave

• Doença metabólica▫ Diabetes, doença hepática grave, uremia

Antoine D. Azar, Zuhair K. Ballas. Evaluation of the adult with suspected immunodeficiency. The American Journal of Mdicine 120:764-768. 2007

Prevalência relativa das imunodeficiências primárias

Goldman: Cecil Medicine, 23rd ed

Classificação das imunodeficiências primáriasPredominantly antibody deficiencies

4 – Isotype or light chain deficiencies with normal numbers of B cells

Disease Serum immunoglobulin

Associated features Inheritance Genetic defects / presumed pathogenesis

Relative frequency among PIDs

Ig heavy chain mutation and deletion

K chain deficiency

Isolated IgG Reduction in one or Usually asymptomatic; may Variable Unknown RelativelyIsolated IgG subclass deficiency

Reduction in one or more IgG subclass

Usually asymptomatic; may have recurrent viral/bacterial infections

Variable Unknown Relativelycommon

IgA with IgG subclass deficiency

Reduced IgA with decrease in one or more IgG subclass

Recurrent Bacterialinfections in majority

Variable Unknown Relativelycommon

Selective IgA deficiency

IgA decrease / absent

Usually asymptomatic; may have recurrent infections with poor antibody responses to carbohydrate antigens; may have allergies or autoimmune disease.A few cases progress to CVID, others coexist with CVID in the same family

Variable Unknown Most Common

International Union of Immunological SocietiesExpert Committe on Primary Immunodeficiencies. 2009

Relação com bronquiectasias

• A resposta imunológica mediada por anticorpos é o principal mecanismo de defesa contra agentes patogénicos respiratórios.agentes patogénicos respiratórios.

• A presença de bronquiectasias é sinal de mau prognóstico em doentes com imunodeficiências humorais primárias

Doentes com imunodeficiências

humorais primárias

Infecções respiratórias piogénicas

recorrentes/crónicaBronquiectasias

Relação com bronquiectasias

• Estudo Iraniano (n=40 doentes)▫ 15 doentes (37.5%)� 2 Imunodeficiência variável comum� 2 Imunodeficiência variável comum� 3 Deficiência de IgA� 3 Deficência de subclasses de IgG� 7 Deficiência específica de anticorpo

Abstract: Tabatabaie P, et al. Evaluation of humoral immune function in patients with bronquiectasis. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2008 Jun; 7(2):69-77

Estrutura

Défice IgA Défice de subclasses de IgG

• Introdução• Clínica

• Introdução• Clínica

• Associações• Epidemiologia• Prognóstico

• Diagnóstico• Tratamento e seguimento

• Associações• Epidemiologia• Prognóstico

• Diagnóstico• Tratamento e seguimento

Marcha diagnóstica proposta em relação a imunodeficiências humorais nos doentes com bronquiectasias

Introdução - IgA

• >70% das imunoglobulinas do corpo▫ Concentração sérica é baixa – IgA monomérica▫ Abundante nas secreções das mucosas – IgA▫ Abundante nas secreções das mucosas – IgA

dimérica• Função

▫ Previne adesão/penetração dos microorganismo revestindo-os

▫ Participa na opsonização• Subclasses

▫ IgA1 e IgA2

Clínica – Défice de IgA

• 85-90% são assintomáticos• 10-15%

▫ Infecções do tracto respiratório superior e inferior recorrentesrecorrentes

▫ Doenças auto-imune▫ Infecções gastrointestinais ou doença inflamatória

intestinal▫ Reacções anafiláticas pós transfusão

• Grau de défice de IgA sérica não se correlaciona necessariamente com a frequência ou gravidade das manifestações clínicas

Associações - Défice de IgA

• Alergia alimentar• Alergia respiratória• 15% - Défice de subclasses de IgG • 15% - Défice de subclasses de IgG

• Linfoma• Neoplasia gastrointestinal• Doenças auto-imunes

Epidemiologia - Défice de IgA

• É a deficiência imunológica mais frequente▫ Prevalência – estudos em dadores de sangue� 1/100 a 1/1000 em caucasianos, negros, árabes� 1/100 a 1/1000 em caucasianos, negros, árabes� 1/2600 a 1/19000 em chineses e japoneses

Prognóstico - Défice de IgA

• Crianças▫ Défice IgA grave – persiste▫ Défice IgA parcial – alguns entram em remissão ▫ Défice IgA parcial – alguns entram em remissão

espontânea• Adultos

▫ Desconhece-se se existe remissão espontânea ▫ Alguns progridem para IDCV

Critérios de diagnóstico

Défice de IgA isolada

• Défice de IgA isolada em doentes com idade > 4 anos• Excluídas outras hipogamaglobulinemias

▫ …▫ Causas secundárias

� VIH, Doença linfoproliferativa, Neoplasia, Perdas proteicas, etc� Medicamentosa:

� Reversível: Fenitoína, Ácido valproico; Carbamazepina; Zonisamide; D-penicilamina; Aurotioglucose; Captopril; Sulfasalazina; Fenclofenac; Ouro; Tiroxina

� Pode ser irreversível: Ciclosporina A

Critério de gravidade

Défice de IgA isolada

• Grave/diagnóstico definitivo:▫ IgA sérica < 7 mg/dL

• Parcial/diagnóstico provável:▫ IgA sérica > 7 mg/dL mas < que o limite inferior da normalidade

(média ajustada à idade - 2 desvio padrão)

Tratamento – défice de IgA

Conselhos para Conselhos e

abordagem em ImunizaçãoConselhos para evitar Giardíase

abordagem em relação a

transfusões

Imunização

Antibioticoterapiaprofilática Imunoglobulina


• Imunização▫ Evitar vacinas de vírus vivas atenuadas▫ Vacinar contra Pneumococos▫ Vacinar contra Pneumococos

• Conselhos para evitar infecção por Giardia▫ Consumo de água engarrafadas


• Conselhos e abordagem em relação a transfusões▫ Bracelete com informação▫ Doseamento de anti-IgA▫ Doseamento de anti-IgA

� Apenas em Défice IgA grave ou Doentes com défice IgA parcial com história de reacção transfusional

� Prevalência 1/1200 a 1/1600� Doentes com anti-IgA

� Deve repetir o doseamento antes de cada transfusão, excepto Imunoglobulinas

� Concentrado eritrocitário lavado� Dessensibilização – descrito num caso


• Imunoglobulina▫ Nos casos de infecções recorrentes com resposta a

vacina proteica e/ou polissacarídica inadequadavacina proteica e/ou polissacarídica inadequada▫ Utilização da preparação com menor conteúdo de IgA

e em via SC• Antibioticoterapia profilática

▫ Nos casos com infecções recorrentes � 6 meses de antibioticoterapia profilática� se a resposta for positiva

� poderá manter� ou apenas no período que tenha mais infecções (inverno)

Seguimento – défice de IgA

• Monitorização de nº e gravidade das infecções• Monitorização de reacções anafiláticas

transfusionais em doentes com défice de IgAtransfusionais em doentes com défice de IgA• Doseamento regular das imunoglobulinas

▫ Alguns doentes com Défice de IgA evoluem para imunodeficiência comum variável (Adolescência e adultos jovens)

Seguimento – défice de IgA

• Vigilância de sintomas de doenças auto-imunes▫ Lista das doenças:

� Lupus eritematoso sistémico; Artrite reumatóide� Tiroidite Hashimoto, anemia perniciosa, miastenia gravis, � Tiroidite Hashimoto, anemia perniciosa, miastenia gravis,

vitiligo, dermatomiosite, síndrome de Sjögren; anemia hemolítica; trombocitopenia idiopática; doenças glomerulares

▫ É frequente ter auto-anticorpos positivos sem correlação clínica

• Rastreio de doença celíaca se houver sintomas sugestivos• Pode ter falsos positivos no teste de gravidez• Familiares de 1º grau devem ser rastreadas de

imunodeficiências primárias “?”

Introdução - IgG

• Imunoglobulina mais abundante a nível sérico

• Função• Função▫ Participa na opsonização (IgG1 e 3 > IgG2 e IgG4)▫ Activa o complemento (IgG1 e 3 > IgG2)

Introdução - IgG

• Subclasses▫ IgG1 – 60-70%� Ag proteico viral ou bact.� Ag proteico viral ou bact.

▫ IgG2 – 20-30%� Ag bacteriano polissacarídeo

▫ IgG3 – 5-8%� Ag proteico viral ou bact.

▫ IgG4 – 1-4%� Ag parasitas ?

Clínica – Défice de subclasses de IgG

• Assintomáticos - maioria (?%)

• Infecções respiratórias superior e inferior • Infecções respiratórias superior e inferior recorrentes

• Outras infecções: osteomielite; meningite, septicemia, diarreia, infecção mucocutânea

Associações - Défice de subclasses de IgG

• Alergia respiratória• Défice de IgA (15-20%)

• Alergia alimentar• Epilepsia (Medicamentosa?)• Doenças auto-imune (Vasculite e citopenia)• Linfoma de Hodgkin

Epidemiologia - Défice de subclasses de IgG

• Prevalência▫ Pela definição: 2.3% da população saudável▫ Até 10-15% têm IgG4 abaixo do limiar de detecção▫ Até 10-15% têm IgG4 abaixo do limiar de detecção

• Adultos▫ Défice de IgG3 – o mais frequente� Frequentemente em combinação com défice IgG1

• Crianças▫ Défice de IgG2 – o mais frequente� Por vezes associado ao défice IgG4 e IgA. Risco de

progressão para imunodeficiência comum variável

Prognóstico - Défice de subclasses de IgG

• Crianças com idade <6 anos▫ Maioria irão normalizar

• Adultos• Adultos▫ Raramente normalizam. Alguns progridem para

IDCV.

Critério de diagnóstico

Défice de subclasses de IgG

• Valor sérico de 1 ou mais subclasses de IgG < ao limite normal ajustada à idade (Média – 2 desvio padrão), com IgG total normal ou quase normal.quase normal.▫ Deve ser avaliado em 2 ocasiões, sem infecção.▫ Se for possível deve utilizar o método de ELISA (mais sensível e

preciso)

• Nota: Alguns autores defendem que é necessária a demonstração de resposta inadequada à vacina

Tratamento – Subclasses de IgG

ImunizaçãoImunização

Antibioticoterapiaprofilática Imunoglobulina

Tratamento – Subclasses de IgG

• Imunização▫ Vacina pneumocócica conjugada

• Antibiotico profilático em infecções recorrentes▫ Cobrir S. pneumonia resistente a penicilina, H. ▫ Cobrir S. pneumonia resistente a penicilina, H.

influenza, M. catarrhalis▫ Amoxiclav 40mg/Kg (dose máxima 875mg), 1id▫ Cefdinir 7mg/Kg (dose máxima 300mg), 1 id

• Imunoglobulina▫ 400-600mg/Kg, ev, cada 4 semanas▫ 100mg/Kg, SC, semanalmente▫ Durante 1 – 2 anos. Depois reavaliar a eficácia (nº de

infecções e gravidade). Programar a suspensão nos meses de verão

Seguimento – Subclasses de IgG

• Monitorização de nº e gravidade de infecções• Crianças até 6 anos

▫ Doseamento de imunoglobulinas e subclasses de ▫ Doseamento de imunoglobulinas e subclasses de IgG anualmente

▫ Reavaliar a resposta da vacina quando as imunoglobulinas estão normais

• >6 anos▫ Imunoglobulinas e subclasses de IgG anualmente � menos frequentemente

Seguimento – Subclasses de IgG

• Doentes sob terapêutica de substituição de imunoglobulinas▫ Reavaliação clínica e imunológica após 1-2 anos de ▫ Reavaliação clínica e imunológica após 1-2 anos de

terapêutica� Programar a suspensão terapêutica durante a

primavera-verão� Reavaliação imunológica 3-4 meses após a

suspensão da terapêutica de substituição

Bronquiectasias

TAC torácico de alta resolução

Investigação etiológica IgA dimuídas

isoladamente Défice de IgA

Avaliação da resposta

imunológica às vacinas

(Se estiver a pensar em terapêutica

IgA, IgG, IgMsérica

Outros exames complementares

terapêutica com Ig de

acordo com a clínica)

Subclasses de IgG

diminuídas isoladamente

Défice de subclasses de

IgG

Avaliação da resposta

imunológica às vacinas

Imunoglobulina sérica

IgG IgA IgM Diagnostico diferencial

N ↓↓↓↓ N Deficiência selectiva de IgA; Antiepilepticos

N ou ↑ ↓ ↓ Produção monoclonal de IgG; IDCV em IVIGN ou ↑ ↓ ↓ Produção monoclonal de IgG; IDCV em IVIG

↓ N N Perdas proteicas (síndrome nefrótico, enteropatiacom perda proteica); Deficiência de anticorpo

↓ ↓ ou N ↓ ou N IDCV

↓ ↓ N ou ↑ Gamapatia monoclonal; Síndrome de HiperIgM

N N N �� Eventualmente Défice subclasses IgG

Avaliação da resposta imunológica às vacinas

Colheita de história de infecções e vacinas prévias

Doseamento Doseamento Doseamento do IgG contra

antigénioproteico

Doseamento do IgG contra

antigénio polissacarídeo

Deve ser sempre o mesmo laboratório com a mesma técnica de doseamento

Antigénio proteico

Doseamento de IgG contra

tétano e difteria


Factores que interferem na resposta

• Imunoglobulina de substituição nos últimos 8 meses• Recebeu 1 dose de imunoglobulinas nos últimos 3-5

meses• Neoplasia• Quimioterapia• Imunossupressores

Se o nível for protector

Resposta adequada

Se o nível não for protector

Administra-se 1 dose da vacina

REAVALIAR ≥4 semanas depois

Resposta adequada

Resposta inadequada

• Imunossupressores• Imunomoduladores

Resposta adequada = [IgG anti tétano /

Difteria] > 0.1 IU/mL


Antigénio polissacarídeo

Doseamento de IgG contra

- ≥ 7 serotipo de Pneumococo que apenas existe na vacina polissacarídea 23-valente

- Outros serotipos presentes na vacina conjugada

Nível protector

IgG sero-específico de Pneumococo ≥ 1.3 micrograma/mL

Resposta adequada- Crianças 2-5anos com nível protector em >50% dos serotipos não conjugados

- Adultos: 70% dos serotipos analisados

Resposta inadequada

Administra 1 dose de Vacina polissacarídea 23-valente

Resposta adequada- Crianças 2-5anos com nível protector em

>50% dos serotipos administrados

- Adultos: 70% dos serotipos administrados

Repete o doseamento 6-12meses depois

Resposta inadequada

Serotipos nas vacinas anti-pneumocócicasSerotipos

Vacinas

23-PPV 7-PCV 13-PCV1 X X

2 X

3 X X

4 X X X

5 X X

6 A X

6 B X X X

7 F X X

8 X8 X

9 N X

9 V X X X

10 A X

11 A X

12 F X

14 X X X

15 B X

17 F X

18 C X X X

19 A X X

19 F X X X

20 X

22 F X

23 F X X X

33 F X

Bibliografia• International Union of Immunological Societies Expert Committe on Primary Immunodeficiencies.

Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol. 2009. 1161-78• Goldman: Cecil Medicine, 23rd ed• Pérsio Roxo Júnior. Imunodeficiência primárias: aspectos relevantes para o pneumologista. Jounal

Brasileiro de Pneumologia. 35(10). 2009• Yoshikazu Morimoto, John M. Routes. Immunodeficiency Overview. Prim Care Clin Office Pract. 35:159-

173. 2008173. 2008• Patrick F.K. Yong, Ronnie Chee, Bodo Grimbacher. Hypogammaglobulinemia. Immunol Allergy Clin N

Am. 28: 691-713. 2008• M.D. Tarzi, et al. Clinical Immunology Review Series: An Approach to the management of pulmonary

disease in primary antibody deficiency. Clinical and Experimental Immunology. 155: 147-155. 2008• Robert Hostoffer, DO, FACOP, FAAP. Selective IgA deficiency:Clinical manifestation, pathophysiology,

and diagnosis. Uptodate 19.1. 2011• Robert Hostoffer, DO, FACOP, FAAP. Selective IgA deficiency: Management and prognosis. Uptodate

19.1. 2011• J Keith Lemmon, Alan P Knutsen. The Biology of IgG subclasses and subclass deficiency. Uptodate 19.1.

2011• J Keith Lemmon, Alan P Knutsen. Clinical manifestations, diagnosis, and treatment og IgG subclass

deficiency. Uptodate 19.1. 2011• Ricardo U Sorensen, Kenneth Paris. Assessing the immunologic response to vaccination. Uptodate 19.1.

2011

Consultas de imunodeficiências

Porto –

Coimbra – Hospital Universidade Coimbra• Drª Emília Faria. Tel: 966061511;

[email protected]

Lisboa – Hospital Santa Maria• Drª Susana Lopes da Silva. Tel: 912529394

Abordagem dos doentes com suspeita de imunodeficiências• Suspeita clínica• Exclusão de imunodeficiências secundárias

Suspeita clínica

Aspectos infecciosos Aspectos não infecciosos

• Frequência anormal• Gravidade anormal

• Perda dentária precoce• Cicatrização deficiente• Bronquiectasias não explicadas

• Duração anormal• Complicação anormal• Agente anormal

• Bronquiectasias não explicadas• Diarreia ou mal absorção

crónica• Doenças autoimunes,

especialmente mais do que uma concomitantemente

• Doenças hematológicas (Anemia hemolitica, neutropenia, trombocitopenia)

• Crescimento estato-ponderal inadequado


Suspeita clínica

Suspeita clínica para avaliação de imunidade humoral

Indicação

Nº de episódios

Allergy /Immunology ClinicLSUHSC, New Orleans

Jeffrey ModellFoundation

2-5 anos > 5 anos Qualquer idade

Infecção respiratória

TRS com necessidade de AB nos últimos 12 meses

≥ 4 ≥ 2

Otite com necessidade de AB ≥ 3 ≥ 2 ≥ 8Otite com necessidade de AB por ano

≥ 3 ≥ 2 ≥ 8

Sinusite por ano ≥ 2 ≥ 1 ≥ 2

Sinusite crónica resistente a tratamento (>1mês)

≥ 1 ≥ 1

Pneumonia por ano ≥ 2 ≥ 2 ≥ 2

Infecções invasivas (Sepsis, mengite, osteomielite)

≥ 2 ≥ 2 ≥ 2

Infecções invasivas grave > 1 > 1

Indicação

Nº de episódios

Allergy /Immunology ClinicLSUHSC, New Orleans

Jeffrey ModellFoundation

2-5 anos > 5 anos Qualquer idade

Infecções gastrointestinais

Diarreia crónica por rotavirus ou outro ≥ 1 ≥ 1

Infecção crónica ou recorente de ≥ 1 ≥ 1

Suspeita clínica para avaliação de imunidade humoral

Infecção crónica ou recorente de Giárdia Lamblia

≥ 1 ≥ 1

Uso de antibióticos

Necessidade de AB preventivo ≥ 1 ≥ 1

Sem efeito com AB crónica > 2 meses

Necessidade de utilização de AB EV para ser eficaz

≥ 1

Alergia a antibióticos ≥ 1 ≥ 1

Causas secundárias de imunodeficiências

• Mal nutrição• VIH• Neoplasia• Medicação imunosupressora• Medicação imunomoduladora• Medicação imunomoduladora

▫ Rituximab; Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Anakinra• Hipogamaglobulinemia induzida por fármacos

▫ Difenilhidantoína, carbamazepina, valproato• Perdas proteicas (especialmente com IgG diminuídas e IgA e IgM

normais) ▫ Síndrome nefrótico, enteropatia com perda proteica, queimadura grave

• Doença metabólica▫ Diabetes, doença hepática grave, uremia


Avaliação inicialExclusão de imunodeficiências secundárias

Avaliação imunológica

• Hemograma com esfregaço

• Células B• Células T• Hemograma com esfregaço

• Função renal, ionograma, função hepática, glicemia

• Análise sumária da urina• Proteína, albumina, globulinas

séricas• VIH

• Complemento• Neutrófilos/”fagócitos”• NK cells


Avaliação imunológica

Células B Células T Complemento Neutrófilos/”fagócitos” NK cells

Ig, IgA, IgM, IgE

Citometria do fluxo

Resposta do Ac a vacina de

pneumococos, tetanus e difteria

Citometria de fluxo: CD3; CD4;

CD8CH50

Complemento seleccionados de

acordo com a história

Hemograma

Teste para geração de peroxido

Citometria de fluco

Antoine D. Azar, Zuhair K. Ballas. Evaluation of the adult with suspected immunodeficiency. The American Journal of Medicine 120:764-768. 2007

Bibliografia

• http://www.info4pi.org/• Antoine D. Azar, Zuhair K. Ballas. Evaluation of

the adult with suspected immunodeficiency. The the adult with suspected immunodeficiency. The American Journal of Medicine 120:764-768. 2007

• Ricardo U Sorensen. Selective antibody deficiency with normal immunoglobulins. Uptodate 19.1. 2011

na marcha diagnóstica de bronquiectasiasºcleo de... · marcha diagnóstica proposta em relação...

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