BiotinaJuan ZambonDiana Froes

Andrea Rodales

BiomedicinaProf. Paula Santos

Bioquímica I

Biotina: o que é?

É uma vitamina soluvel em água geralmente classificada como pertencente ao Complexo B. Depois da descoberta da Biotina, quase 40 anos de pesquisa foram necessários para classificá-la como vitamina (1). Biotina é necessária por todos os organismos mas pode ser sintetizada somente por bactérias, leveduras, mofos, cogumelos, algas, e algumas plantas (2).

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Função• Biotina está ligada ao sítio ativo de cinco enzimas de

mamíferos chamadas de carboxilases. A ligação da biotina a outra molécula, como uma proteína, chama-se "biotinilação". A Holocarboxilase Sintetase (HCS) cataliza a biotinilação de apocarboxilases (a forma catalítica inativa da enzima) e de histonas. A Biotinidase cataliza a liberação de biotina das histonas e dos produtos peptídicos da quebra de carboxilases.

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Cofator Enzimático

Cada carboxilase cataliza uma reação metabólica essencial:

• Acetil-CoA Carboxilase I e II catalizam a ligação de bicarbonato para a Acetil-CoA para formar Malonil-CoA, que é requerida para síntese de ácidos graxos. Um é crucial para a síntese citosólica de ácidos graxos, e o outro regula a oxidação mitocondrial de lipídios.

• Piruvato Carboxilase é uma enzima crítica na gliconeogênese -a formação de glicose de fontes que não são carboidratos, como por exemplo, aminoácidos

• Metilcrotonil-CoA Carboxilase cataliza uma etapa essencial no catabolismo da leucina, um aminoácido essencial.

• Propionil-CoA Carboxilase cataliza etapas essenciais no metabolismo de alguns aminoácidos, colesterol e ácidos graxos de cadeia ímpar (odd chain fatty acids) (4).

Biotinilação de Histonas

Histonas são proteínas que se ligam ao DNA e o empacota em estruturas compactas para formar nucleossomos -estruturas dos cromossomos. O empacotamento compacto de DNA precisa ser relaxado para a replicação e a tradução ocorrerem. Há evidências indicando que biotinilação de histonas desempenham um papel na regulação de replicação e tradução assim como proliferação celular e outras respostas celulares (5, 6, 7).

Deficiência• A deficiência de Biotina é rara, ocorrendo geralmente em

duas situações: Alimentação intravenosa (parenteral) prolongada sem suplementação de biotina e consumo de clara de ovo crua por longos períodos (várias semanas ou mais). A avidina é uma proteína antimicrobiana presente na clara que se liga fortemente à biotina, inibindo sua absorção. Cozinhar o ovo desnatura a avidina, permitindo sua digestão e evitando sua ligação com a biotina (8).

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Indicadores de estado

Três principais medidas são utilizadas como indicador do estado da biotina:

• 1 Alta excreção de um ácido orgânico (3-ácido hidroxi-isovalérico) que reflete a atividade reduzida da enzima dependente de biotina, a metilcrotonil-CoA Carboxilase

• 2 Excreção reduzida de biotina

• 3 Atividade da Propionil-CoA Carboxilase nos linfócitos do sangue periférico (4, 9, 10, 11)

Sinais e sintomas

Perda de cabelo, pele escamando em torno dos olhos, nariz, boca e área genital. Sintomas neurológico em adultos inclui depressão, letargia, alucinações e tremor de extremidades. O rash característico , junto com distribuição pouco usual de gordura, formam "fácies de deficiente de biotina" segundo alguns investigadores. (8)

Predisposição

• Há várias formas da disordem hereditária, a deficiência de biotinidase, que levam à deficiência de biotina. Absorção reduzida pela falta de biotinidase inibe a liberação da biotina da dieta proteica. A reciclagem da biotina ligada às proteínas é prejudicada, ocorrendo perda pela urina aumenta devido a excreção nos rins da biotina não ligada a biotinidase (5,8).

• A Deficiência de biotinidase já responde a moderada suplementação (5 a 10 mg/dia). O erro inato, deficiência do transportador de biotinidase responde a suplementação de alta dose (40 a 100mg/dia) (13). A terapia sempre é mais eficaz se introduzida cedo e continuada durante toda vida (12).

Depleção da Biotina

• Além do consumo de clara crua ou nutrição intravenosa sem biotina, outras condições aumentam o risco de depleção:

• Células dividindo rapidamente no feto em desenvolvimento demandam biotina para biotinilação das histonas e síntese de carboxilases essenciais: as necessidades de biotina durante a gravidez aumentam. Pesquisas sugerem que grande número de mulheres desenvolvem deficiência subclínica de biotina durante a gravidez (6, 14).

• Alguns tipos de doenças do fígado diminuem a atividade da biotinidase e teoricamente aumentam a demanda de biotina. (15).

• Medicações anticonvulsivas podem aumentar o risco de depleção de biotina (16, 17)

Ingesta Adequada

Em 1998, a Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine assumiu que não havia evidência suficiente para calcular as necessidades diárias então divulgaram um "Nível Adequado de ingesta", resultando na média de 35 a 60mcg por dia. (1)

Tratamento de Doenças

Diabetes Mellitus• Sabe-se que deficiência de biotina prejudica o uso de

glicose em ratos. (19) Em estudos com humanos, os níveis de biotina sanguínea foram significantemente menores em 43 pacientes com diabetes mellitus não-insulino dependentes que em não-diabéticos: Níveis de glicemia baixos estão associados com níveis mais altos de biotina. Após um mês de suplementação com biotina (9,000mcg/dia), níveis de glicose baixaram em média de 45%. (20).

Tratamento de Doenças

Unhas Quebradiças:

A constatação da eficácia no tratamento de cascos de cavalos e suínos levou à especulação de que biotina pode ser útil também para unhas quebradiças de humanos. Três testes com mulheres com unhas quebradiças suplementando biotina (2,5mcg/dia por 6 meses) já foram publicados (29, 30, 31). Em dois dos testes, houve evidência clínica em 67% a 91% (29, 30). Em um teste com microscopia eletrônica para verificar espessura e fragilidade das unhas, foi constatado aumento na espessura de 25% e menos fragilidade. (31)

Tratamento de Doenças

Queda de Cabelos

• Apesar de perda de cabelo ser um sintoma severo da deficiência da biotina, não foram localizados estudos que apoiam cientificamente a eficácia de suplementação de altas doses de biotina como fator de prevenção e tratamento de queda de cabelo.

• The Uncombable Hair Syndrome. (40)

Fontes de BiotinaBiotina é encontrada em vários alimentos, mas geralmente em quantidades menores que outras vitaminas hidrossolúveis. Gema de ovo, fígado e levedura são boas fontes de biotina. Grandes pesquisas nos USA não conseguiram estimar a ingesta de biotina da população devido à escassez de informação quanto a quantidade de biotina nos alimentos. Menores estudos estimam que a ingesta é de 40 a 60 mcg/ dia em adultos (1).

Alimento Porção Biotina (mcg) (32, 33)

Levedura 1 pacotin (7g) 1.4-14

Pão Integral 1 fatia 0.02-6

Ovo, cozido 1 grande 13-25

Queijo, Cheddar 85 gramas 0.4-2

Fígado, cozido 255 gramas 27-35

Porco, cozido 255 gramas 2-4

Salmão, cozido 255 gramas 4-5

Abacate 1 inteiro 2-6

Framboesa 1 copo 0.2-2

Couve-flor, crua 1 copo 0.2-4

Fontes de Biotina

Síntese Bacteriana

Há bactérias no intestino delgado e grosso que sintetizam biotina. Se esta biotina liberada é absorvida por humanos em quantidades significativas ainda é desconhecido. Todavia, um processo especializado de absorção de biotina foi identificado em uma cultura de células do intestino delgado e do colon (34). sugerindo que humanos absorvem biotina absorvida por bactérias entéricas, um fenômeno documentado em suínos.

“These results demonstrate, for the first time, the functional existence of a Na+-dependent, specialized carrier-mediated system for biotin uptake in colonic epithelial cells. This system is shared with pantothenic acid and appears to be under the regulation of an intracellular PKC-mediated pathway.”

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Toxicidade• Não foi demonstrado ainda a biotina ser tóxica.

Suplementação com biotina foi bem tolerada em doses até 200,000 mcg/dia com pessoas com desordens no metabolismo da biotina (1). Em pessoas sem problemas, doses de até 5,000 mcg/dia por dois anos não tiveram efeitos adversos (35). Todavida, há um caso relatado de efusão pleuropericardíaca numa idosa que tomava 10,000 mcg/dia de biotina e 300 mg/dia de ácido pantotênico por dois meses (36). Como não há documentação de efeitos adversos desde 1998, quando foi estabelecida a ingesta diária de biotina, não foi estabelecido o nivel máximo tolerável de biotina.

Interações de nutrientes

Altas doses de àcido pantotênico (vit. B5) podem competir com absorção de biotina no intestino e nas células devido às suas estruturas similares. (37) Além disso, doses altas de ácido lipóico podem diminuir a atividade das carboxilases biotina-dependentes em ratos, contudo este efeito não foi estudado em humanos. (4, 38)

Interações com Drogas

• Terapias com anticonvulsivos reduzem biotina sanguínea assim como aumento da excreção de ácidos orgânicos que demonstram a atividade reduzida das carboxilases. (39) Anticonvulsivos como carbamazepina e primidona inibem a absorção de biotina no intestino delgado.

• Fenobarbital, Fentoína e carbamazepina aumentam a excreção de 3-ácido hidroxi-isovalérico. O uso do anticonvulsivo ácido valpróico foi associado com diminuição da biotinidase em crianças. (7)

• Tratamentos de longo termo com sulfa ou outro antibiótico podem diminuir a síntese bacteriana de biotina, teoricamente aumentando a demanda de biotina da dieta.

Artigo Científico

ReferênciasCOSTA, Izelda Maria Carvalho; NOGUEIRA, Lucas Souza-Carmo and GARCIA, Patrícia Santiago. Síndrome das unhas frágeis. An. Bras. Dermatol. [online]. 2007, vol.82, n.3, pp. 263-267. ISSN 0365-0596.

GeneGlobe Pathways: Biotin Metabolism in E. coli K-12 in https://www.qiagen.com/geneglobe/pathwayview.aspx?pathwayID=59

MedLinePlus Supplements: Biotin - http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/natural/313.html

Linus Pauling Institute's Micronutrient Information Center, Oregon State University - http://lpi.oregonstate.edu/infocenter/

University of Michigan Health System (UMHS) Healthwise Knowledgebase: Biotin in http://health.med.umich.edu/healthcontent.cfm?xyzpdqabc=0&id=6&action=detail&AEProductID=hw_cam&AEArticleID=hn-2809001

Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline (1998) Institute of Medicine (IOM)

1. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Biotin. Dietary Reference Intakes: Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, D.C.: National Academy Press; 1998:374-389. (National Academy Press)

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Referências

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WB Shelley, ED Shelley in Journal of the American Academy of Dermatology 1 July 1985 (volume 13 issue 1 Pages 97-102)