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Ministrio da Sade

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos

Departamento de Gesto e Incorporao de Tecnologias em Sade

Biotina para o Tratamento da Deficincia de

Biotinidase

Outubro de 2012

Relatrio de Recomendao da Comisso Nacional de Incorporao de Tecnologias no SUS CONITEC 06

CONITEC

2012 Ministrio da Sade.

permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que

no seja para venda ou qualquer fim comercial.

A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra da

CONITEC.

Informaes:

MINISTRIO DA SADE

Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos

Esplanada dos Ministrios, Bloco G, Edifcio Sede, 9 andar, sala 933

CEP: 70058-900, Braslia DF

E-mail: conitec@saude.gov.br

Home Page: www.saude.gov.br/sctie -> Novas Tecnologias

2

CONITEC

CONTEXTO

Em 28 de abril de 2011, foi publicada a lei n 12.401 que dispe sobre a

assistncia teraputica e a incorporao de tecnologias em sade no mbito do SUS.

Esta lei um marco para o SUS, pois define os critrios e prazos para a incorporao de

tecnologias no sistema pblico de sade. Define, ainda, que o Ministrio da Sade,

assessorado pela Comisso Nacional de Incorporao de Tecnologias CONITEC, tem

como atribuies a incorporao, excluso ou alterao de novos medicamentos,

produtos e procedimentos, bem como a constituio ou alterao de protocolo clnico

ou de diretriz teraputica.

Tendo em vista maior agilidade, transparncia e eficincia na anlise dos

processos de incorporao de tecnologias, a nova legislao fixa o prazo de 180 dias

(prorrogveis por mais 90 dias) para a tomada de deciso, bem como inclui a anlise

baseada em evidncias, levando em considerao aspectos como eficcia, acurcia,

efetividade e a segurana da tecnologia, alm da avaliao econmica comparativa dos

benefcios e dos custos em relao s tecnologias j existentes.

A nova lei estabelece a exigncia do registro prvio do produto na Agncia

Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) para a que este possa ser avaliado para a

incorporao no SUS.

Para regulamentar a composio, as competncias e o funcionamento da

CONITEC foi publicado o decreto n 7.646 de 21 de dezembro de 2011. A estrutura de

funcionamento da CONITEC composta por dois fruns: Plenrio e Secretaria-

Executiva.

O Plenrio o frum responsvel pela emisso de recomendaes para

assessorar o Ministrio da Sade na incorporao, excluso ou alterao das

tecnologias, no mbito do SUS, na constituio ou alterao de protocolos clnicos e

diretrizes teraputicas e na atualizao da Relao Nacional de Medicamentos

Essenciais (RENAME), instituda pelo Decreto n 7.508, de 28 de junho de 2011.

composto por treze membros, um representante de cada Secretaria do Ministrio da

Sade sendo o indicado pela Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos

(SCTIE) o presidente do Plenrio e um representante de cada uma das seguintes

instituies: ANVISA, Agncia Nacional de Sade Suplementar - ANS, Conselho

Nacional de Sade - CNS, Conselho Nacional de Secretrios de Sade - CONASS,

Conselho Nacional de Secretarias Municipais de Sade - CONASEMS e Conselho

Federal de Medicina - CFM.

Cabe Secretaria-Executiva exercida pelo Departamento de Gesto e

Incorporao de Tecnologias em Sade (DGITS) da SCTIE a gesto e a coordenao

das atividades da CONITEC, bem como a emisso deste relatrio final sobre a

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CONITEC

tecnologia, que leva em considerao as evidncias cientficas, a avaliao econmica

e o impacto da incorporao da tecnologia no SUS.

Todas as recomendaes emitidas pelo Plenrio so submetidas consulta

pblica (CP) pelo prazo de 20 dias, exceto em casos de urgncia da matria, quando a

CP ter prazo de 10 dias. As contribuies e sugestes da consulta pblica so

organizadas e inseridas ao relatrio final da CONITEC, que, posteriormente,

encaminhado para o Secretrio de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos para a

tomada de deciso. O Secretrio da SCTIE pode, ainda, solicitar a realizao de

audincia pblica antes da sua deciso.

Para a garantia da disponibilizao das tecnologias incorporadas no SUS, o

decreto estipula um prazo de 180 dias para a efetivao de sua oferta populao

brasileira.

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CONITEC

SUMRIO

1. A DOENA .................................................................................................................................... 5

2. A TECNOLOGIA .............................................................................................................................. 6

3. ANLISE DA EVIDNCIA APRESENTADA PELO DEMANDANTE ........................................................ 7

4. EVIDNCIAS CIENTFICAS ............................................................................................................ 11

5. IMPACTO ORAMENTRIO ......................................................................................................... 12

6. RECOMENDAO DA CONITEC....................................................................................................12

7. CONSULTA PBLICA....................................................................................................................13

8. DELIBERAO FINAL....................................................................................................................13

9. DECISO ....................................................................................................................................14

10. REFERNCIAS .............................................................................................................................15

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CONITEC

1. A DOENA

A deficincia de biotinidase um erro inato do metabolismo, de herana

autossmica recessiva. Na deficincia de biotinidase, a biotina no pode ser liberada a

partir de pequenos biotinilpeptdeos e da biocitina. Assim, pacientes com esta

deficincia so incapazes de reciclar a biotina endgena ou de usar a biotina ligada s

protenas da dieta, conseqentemente a biotina perdida na urina. (1)

Os pacientes com deficincia de biotinidase apresentam uma grande

variabilidade de manifestaes clnicas da doena, bem como na idade de

apresentao dos sintomas. O quadro clnico completo j foi relatado a partir de 7

semanas de vida, mas sintomas neurolgicos mais discretos podem ocorrer mais cedo,

ainda no perodo neonatal(2); no entanto, algumas crianas podem no desenvolver

sintomas at a adolescncia.(3) As manifestaes neurolgicas como hipotonia

muscular, letargia, crises convulsivas mioclnicas e ataxia so os sinais clnicos iniciais

mais freqentes. (4)

Devido variabilidade e inespecificidade das manifestaes clnicas, h um

grande risco de atraso no diagnstico, quando esse no feito por meio de triagem

neonatal.(5) Pacientes com diagnstico tardio, na maioria das vezes, tm retardo

psicomotor e outros sintomas neurolgicos, que podem ser irreversivis e at mesmo

fatais. (6, 7, 8)

O diagnstico neonatal pode ser feito por meio de triagem neonatal (teste do

pezinho ampliado) em pacientes ainda assintomticos.(11) O diagnstico definitivo da

deficincia de biotinidase exige a confirmao laboratorial(9), que deve ser realizada

por meio da medida da atividade da biotinidase, feita em plasma por mtodo

colorimtrico.(10)

Com base no nvel da atividade de biotinidase, os pacientes so classificados

em trs grupos principais:

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CONITEC

1. Pacientes com deficincia de biotinidase profunda: possuem menos de 10%

da mdia atividade srica normal de biotinidase.

2. Pacientes com deficincia de biotinidase parcial: com 10-30% da mdia

atividade srica normal de biotinidase.

3. Pacientes com diminuio da afinidade da biotinidase pela biocitina: esses

pacientes tem atividade enzimtica normal aos testes, usualmente realizados; mas a

testagem com substratos mais especficos evidencia a diminuio de afinididade.

No Brasil, estima-se que possam existir aproximadamente 3.200 pacientes com

Deficincia de Biotinidase (incidncia aproximada de 1 para 60.000, em uma populao

de cerca de 190 milhes de habitantes).

2. A TECNOLOGIA

Tipo: frmula alimentar

Princpio Ativo: biotina

A biotina (ou vitamina H) um composto pertencente ao grupo de vitaminas

hidrossolveis do complexo B, necessria em diversas funes metablicas.

Indicao aprovada na Anvisa: a ANVISA liberou o uso e comercializao da biotina

(ou vitamina H) somente em associao de polivitamnicos, em doses abaixo das

recomendadas para o tratamento de biotinidase. A sua comercializao na forma

isolada (sem associaes a outras substncias) obtida somente em farmcias de

manipulao.

Indicao proposta: Indicado para o tratamento da Deficincia de Biotinidase,

comprovada por meio de dosagem enzimtica em plasma.

Posologia e Forma de Administrao: O medicamento biotina disponibilizado sob a

forma de cpsula, comprimidos ou soluo lquida, em geral na dose de 10mg ou

10mg/mL (nas solues lquidas), sendo sua administrao oral e preferencialmente

fora das refeies, uma vez ao dia.

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CONITEC

Tempo de tratamento: uso crnico

Eventos adversos e contraindicao: No existem relatos de complicaes ou efeitos

adversos maiores associados ao uso de biotina em pacientes com Deficincia de

Biotinidase. Evidentemente, pacientes que apresentam hipersensibilidade a esse

componente devem evitar o consumo do mesmo. At o momento, no foram

relatados casos de interaes medicamentosas com o uso do produto.

3. ANLISE DA EVIDNCIA APRESENTADA PELO DEMANDANTE

Demandante: Departamento de Ateno Especializada (DAE/SAS).

Tipos de estudos: foram apresentados apenas sries e relatos de casos.

Resumo das concluses dos estudos:

Lslo et al, 2003(12) descreveram a evoluo clnica de 20 pacientes de um

grupo de 58 indivduos diagnosticados com Deficincia de Biotinidase, por meio do

programa de triagem neonatal da Hungria, no perodo de 1989 a 2001. Desses 20

pacientes, 11 deles (55%) possuam deficincia profunda, 7 (35%) deficincia parcial e

2 (10%) eram heterozigotos. Os autores relatam que todos os pacientes em

tratamento com biotina permaneceram assintomticos, sendo que em 3 deles houve

perodos de piora e remisso, relacionados no-aderncia ao tratamento.

Mslinger et al, 2001(13) publicaram um trabalho descrevendo desfechos

clnicos e neuropsicolgicos em 33 pacientes diagnosticados com Deficincia de

Biotinidase por meio do programa de triagem neonatal na ustria. Do total de 30

pacientes provenientes desse programa, 18 possuam deficincia profunda e 12

deficincia parcial. Entre os desfechos clnicos, 12 pacientes com deficincia profunda

que iniciaram o uso de biotina antes de 8 semanas de vida permaneceram

assintomticos at a ltima reviso clnica e tiveram o escore de QI dentro do normal.

Em nove pacientes que descontinuaram ou atrasaram o incio do tratamento, foi

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CONITEC

descrito QI abaixo do normal em trs deles e atraso na aquisio da fala em um

paciente. Cinco desses nove pacientes realizaram exames de potencial evocado

auditivo e visual, que foram normais.

Mslinger et al, 2003(14) publicaram novamente um trabalho descrevendo

desfechos neuropsicolgicos de 21 pacientes, dos quais 18 foram diagnosticados por

meio de triagem neonatal e 3 por testagem de familiares. Os pacientes submetidos e

diagnosticados por triagem neonatal (n=18) tiveram seu diagnstico estabelecido

entre 4 a 8 semanas de vida. Doze pacientes que iniciaram tratamento com biotina at

a 8 semana de vida permaneceram clnica e neurologicamente assintomticos at a

ltima reviso dos autores, tendo escores de QI dentro da mdia. Nove pacientes

tiveram atraso, descontinuamento ou no-aderncia ao tratamento com biotina, mas

permaneceram assintomticos clnica e neurologicamente. No entanto, em 3 deles

(33,3%) houve documentao de reduo do escore de QI abaixo do valor normal.

Assim, os autores frisam que todos os pacientes, mesmo com deficincia profunda de

biotinidase, quando iniciam o tratamento dentro das primeiras semanas de vida,

mantm-se assintomticos e com escores de QI dentro da normalidade.

Weber et al, 2004(15) publicou um trabalho sobre crianas com Deficincia de

Biotinidase detectadas pela triagem neonatal na Sua e que foram tratadas ainda

assintomticas (n=26) e crianas diagnosticadas e tratadas j sintomticas (n=11). No

seguimento desses pacientes, foram avaliadas questes de desenvolvimento

neurolgico, adaptao social e comportamental e seqelas residuais pelos mdicos e

pais dos pacientes. Algumas (n=6/11) das crianas sintomticas tiveram seqelas

residuais aps o tratamento: deficincia auditiva (n=2), atrofia ptica (n=2), deficincia

auditiva e visual (n=2). Nenhuma criana com deficincia profunda de biotinidase

detectada por triagem neonatal (n=25) e com tratamento iniciado no perodo pr-

sintomtico teve perda auditiva ou visual. Crianas que iniciaram o tratamento j

sintomticas mostram maior ocorrncia de problemas visuais e auditivos. Alm disso,

esses pacientes tiveram maior atraso na aquisio da marcha aps os 18 meses de vida

e na aquisio da fala aps 17 meses de vida, quando comparadas s que foram

tratadas assintomticas. No houve diferena significativa na adaptao social ou

problemas de comportamento entre crianas sintomticas e assintomticas.

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CONITEC

Kaye et al, 2006(16) refora que uma vez introduzido o tratamento com biotina,

os sintomas cutneos, assim como as crises convulsivas e quadro atxico, tendem a se

resolver rapidamente, diferentemente do sintomas oftalmolgicos e audiolgico que

so menos reversveis.

Genc et al, 2007(17) descreveu os achados audiolgicos em 20 pacientes com

Deficincia de Biotinidase em tratamento com biotina (10mg/dia), em 17 deles o

diagnstico foi estabelecido no perodo sintomtico. Os trs pacientes diagnosticados

ainda assintomticos (por meio de histria familiar de irmos afetados) apresentaram

avaliao auditiva normal, sem perda da acuidade. Os tempos de latncia e limiares de

resposta dos potenciais evocados auditivos foram siginificativamente maiores nas

crianas com diagnstico tardio, do que nas com diagnstico no perodo pr-

sintomtico, indicando a importncia do tratamento precoce como forma de evitar

complicaes, muitas vezes irreversveis como a perda auditiva nesses pacientes.

Wallace, 1985(18) publicou o caso de um paciente diagnosticado com 2 semanas

de vida, que iniciou o tratamento com 10 mg/dia de biotina, evoluindo sem alteraes

visuais e auditivas aos 2 meses de vida. Foi reavaliado com 7 e 14 meses de vida,

permanecendo sem complicaes visuais, auditivas, cutneas ou neurolgicas.

Ramaekers et al, 1993(19) publicaram o relato de um paciente de 15 anos de

idade, com neuropatia ptica bilateral progressiva de incio agudo aos 10 anos, que

evoluiu para tetraparaparesia espstica e neuropatia motora axonal nos quatro

membros. Aps a suplementao diria por via oral de 10 mg de biotina, houve

melhora metablica imediata, seguida de recuperao siginificativa dos sintomas

neuro oftalmolgicos, motores e dficits cognitivos.

Casado de Fras et al, 1997(20) descreveram um menino com graves sintomas de

Deficincia de Biotinidase diagnosticada aos 12 anos que mostrou uma grande

melhora de seu quadro neurolgico e normalizao das anormalidades cerebrais logo

aps a instituio de biotina por via oral.

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CONITEC

Tsao et al, 2002(21) descreveu uma menina que aos 17 meses apresentou ataxia

episdica, que evoluiu para ataxia progressiva grave em dois meses. Esse quadro

clnico, segundo os autores, foi completamente resolvido aps o tratamento com

biotina. Alm disso, a surdez neurossensorial moderada que a paciente apresentava

tambm voltou normalidade.

Bay et al, 2010(22) descreve um paciente com 58 dias de vida que apresenta

quadro de acidose ltica, alterao do sensrio, atraso neuropsicomotor, alopcia e

rash cutneo e que aps o diagnstico e o tratamento com biotina, evolui com

melhora rpida da crise metablica, seguida posteriormente de melhora do sinais

neurolgico e desaparecimento das leses cutneas.

Haagerup et al, 1997(23) descreveu duas crianas com apresentaes precoces

da Deficincia de Biotinidase (2 e 3 semanas de vida), ambas com sintomas

neurolgicos graves, alteraes na ressonncia magntica cerebral, que aps o

tratamento com biotina desaparecem dentro de algumas semanas.

Grnewald et al, 2004(24) revisaram a histria clnica e achados

neurorradiolgicos de 5 pacientes com Deficincia de Biotinidase, diagnosticados no

Reino Unido, j sintomticos neurologicamente. No seguimento dos pacientes aps o

tratamento com biotina houve melhora na mielinizao, mas em um dos casos o

paciente apresentou atrofia progressiva e degenerao cstica. A maioria dos pacientes

tiveram seqelas neurolgicas, apesar da melhora e no-progresso da doena.

Yang et al., 2007(25) descreveu o comprometimento da medula espinhal, uma

complicao rara da doena. No relato de trs pacientes chineses com desmielinizao

progressiva da medula espinhal associada Deficincia de Biotinidase, a

suplementao de biotina conduziu a uma melhora dramtica dos sintomas clnicos

nos 3 pacientes, bem como desaparecimento dos sinais radiolgicos na medula

espinhal, reforando a importncia do diagnstico precoce e do tratamento com

biotina.

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CONITEC

4. EVIDNCIAS CIENTFICAS

Alm da anlise dos estudos apresentados pelo demandante, a Secretaria-

Executiva da CONITEC realizou busca na literatura por artigos publicados at o dia

01/05/2012.

Busca na base de dados Medline/Pubmed(26): utilizando-se os termos

"Biotinidase deficiency" [Mesh] e "Therapeutics" [Mesh], restringindo-se para estudos

em humanos, identificou-se 9 estudos. Quando se utilizou os termos "Biotinidase

deficiency" [Mesh] e "Treatment" [Mesh], restringindo-se para estudos em humanos,

identificou-se 138 estudos.

Busca na base de dados Embase(27): utilizando-se os termos Biotinidase

deficiency e "Treatment", restringindo-se para estudos em humanos, identificou-se

155 estudos.

Busca na base de dados Cochrane(28): utilizando-se o termo Biotinidase

deficiency, foram identificados 3 trabalhos: uma reviso sistemtica sobre triagem

neonatal de erros inatos do metabolismo, um estudo de custo-utilidade sobre

estratgias de triagem neonatal, uma avaliao econmica sobre programas de

triagem neonatal sistemtica. Nenhuma metnalise sobre tratamento de Deficincia

de Biotinidase foi identificada.

Foram encontrados apenas relatos e srie de casos, portanto nenhuma reviso

sistemtica ou ensaio clnico randomizado (ECR), que seriam as melhores evidncias

para avaliar a eficcia de uma tecnologia usada para tratamento. Foram revisados

todos os artigos clnicos em lngua inglesa, espanhola e portuguesa, sem restrio de

data, que se referissem abordagem teraputica da Deficincia de Biotinidase em

humanos (independente do sexo e idade).

Observou-se uma concordncia com que foi descrito no Parecer Tcnico-

Cientfico e no foram encontrados artigos mais recentes aos descritos

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CONITEC

5. IMPACTO ORAMENTRIO

Considerando a posologia de uma cpsula de 10mg de biotina por dia, o

consumo seria de 30 cpsulas ao ms. O preo mdio do tratamento mensal (30

cpsulas) de R$ 23,84 e o custo anual do tratamento por paciente, R$ 286,10.

Estimando que haja em torno de 3.200 pacientes com Deficincia de Biotinidase no

Brasil, o impacto financeiro da incorporao do medicamento no CEAF em torno de

R$ 915.520,00 por ano

6. RECOMENDAO DA CONITEC

Os membros da CONITEC presentes na reunio do plenrio do dia 10/05/2012

apreciaram a proposta de incorporao da biotina para a deficincia de biotinidase. Os

estudos disponveis sobre a biotina apresentam semelhantes resultados, todos

afirmam que a maioria dos pacientes sintomticos com Deficincia de Biotinidase

melhoraram aps o tratamento com biotina. Em crianas diagnosticadas

precocemente, o uso de biotina preveniu as anormalidades clnicas e bioqumicas.

Todos os estudos demonstram que quanto mais precocemente o tratamento

institudo, melhor a resposta clnica. Com relao segurana, todos os estudos

publicados com a descrio de uso da biotina demonstraram no haver, at hoje,

relato de efeito adverso grave relacionado ao seu uso.

Apesar das limitaes metodolgicas dos estudos, os resultados do tratamento

da deficincia de biotinidase com biotina foram favorveis, demonstrando que o

tratamento capaz de modificar de forma favorvel a histria natural da doena,

revertendo os sinais e sintomas clnicos nos pacientes sintomticos e evitando a

ocorrncia dos mesmos nos ainda assintomticos. Com relao segurana, no h

qualquer descrio de efeitos adversos ou intolerncia ao uso desse medicamento e

no foram encontrados trabalhos que descrevessem complicaes agudas ou tardias

com o uso prolongado do medicamento.

No Brasil, a ANVISA liberou a comercializao da biotina somente em

associao de polivitamnicos, sendo assim, no h disponvel comercialmente a

apresentao de biotina isolada, a qual dever ser manipulada.

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CONITEC

A posologia recomendada de 10mg ao dia (independente do peso corporal) e

o tratamento dever ser mantido por toda a vida, j que a interrupo das medidas

teraputicas produz o retorno ao quadro bioqumico inicial e suas conseqentes

manifestaes clnicas. O custo do tratamento acessvel e no h outras alternativas

de tratamento para a doena em questo.

Considerando o exposto, a CONITEC recomenda a incorporao da Biotina para

o tratamento da Deficincia da Biotinidase.

7. CONSULTA PBLICA

A consulta pblica foi realizada do dia 22/05/2012 ao dia 31/05/2012. Durante o

perodo de realizao da consulta pblica, no foram recebidas contribuies sobre o

tema.

8. DELIBERAO FINAL

Os membros da CONITEC presentes na 1 reunio extraordinria do dia

04/07/2012, por unanimidade, ratificaram a deliberao de recomendar a

incorporao da Biotina para o Tratamento da Deficincia de Biotinidase, conforme

Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas do Ministrio da Sade.

O Conselho Nacional de Sade se absteve de votar conforme posio acordada

pelo seu plenrio.

Foi assinado o Registro de Deliberao n 06/2012.

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CONITEC

9. DECISO

PORTARIA SCTIE/MS N 34, DE 27 DE SETEMBRO DE 2012

Torna pblica a deciso de incorporar o medicamento Biotina para o Tratamento da Deficincia de Biotinidase no Sistema nico de Sade (SUS).

O SECRETRIO DE CINCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATGICOS DO MINISTRIO DA SADE, no uso de suas atribuies legais e com base nos termos dos art. 20 e art. 23 do Decreto 7.646, de 21 de dezembro de 2011, resolve:

Art. 1 Fica incorporado no SUS o medicamento Biotina para o Tratamento da Deficincia de Biotinidase, conforme Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas (PCDT) do Ministrio da Sade.

Art. 2 Conforme determina o art. 25 do Decreto 7.646, as reas tcnicas do

Ministrio da Sade tero prazo mximo de cento e oitenta dias para efetivar a oferta ao SUS. A documentao objeto desta deciso est disposio dos interessados no endereo eletrnico: http://portal.saude.gov.br/portal/saude/Gestor/area. cfm? id_ area= 1611.

Art. 3 Esta Portaria entra em vigor na data de sua publicao.

CARLOS AUGUSTO GRABOIS GADELHA

Publicao no Dirio Oficial da Unio: D.O.U. N 193, de 04 de outubro de 2012, pg.

53.

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CONITEC

10. REFERNCIAS

1- Baumgartner ER, Suormala T . Multiple carboxylase deficiency: inherited and

acquired disorders of biotin metabolism. Int J Vit Nutr Res 1997, 67:377-384.

2- Baumgartner ER, Suormala TM, Wick H, Bausch J, Bonjour JP. Biotinidase deficiency

associated with renal loss of biocytin and biotin. Ann NY Acad Sci 1985, 447:272-286.

3- Wolf B, Pompionio RJ, Norrgard KJ et al. Delayed onset profound biotinidase

deficiency. J Pediatr 1998, 132:362-365.

4- Baumgartner ER, Suormala TM, Wick H et al. Biotinidase deficiency: a cause of

subacute necrotizing encephalomyelopathy (Leigh syndrome). Report of a case with

lethal outcome. Pediatr Res 1989, 26:260-266.

5- Grnewald S, Champion MP, Leonard JV, Schaper J, Morris AA. Biotinidase

deficiency: a treatable leukoencephalopathy. Neuropediatrics 2004, 35:211-216.

6- Ramaekers VTH, Suormala TM, Brab M. A biotinidase Km variant causing late onset

bilateral optic neuropathy. Arch Dis Child 1992, 67:115-119.

7- Weber P, Scholl S, Baumgartner ER. Outcome in patients with profound biotinidase

deficiency: relevance of newborn screening. Dev Med Child Neurol 2004, 46:481-484.

8- Wolf B, Spencer R, Gleason T. Hearing loss is a common feature of symptomatic

children with profound biotinidase deficiency. J Pediatr 2002, 140:242-246.

9- Kaye CI, Committee on Genetics, Accurso F, La Franchi S, Lane PA, Hope N, Sonya P,

Bradley S, Michele ALP. Newborn screening fact sheets. Pediatrics 2006, 118:e934-63.

10- Wolf B, Grier RE, Allen RJ, Goodman SI, Kien CL. Biotinidase deficiency: the

enzymatic defect in late-onset multiple carboxylase deficiency. Clin Chim Acta 1983,

131:273-281

11- Bay LB, de Pinho S, Eiroa HD, Otegui I, Rodrguez R . The importance of a law on

time: presentation of a girl with biotinidase deficiency who was not picked up through

the neonatal screening. Arch Argent Pediatr 2010, 108:e13-6.

12- Lszl A, Schuler EA, Sallay E, Endreffy E, Somogyi C, Vrkonyi A, Havass Z, Jansen

KP, Wolf B. Neonatal screening for biotinidase deficiency in Hungary: clinical,

biochemical and molecular studies. J Inherit Metab Dis 2003, 26:693-698

13- Mslinger D, Stckler-Ipsiroglu S, Scheibenreiter S, Tiefenthaler M, Mhl A, Seidl R,

Strobl W, Plecko B, Suormala T, Baumgartner ER. Clinical and neuropsychological

16

CONITEC

outcome in 33 patients with biotinidase deficiency ascertained by nationwide newborn

screening and family studies in Austria. Eur J Pediatr 2001, 160:277-282.

14- Mslinger D, Mhl A, Suormala T, Baumgartner R, Stckler-Ipsiroglu S. Molecular

characterisation and neuropsychological outcome of 21 patients with profound

biotinidase deficiency detected by newborn screening and family studies. Eur J Pediatr

2003, 162 Suppl 1:S46-9.

15- Weber P, Scholl S, Baumgartner ER. Outcome in patients with profound biotinidase

deficiency: relevance of newborn screening. Dev Med Child Neurol 2004, 46:481-484.

16- Kaye CI, Committee on Genetics, Accurso F, La Franchi S, Lane PA, Hope N, Sonya P,

Bradley S, Michele ALP. Newborn screening fact sheets. Pediatrics 2006, 118:e934-63.

17- Genc GA, Sivri-Kalkanolu HS, Dursun A, Aydin HI, Tokatli A, Sennaroglu L, Belgin E,

Wolf B, Cokun T. Audiologic findings in children with biotinidase deficiency in Turkey.

Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2007, 71:333-339.

18- Wallace SJ. Biotinidase deficiency: presymptomatic treatment. Arch Dis Child 1985,

60:574-575.

19- Ramaekers VT, Brab M, Rau G, Heimann G. Recovery from neurological deficits

following biotin treatment in a biotinidase Km variant. Neuropediatrics 1993, 24:98-

102.

20- Casado de Fras E, Campos-Castell J, Careaga Maldonado J, Prez Cerd C.

Biotinidase deficiency: result of treatment with biotin from age 12 years. Eur J Paediatr

Neurol 1997, 1:173-176

21- Tsao CY, Kien CL. Complete biotinidase deficiency presenting as reversible

progressive ataxia and sensorineural deafness. J Child Neurol 2002, 17:146.

22- Bay LB, de Pinho S, Eiroa HD, Otegui I, Rodrguez R . The importance of a law on

time: presentation of a girl with biotinidase deficiency who was not picked up through

the neonatal screening. Arch Argent Pediatr 2010, 108:e13-6.

23- Haagerup A, Andersen JB, Blichfeldt S, Christensen MF. Biotinidase deficiency: two

cases of very early presentation. Dev Med Child Neurol 1997, 39:832-835.

24- Grnewald S, Champion MP, Leonard JV, Schaper J, Morris AA. Biotinidase

deficiency: a treatable leukoencephalopathy. Neuropediatrics 2004, 35:211-216.

25- Yang Y, Li C, Qi Z, Xiao J, Zhang Y, Yamaguchi S, Hasegawa Y, Tagami Y, Jiang Y,

Xiong H, Zhang Y, Qin J, Wu XR. Spinal cord demyelination associated with biotinidase

deficiency in 3 Chinese patients. J Child Neurol 2007, 22:156-160.

17

CONITEC

26-Medline, via Pubmed. Disponvel em:

Acessado em 01/05/2012. 27-Embase. Disponnel em:

Acessado em 01/05/2012

28- The Cochrane Library. Disponvel em:

Acessado em

01/05/2012.