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02/06/2009 Antivirais e antiretrovirais caio.maximino@gmail. com Antivirais e antiretrovirais Aula 13

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Antivirais e antiretrovirais

Aula 13

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Programa• Replicação viral e mecanismos antivirais.

• Vacinas e a modulação do sistema imune.

• Interferonas.

• Antimetabólitos virustáticos.

• Antiretrovirais: Inibidores da transcriptase reversa, inibidores da protease do HIV, inibidores da proteína de fusão do HIV.

• Resposta imune inata e seus inibidores: Interferência no reconhecimento de antígenos; inibição da produção e ação das citocinas; interferência no metabolismo celular; soros anti-T.

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Virii

• Virii: coisinhas com material genético e um envelope capsular protéico.

• Não apresentam sistema metabólico; portanto, dependem de células infectadas para crescimento e replicação.

• A supressão da replicação viral, portanto, requer a inibição seletiva dos processos metabólicos que servem a essa replicação.

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Virii

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Ações do sistema imune sobre os virii

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Replicação viral e mecanismos de ação dos agentes antivirais

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Antivirais

InferferonasAntimetabólitos

virustáticosAntivirais contra influenza

Idoxuridina

Aciclovir

Valaciclovir

Famciclovir

Gangiclovir

Forscarnet

IFN-α

IFN-β

IFN-γ

Amantadina

Inibidores da neuraminidase

Zanamivir

Oseltamivir

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Mecanismos de ação dos agentes antivirais

• Interferonas: Glicoproteínas que são liberadas por células infectadas por viri; nas células vizinhas, estimulam a produção de proteínas antivirais que destróem o DNA viral ou suprimem sua tradução.

• Antimetabólitos virustáticos: Nucleosídeos “falsos”; um dos componentes (nucleobase ou desoxirribose) é defeituoso.

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Antimetabólitos virustáticos

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Inibidores da síntese de DNA viral

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Aciclovir

• Apresenta o mais alto grau de especificidade e um grau ótimo de tolerância, porque é bioativado somente em células infectadas, onde inibe a síntese de DNA.

• A forma biotransformada (aciclovir trifosfato) se liga à DNA polimerase viral, inibindo a atividade dessa enzima e, após a sua incorporação no DNA viral, induzindo a quebra da fita porque não apresenta o grupo 3’-OH que é necessário para a incorporação de novos resíduos.

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Foscarnet e amantadina

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Foscarnet e amantadina

• Foscarnet: Análogo de difosfato que liga-se à DNA polimerase; a incorporação do difosfato na fita de DNA leva à clivagem de um resíduo difosfato.

• Amantadina: Afeta a replicação de virii de RNA (especialmente influenza); como a liberação de RNA viral requer que prótons penetrem no vírus, a amantadina bloqueia o canal de prótons na cobertura viral.

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Oseltamivir (Tamiflu©)

• Previne a liberação dos virii da influenza A e B.

• Clivam os resíduos de ácido N-acetilneuramínico (ácido siálico) da cobertura da célula, fazendo com que as partículas virais recentemente formadas sejam retiradas da célula hospedeira.

• Utilizada no tratamento para H1N1.

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Replicação de retrovirii: HIV1. O HIV liga-se ao complexo CD4 de células T através de uma

glicoproteína na cobertura viral.

2. Uma proteína de fusão irrompe da cobertura viral e inicia a fusão desta com a membrana celular.

3. A transcrição do RNA viral em DNA é catalizada por uma transcriptase reversa.

4. O DNA é incorporado no genoma do hospedeiro com a ajuda de uma integrase viral.

5. Sob o controle do DNA viral, a replicação se inicia; ocorre então síntese de RNA e proteínas virais (incluindo enzimas como a transcriptase reversa e a integrase, e proteínas estruturais como a matriz protéica que sustenta o envelope.

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Agentes antiretroviraisAntiretrovirais

Inibidores da transcriptase reversa

Inibidores da protease do HIV

Inibidores de fusão

Agentes nucleosídicos

Agentes não-nucleosídicos

Zidovudina (AZT)

Estavudina

Zalcitabina

Didanosina

Lamivudina

Efavirenz

Nevirapina

Saquinavir

Ritonavir

Indinavir

Nelfinavir

Amprenavir

Enfuvirtida

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Inibidores da ação da transcriptase reversa

• Agentes nucleosídicos: nuclesídios que apresentam anormalidades no motivo carboidrato e requerem a ativação por parte de fosforilação.

• Como trifosfatos, inibem a atividade da transcriptase reversa, e levam ao mal-funcionamento e a quebra após a ligação com o DNA viral.

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Inibidores da ação da transcriptase reversa

• Agentes não-nucleosídicos: a nevirapina e o efavirenz são inibidores da atividade da protease, mas não requerem fosforilação.

• Possíveis efeitos colaterais envolve alergias e interações envolvendo o sistema de citocomo P450

• Como trifosfatos, inibem a atividade da transcriptase reversa, e levam ao mal-funcionamento e a quebra após a ligação com o DNA viral.

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Inibidores da protease do HIV

• Previnem a clivagem de proteínas precursoras inativas, e, portanto, a maturação do vírus.

• A biotransformação dessas drogas envolve enzimas do CYP450, estando sujeita a interações cm várias outras drogas metabolizadas por essa rota.

• A administração crônica está associada a hiperlipidemia, hiperglicemia, e resistência à insulina.

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Inibidores de fusão

• Enfuvirtida: cadeia sintética linear de 36 aminoácidos, que interfere com a penetração do HIV-1 o interior da CD4.

• Liga-se à proteína de fusão do vírus, de forma a prevenir a mudança conformacional que a fundirá à membrana.

• É uma droga de reserva, e nunca deve ser tomada isoladamente.

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Inibição da resposta imune

• Utilizada na prevenção da rejeição de transplantes e em doenças autoimunes.

• Conseqüência: imunossupressão.

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Propriedades do sistema imune (revisão)

• As imunoglobulinas apresentam unidades efetoras e de ligação distintas.

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Propriedades do sistema imune

• Uma região importante das imunoglobulinas consiste em um par de folhas β ligadas por uma única interação dissulfídica.

• Os domínios nessa região ligam-se para formar anticorpos e outras classes de proteínas do sistema imune, incluindo receptores de células T.

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Propriedades do sistema imune

• Duas cadeias juntam-se para formar a superfície de ligação de um anticorpo.

• Três loops de cada domínio formam uma superfície essencialmente contínuo que pode variar em forma, carga, e outras características que permitem que anticorpos particulares liguem-se a diversos tipos de moléculas.

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Propriedades do sistema imune

• As proteínas do sistema de histocompatibilidade de classe I apresentam antígenos que são reconhecidos por receptores de células T.

• As células T escaneiam continuamente as superfícies das células, e matam aquelas que exibem marcação estranha.

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Classes de imunossupressoresImunossupressores

Interferência no reconhecimento

do antígeno

Inibição da ação e produção

de citoquinas

Interferência no metabolismo celular

Acetato de glatirâmer

Muromonab CD3

Glicocorticóides

Ciclosporinas

Daclizumabe

Basiximilabe

Micofenolato mofetil

Azatioprina

Metotrexato

Ciclofosfamida

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