aula 1 biomedicina

31/03/2009 Aspectos conceituais da farmacologia

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Aspectos conceituais da farmacologia

Aula 1


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Programa

• Conceito de droga

• Conceito de receptor

• Interações ligante-receptor

• Afinidade e eficácia

• Espectro agonista/espectro antagonista

• Dessensibilização

• Alvos para a ação de drogas

• Farmacocinética I:– (L)ADME– Liberação– Absorção


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O que é uma droga?


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Conceitos de droga

• Rang: “Agentes químicos que alteram a função dos sistemas biológicos”

• Shellack: “Substâncias químicas usadas para prevenir, diagnosticar e tratar doenças”

• Goodman & Gillman:


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Resumindo...

• Uma droga é uma substância química que altera parâmetros fisiológicos de um dado sistema biológico, agindo sobre um ou mais constituintes desse sistema.

• Paul Ehrlich: “Corpora nun agunt

nisi fixata”


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Uma breve digressão...

• Em termos práticos, a farmacologia está ligada à terapêutica – ou seja, ao tratamento de uma patologia.

• O que, no entanto, é uma patologia?

• Podemos elencar algumas metáforas.


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O aspecto discursivo da doença: Lakoff & Johnson, 1999

• Doença como batalha– Causa: Inimigo– Efeito: Derrota– Tratamento: Armas

• Doença como contaminação– Causa: Poluente– Efeito: Contaminação– Tratamento: Agente de

limpeza

• Doença como impedimento:– Causa: Obstáculo– Efeito: Bloqueio– Tratamento: Remoção do

obstáculo

• Doença como disfunção:– Causa: Quebra– Efeito: Mal funcionamento– Tratamento: Arrumar o

que está quebrado


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Um exemplo

• Um paciente vai a um hospital reclamando de compulsões e manias; passa horas limpando as suas coisas e a si mesmo.

• O paciente atribui suas “manias” ao fato de sua mãe ter lhe ensinado que limpeza é essencial.

• Um exame de neuroimagem funcional demonstra que o paciente apresenta alta atividade no corpo estriado.

• O médico o diagnostica com TOC e receita clomipramina; meses depois, as manias diminuem.


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Explicações em farmacologia

Aumento na atividadeda alça CSTC

Polimorfismosgenéticos

Estressoresambientais

Obsessõese compulsões

Clomipramina

• As explicações em farmacologia são mecanísticas.

• Bechtel e Richardson (1993): “Uma máquina é composta de partes inter-relacionadas, cada uma executando suas funções, que são combinadas de uma forma tal que cada uma contribui para o comportamento do sistema. Uma explicação mecanística identifica essas partes e sua organização, demonstrando como o comportamento da máquina é uma conseqüência das partes e de sua organização”.


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Resumindo...

• Uma droga é uma substância química que altera parâmetros fisiológicos de um dado sistema biológico, agindo sobre um ou mais constituintes desse sistema.

• Paul Ehrlich: “Corpora nun agunt

nisi fixata”


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Ligada a que?• É necessário que as moléculas das drogas interajam com

moléculas do sistema biológico para exercer sua função, mas...

• ...o número de moléculas do organismo excedem muito o número de moléculas da droga.

• Ainda: se a droga fosse distribuída de forma aleatória no organismo ou no tecido, a probabilidade dessa interação seria ínfima.

• PORTANTO, as moléculas de uma droga devem estar “ligadas” a constituintes das células e tecidos para produzirem algum efeito

• OU SEJA: “Corpora non agunt nisi fixata”. Q.E.D.


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Segundo conceito importante: Sítio de ligação

• As drogas produzem, em sua maioria, efeitos através de sua LIGAÇÃO a moléculas protéicas:

– Enzimas;

– Moléculas transportadoras;

– Canais iônicos;

– Receptores de membrana ou nucleares.


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Enzimas

Inibidores

Classe Efeito

Inibição da reação normal

Substratofalso

Produção de metabólito anormal

Pró-droga Produção da droga ativa

Ex.: Sinvastatina(Inibidora HMG-CoA

redutase)

Ex.: Metildopa(Substrato falso

HMG-CoA redutase)

Ex.: Cortisona(Pró-droga p/

hidrocortisona)


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Moléculas transportadoras

Inibidores

Classe Efeito

Bloqueio do transporte

Substratofalso

Acúmulo de compostonão-natural

Ex.: Cocaína(Inibidora recaptação NE)

Ex.: Metildopa(Substrato falso Recaptação NE)


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Canais iônicos

Bloqueadores

Classe Efeito

Permeabilidadebloqueada

ModuladoresAumento ou redução da

probabilidade de abertura

Ex.: Amilorida(Bloquedora canais Na+)

Ex.: Diidropiridina(Moduladora canais Na+)


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Receptores

Agonista

Classe EfeitoAbertura/fechamento

canais iônicos

Antagonista Bloqueio dos mediadores

Ex.: Nicotina(Agonista nAChRs)

Ex.: Danazol(Bloqueador rcpt estrogênio)

Ativação / inibiçãoenzimáticaEx.: THC(Agonista CB1)

Modulação de canaisiônicos

Ex.: Diazepam(Ligante BZD)

Expressãogênica

Ex.: Etinilestradiol(Ligante rcpt estrogênio)


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Interação ligante-receptor

1. Formação de ligações químicas entre droga e receptor (REAÇÃO DE LIGAÇÃO).

2. Transdução de sinal (REAÇÃO DE ATIVAÇÃO).


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Reação de ligação

• A primeira etapa na ação de uma droga consiste na formação de um COMPLEXO DROGA-RECEPTOR reversível, governada pela Lei da Ação das Massas.

ADroga

(XA)

RReceptor livre

(Ntot - NA)

+ ARComplexo

(NA)

k+1

k-1


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Lei da Ação das Massas

)(, 1 AtotARA NNkV

ADroga

(XA)

RReceptor livre

(Ntot - NA)

+ ARComplexo

(NA)

k+1

ADroga

(XA)

RReceptor livre

(Ntot - NA)

+ARComplexo

(NA)

k-1

ARAA NkV 1,


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Em equilíbrio...

AAtotA NkNNXk 11 )( 11 /ˆ

kkX

Xp

A

AA

Constante deequilíbrio paraa reaçãoA + R AR

AA

AA KX

Xp

ˆ

KA

1

ˆ

A

A

A

A

KX

KX

Ap

EQUAÇÃO DE HILL-LANGMUIR

•Possui a dimensão de concentração

•É numericamente igual à concentração da droga necessária para ocupar 50% dos sítios em equilíbrio

•Quanto maior a AFINIDADE da droga pelos

receptores, menor o KA

“Tendência ou grau com que as moléculas de drogas são atraídas para seus receptores”

AFINIDADE


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Equação de Hill-Langmuir

• Descreve a relação entre a ocupação dos receptores e a concentração da droga.


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Forças químicas responsáveis pela reação de ligação


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Reação de ativação

• As drogas produzem, em sua maioria, efeitos através de sua ligação a moléculas protéicas:

– Enzimas;

– Moléculas transportadoras;

– Canais iônicos;

– Receptores de membrana ou nucleares.


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Reação de ativação

• “As drogas que atuam sobre receptores podem ser agonistas ou antagonistas do receptor.

• Os agonistas causam alterações na função celular, produzindo vários tipos de efeitos; os antagonistas ligam-se aos receptores sem provocar essas mudanças.” (Rang)


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Curvas de concentração-efeito


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Antagonismo competitivo

• “‘Competir’ significa que o receptor pode ligar-se a apenas uma molécula da droga de cada vez” (Rang)

• Assim, se adicionarmos uma droga B à preparação com a droga A, e B for um antagonista competitivo, esse irá reduzir a ocupação pela droga A.

1ˆ

B

B

A

A

A

A

KX

KX

KX

Ap


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Antagonismo competitivo


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Agonistas parciais

• Se aplicarmos agonistas diferentes (mas quimicamente relacionados) sobre uma preparação, verificamos que a resposta máxima difere de uma droga para outra.

• Alguns compostos (AGONISTAS PLENOS) podem produzir uma resposta máxima, enquanto (AGONISTAS PARCIAIS) só podem produzir uma resposta submáxima.

• PORTANTO, a capacidade de uma molécula de droga em ativar o receptor é mais uma propriedade graduada do que “tudo-ou-nada”


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Agonistas inversos

• Além disso, certos agonistas diminuem o nível de atividade que é observado em uma preparação. Esses são chamados AGONISTAS INVERSOS, e também podem ser parciais ou plenos.


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Eficácia

• A relação quantitativa entre o grau de ocupação e o grau de resposta produzida é chamado de EFICÁCIA.

• Agonistas (inversos ou não) parciais são menos eficazes do que agonistas plenos.


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Eficácia

• A eficácia é determinada– Por características do tecido– Por características da droga

AA

Atot

KX

XNfR


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Modelo de dois estados

ADroga

RReceptor livre

+ ARComplexo

AR*Complexo

ativado


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Farmacocinética

[FÁRMACO LIVRE]

DOSE DOFÁRMACO

DOSE DOFÁRMACO

AbsorçãoAbsorção

LiberaçãoLiberação

MetabolizaçãoMetabolizaçãoExcreçãoExcreção

LOCAL DE AÇÃO TERAPÊUTICA

LOCAL DE AÇÃO TERAPÊUTICA

Reservatórios (tecidos)

Reservatórios (tecidos)

Local de ação inesperada

Local de ação inesperada

MetabolizaçãoMetabolização

[METABÓLITOSINATIVOS]

[METABÓLITOSATIVOS]


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Formas de administração

• Oral• Parenteral

– Intravenosa– Subcutânea– Intramuscular– Intra-arterial– Intratecal

• Sublingual• Transdérmica• Retal• Pulmonar


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Liberação

• Definição: Método de dispersão do princípio ativo a partir da formulação

• Aplica-se fundamentalmente a compostos administrados oralmente

• Componentes:– Liberação da droga a partir de uma pílula,

tablete, cápsula, etc.– Dissolução de drogas ativas no trato GI


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Equação de Noyes-Whitney

• dW/dt: taxa de dissolução

• A: área da superfície

• C: concentração no meio de dissolução

• Cs: concentração na camada de difusão

• D: coeficiente de difusão

• L: Espessura da camada de difusão

L

CCAD

dt

dW s )(

• Descreve a taxa de dissolução de uma droga• Conseqüências práticas:

• Quanto maior a área da superfície, maior a taxa de dissolução

• Quanto maior a espessura da camada de difusão, menor a taxa de dissolução


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Liberação

• Exemplo: Aspirinas tamponadas vs. não-tamponadas vs. revestimento entérico

Ácido araquidônicoÁcido araquidônico

Prostaglandina G2Prostaglandina G2

Cascata bioquímicaCascata bioquímica

Resposta inflamatóriaResposta inflamatória

Cicloxigenase

Aspirina não-tamponada

X X•Indigestão

•Gastrite

•Úlceras

Dissoluçãono estômago


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Liberação





Cicloxigenase

Aspirina tamponada

X XMenos tempo

de contato

•↓Indigestão

•↓ Gastrite

•↓ Úlceras


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Liberação





Cicloxigenase

Aspirina c/ revestimento

entérico

X XDissoluçãono intestino

delgado

•↓Indigestão

•↓ Gastrite

•↓ Úlceras


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Absorção

• Definição: Movimentação da droga a partir do sítio de administração/liberação até a circulação

• Exige a entrada das moléculas no compartimento vascular

• Biodisponibilidade sistêmica: Fração da dose administrada que, de fato, alcança a circulação

Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295


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Absorção

a. Via transcelular

b. Via paracelular

c. Trans-citose e endocitose mediada por receptor

d. Endocitose para o sistema linfático

Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295


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Fatores que afetam a liberação e a absorção

• Desintegração do veículo

• Efeitos inertes de ingredientes ou solventes

• Solubilidade

• pH da droga

• Concentração da droga

• Superfície de absorção

• Fluxo sangüíneo

• pH ambiental

• Estados patológicos

• Interações medicamentosas ou alimentares


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pH e absorção

ÁcidosÁcidos

BasesBases

Doam H+Doam H+

Aceitam H+Aceitam H+

HA

H+ + B-

H+ + A-

HB

Forma ionizada

Forma não-ionizada


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pH e absorção

• Se uma droga ácida estiver em um ambiente com baixo pH, o que ocorre com ela? HA H+ + A-

1. Sistema em equilíbrio (Princípio de LaChatlier)

2. H+ do ambiente ácido

HA H+ + A-

3. A forma não-ionizada predomina


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pH e absorção

• Como isso afeta a absorção?

HA

H+ + A-

HA

Conseqüência prática:

• Drogas que são ácidos fracos encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH ácido

• Drogas que são bases fracas encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH básico


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Conceitos vistos na aula de hoje

• Droga• Mecanismo• Receptor• Reação de ligação• Complexo ligante-

receptor• Afinidade• Reação de ativação

• Agonistas plenos e parciais

• Agonistas inversos• Antagonistas• Eficácia• Estados do receptor• Liberação• Absorção


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Tarefa

• Não nos aprofundamos nos mecanismos moleculares de transdução; isso será feito por vocês.

• Sua tarefa é EXPLICAR, MECANISTICAMENTE, UM MECANISMO MOLECULAR DE TRANSDUÇÃO DE SUA ESCOLHA.

• Sugestão de bibliografia: Alberts

• Prazo: 14 de Abril

• VALE NOTA!


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aula 1 biomedicina

Health & Medicine