avaliacao laboratorial e diagnostico da resistencia insulinica

208 Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 nº 2 Abril 2006

RESUMO

Em virtude da associação entre resistência à insulina (RI) e aterosclerose,existe interesse no desenvolvimento de técnicas para se avaliar a sensi-bilidade à insulina (SI) in vivo. Por ser uma medida de fácil utilização emgrandes populações, a insulinemia de jejum tem sido usada para avaliara SI e fornece uma boa avaliação da sensibilidade hepática, emboranão da muscular. O HOMA é um modelo matemático que prediz a SIpelas simples medidas da glicemia e da insulina no jejum e tem boa cor-relação com o método do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, con-siderado padrão-ouro na medida da SI. Assim, mostra-se como valiosaalternativa às técnicas mais sofisticadas e trabalhosas na avaliação daRI em humanos, como o método descrito por Bergman. Em nosso meio,encontramos o valor de corte para o diagnóstico da RI quando oHoma-IR for maior que 2,71. O QUICKI é outro método simples, baseadotambém nas medidas da glicemia e da insulina no jejum, que apresen-ta boas correlações com marcadores da síndrome metabólica, con-seguindo discriminar satisfatoriamente diferentes estados de RI, comograus de obesidade e tolerância à glicose. Métodos diretos de avali-ação da SI incluem o teste de tolerância à insulina (KITT), o teste desupressão de insulina e as técnicas de clamp hiperglicêmico eeuglicêmico que são descritas neste artigo. A técnica do clampeuglicêmico e hiperinsulinêmico fornece a mais pura e reprodutívelinformação sobre a ação da insulina. Os custos envolvidos na sua rea-lização, entretanto, limitam o seu uso. (Arq Bras Endocrinol Metab2006;50/2:208-215)

Descritores: Resitência à insulina; Índice HOMA; Índice Quick; Teste oralde tolerância à glicose; Teste de supressão da insulina

ABSTRACT

Laboratorial Evaluation and Diagnosis of Insulin Resistance.Due to the association between insulin resistance (IR) and atherosclero-sis, there is an interest in the development of techniques to evaluateinsulin sensitivity (IS) in vivo. Fasting blood glucose, easy to use in studypopulations, has been used to evaluate IS and supplies a good evalua-tion of hepatic sensitivity, but not muscular sensitivity to insulin. HOMA is amathematical model that predicts IS simply by measuring insulinemiaand fasting blood glucose and shows good correlation with hyperinsu-linemic-euglycemic clamp method, considered a gold standard in themeasurement of IS. Thus, it has been shown a valuable alternative to themost sophisticated and difficult techniques in the evaluation of IR inhumans. In our population, the cut value for the diagnosis of IR is Homa-IR higher than 2,71. QUICKI is another simple method, also based in themeasurements of insulinemia and fasting blood glucose, that have goodcorrelations with the metabolic syndrome markers, being able to dis-criminate satisfactorily different states of IR, in patients with differentdegrees of obesity and glucose tolerance. Direct methods of IS evalua-tion include insulin tolerance test (KITT), insulin suppression test and hyper-

revisãoAvaliação Laboratorial e Diagnóstico daResistência Insulínica

Bruno GelonezeMarcos Antonio Tambascia

Disciplina de Endocrinologia eMetabologia da UniversidadeEstadual de Campinas – UNICAMP, Campinas, SP.

Recebido em 10/01/06Aceito em 17/01/06

Avaliação da Resistência à InsulinaGeloneze & Tambascia

209Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 nº 2 Abril 2006

insulinemic-euglycemic clamp technique that aredescribed in this article. Hyperinsulinemic-eug-lycemic clamp technique supplies the best andpurest information on the insulin action. Costsinvolved in its procedure, however, limit its use. (ArqBras Endocrinol Metab 2006;50/2:208-215)

Keywords: Insulin resistance; HOMA; QUICKI; Glucosetolerance oral test; Insulin suppression test

ARESISTÊNCIA À INSULINA é uma anormalidademetabólica característica de indivíduos com dia-

betes tipo 2 (1,2), diabetes tipo 1 descontrolado (3),cetoacidose diabética (4) e obesidade (5,6). O proces-so de envelhecimento também está relacionado à pro-gressão da RI (7). Em populações normais, a RIocorre em 20 a 25% dos indivíduos (1,7). Em popu-lações de não-diabéticos, a redução da ação insulínicapode estar acompanhada de um grupo de alteraçõesmetabólicas/cardiovasculares que compreende: hiper-tensão arterial, hipertrigliceridemia, redução do HDL-colesterol, intolerância aos carboidratos, obesidadecentrípeta, aumento de inibidor-1 do ativador do plas-minogênio, hiperuricemia e doença cardiovascularaterosclerótica. Este conjunto de alterações da RI éconhecido como síndrome de resistência à insulina ousíndrome metabólica (1,8,9).

Em virtude da associação entre RI, hiperinsu-linemia e aterosclerose (10), existe um crescente inte-resse no desenvolvimento de técnicas para acessar asensibilidade in vivo (11). O objetivo deste artigo érevisar criticamente os diferentes métodos de investi-gação de RI em humanos. Os aspectos técnicos, fisi-ológicos, bem como as vantagens e desvantagens decada método, serão discutidos sob as ópticas dapesquisa e da prática clínica.

ORIGEM DO CONCEITO DE SENSIBILIDADE ÀINSULINA

O estudo da patogênese do diabetes mellitus seguiuhistoricamente os mesmos passos de outras pesquisasem endocrinologia (12). Em resumo: a remoção dopâncreas levava ao surgimento do diabetes clínico, ecom a administração de insulina, no caso um extratopancreático, implicava a melhora dos sintomas (13).Estas observações iniciais levaram à conclusão lógica deque o diabetes teria como causa primária uma doençapancreática caracterizada pela inabilidade das célulasbeta em secretar insulina suficiente para controlar aglicemia. A partir da disponibilidade da insulina, outros

horizontes se abriram para o entendimento do diabeteshumano como uma doença multifatorial. As primeirasinvestigações utilizando insulina levaram a surpreen-dentes resultados quanto à variabilidade de resposta demelhora da glicemia em diferentes indivíduos. Grandesdoses de insulina eram necessárias para o controle paraa forma clínica mais comum: o diabetes leve não-cetóti-co, especialmente em populações mais velhas. Por umoutro lado, doses pequenas de insulina eram adequadaspara indivíduos jovens com formas mais intensas dadoença, ou o diabetes propenso a cetose.

Nos anos 30, Himsworth e Kerr introduziram oprimeiro procedimento-padrão para o estudo da sensi-bilidade à insulina in vivo (14). Eles realizavam doistestes de tolerância oral à glicose, com e sem a injeçãoconcomitante de insulina endovenosa. A sensibilidadeera expressa pela razão entre as áreas sobre as respecti-vas curvas glicêmicas dos dois testes. Com a utilizaçãodesta metodologia, eles observaram que o indivíduojovem e magro, propenso à cetose, era mais sensível àinsulina do que indivíduos mais velhos obesos, nãopropensos à cetose. Ainda nesta época, estes precur-sores do conceito de resistência à insulina demons-traram uma reduzida sensibilidade à insulina em obe-sos não diabéticos e idosos. Também demonstraramque dietas ricas em carboidratos e pobres em gorduraaumentavam a sensibilidade à insulina.

Estas evidências, embora muito contundentes,não levavam em consideração a dosagem da insulinaplasmática, até então indisponível. Várias críticaspodem, à luz do conhecimento vigente, ser feitas aostrabalhos de Himsworth. A variação na absorçãointestinal da glicose, os diferentes graus de inibição daprodução endógena de insulina durante o teste, e avariabilidade do metabolismo da insulina administradapoderiam estar influenciando os resultados destes estu-dos. Apesar destas críticas, estes estudos, além de con-servarem o seu valor histórico, poderiam estar avalian-do com relativa precisão a RI até os dias de hoje, de-vido ao refinamento de sua metodologia.

O estudo da sensibilidade à insulina deveria,então, ser elucidado a partir de uma concentração co-nhecida da mesma e um efeito metabólico mensuráveldependente da ação desta insulina. O desenvolvimen-to do radioimunoensaio (RIA) por Yalow e Berson,em 1960, possibilitou a mensuração de hormônios,sendo o primeiro deles a insulina (15). A partir destatécnica, vários métodos de estimativa dos efeitos fisi-ológicos da insulina foram sendo desenvolvidos.

A proposta deste capítulo é revisar os diferentesmétodos de avaliação da resistência à insulina in vivo.Estaremos discutindo os aspectos técnicos de cada



método, suas aplicações em pesquisa clínica e possíveisaplicações dentro da prática clínica de cada profissionalenvolvido na assistência ao indivíduo com aspectospeculiares à síndrome de resistência à insulina.

MÉTODOS DE AVALIAÇÃO

Os métodos podem ser divididos em diretos e indire-tos. Os métodos diretos analisam os efeitos de umaquantidade estabelecida de insulina injetada em umcerto indivíduo. Por outro lado, a ação insulínica podeser avaliada pelo efeito da insulina endógena, princi-palmente nas condições de homeostasia.

Métodos indiretos

Insulinemia de jejumA dosagem da insulina de jejum tem sido apontadacomo um método simples para a avaliação da sensibi-lidade à insulina no organismo como um todo. Emindivíduos resistentes à insulina, as concentraçõesplasmáticas de jejum estão elevadas e se correla-cionam com a intensidade da RI determinada peloclamp euglicêmico hiperinsulinênico (16,17), sendoeste considerado o “padrão-ouro” para avaliação daRI. A dosagem da insulina tem sido utilizada porepidemiologistas por ser uma medida de fácil utiliza-ção em grandes populações. No entanto, a insuline-mia é alvo de várias críticas quanto a sua interpre-tação. Primeiramente, ela é um método indireto deavaliação da sensibilidade tecidual, e apresenta corre-lações fracas com a ação insulínica in vivo (16). Emsegundo lugar, dependendo do ensaio utilizado,pode haver reação cruzada com pró-insulina com dis-torções nos valores obtidos. Além disso, a pró-insuli-na está tanto mais elevada quanto mais resistente àinsulina é o indivíduo (18). Outro aspecto se refereao momento da dosagem como sendo o jejum, ouestado pós-absortivo. Nestas condições, a glicose éconsumida principalmente por tecidos não-depen-dentes da ação da insulina para a sua metabolização,tais como cérebro, tecidos neurais e esplâncnicos. Aocontrário, a insulinemia de jejum não reflete a medi-da da ação da insulina em tecidos independentes dainsulina, como o músculo. Por um outro lado, ainsulina de jejum fornece uma boa avaliação da sensi-bilidade hepática à insulina (19). Finalmente, naprática clínica a dosagem da insulina, quando realiza-da em diabéticos, se reduzida, poderá não estar indi-cando uma baixa RI, mas sim uma falência na funçãoda célula beta pancreática.

HOMA – Homeostasis model assessmentA avaliação da RI por métodos sofisticados como oclamp (ver discussão a seguir) não está disponível paraa maioria dos investigadores, e estes métodosrequerem muito tempo tanto do paciente quanto domédico. Sob esta argumentação, Turner e cols. (20)desenvolveram um modelo matemático que prediz asensibilidade à insulina pela simples medida daglicemia e insulina de jejum. Este método foi chama-do de HOMA e dele se extraem dois índices(Homa–IR e Homa–beta), que visam traduzir a sensi-bilidade à insulina e capacidade secretória de célulabeta, ou, em outras palavras, a RI e função de célulabeta. Eles se basearam em dados da literatura paraconstruir curvas relacionando glicemia do estado dehomeostasia (em inglês: steady-state plasma glucose, ouSSPG) com a resposta insulínica em indivíduossaudáveis e com variados graus de comprometimentoda função de célula beta. Em resumo, o modelo predizuma insulinemia e glicemia para uma dada sensibili-dade e capacidade de secreção de insulina. Inversa-mente, se conhecidas simultaneamente a glicemia e ainsulinemia, o modelo pode fornecer os índicesHoma–IR e Homa–beta pelas seguintes equações:

HOMA-IR = Glicemia (mMol) x Insulina (uU/mL) ÷ 22,5HOMA-IR = 20 x Insulina ÷ (Glicemia - 3,5)

Na publicação original, os autores encon-traram uma correlação positiva e altamente significa-tiva entre a RI avaliada pelo Homa e pelo clamp (r=0,88, p< 0,0001). No Brasil, também foram encon-tradas ótimas correlações entre os dois índices (21).O método, no entanto, pressupõe premissas ques-tionadas por outros autores. A primeira relacionadaà estimativa de um índice com parâmetros exclusivosdo jejum onde estão captando glicose principal-mente os tecidos independentes da ação da insulina.A segunda questão refere-se à proporcionalidadeentre a insulinemia e o grau de RI. Por fim, o Homapropõe-se a estimar a sensibilidade à insulina para ocorpo-total, assumindo que a RI seria a mesma nofígado e nos tecidos periféricos. Por um outro lado,as críticas relacionadas à especificidade dos ensaiosde insulina podem ser refutadas pela simples utiliza-ção de ensaios específicos para insulina, ou que nãosofram influência dos níveis de pró-insulina. Apesardestas críticas, especialmente provindas de grupospara os quais o clamp está disponível, o Homa temganhado aceitação com a publicação de novos eextensos estudos realizados em indivíduos com grausvariados de obesidade e tolerância à glicose (22). Em



nossa opinião, o Homa é uma valiosa alternativa àstécnicas mais sofisticadas e trabalhosas na avaliaçãoda RI em humanos. O Homa é, sim, um métodoadequado para estudos em larga escala nos quaisapenas dados do jejum estão disponíveis. Por fim, apartir de uma padronização dos métodos dedosagem da insulinemia, será possível estabelecerdefinitivamente o Homa como uma importanteavaliação de um paciente com aplicações clínicasdiversas, como medidas preventivas e terapêuticasquanto aos diversos estágios da síndrome metabóli-ca até o diabetes francamente instalado. Em nossomeio, no estudo nomeado BRAMS (BRAzilianMetabolic Syndrome study), encontramos o valor decorte para o diagnóstico da RI quando o Homa–IRfor maior que 2,71 (24).

Teste de Tolerância Oral à Glicose (TTGO)Os primeiros testes para avaliação da sensibilidade àinsulina utilizavam o teste de tolerância oral à glicose(24). Atualmente, o teste convencional consiste naingestão oral de 75 g de glicose em cinco minutos,com determinações da glicose e insulina a cada 15 ou30 minutos durante 2 ou 3 horas. A razão entreglicemia e insulinemia em termos absolutos ou con-siderando o incremento sobre o basal é calculada paracada ponto da curva e também para toda a curva (áreasobre a curva). Quanto menor o incremento na gli-cose por unidade de insulina, mais sensível será o indi-víduo testado. Durante muitos anos, vários investi-gadores consideraram a razão insulina/glicose ou o ∆insulina/∆ glicose como um valioso índice da sensi-bilidade corporal à insulina.

Vários problemas estão relacionados à interpre-tação dos índices glicose/insulina (G/I) ou insuli-na/glicose (I/G). Em primeiro lugar, o TTG é intrin-secamente pouco reprodutível, com variações chegan-do entre 25 e 30%. Segundo, a absorção de glicosepelo tracto digestório varia consideravelmente entreindivíduos normais. Além disso, a própria sobrecargade glicose pode induzir variados graus de supressão naprodução hepática de glicose, bem como pode induzira sua própria metabolização. Assim, torna-se impossí-vel estimar com precisão o consumo de glicoseinduzido pela insulina. Terceiro, as variáveis estudadas(insulina e glicose) nos índices estão em constantemudança durante o teste por efeitos dos hormôniosdo eixo entero-insular, pelo consumo de glicoseinsulino-dependente, e pela variação de produção deinsulina por uma glicose variável. Estes fatores tornama avaliação dos índices G/I e I/G de difícil interpre-tação após a sobrecarga de glicose.

Teste de tolerância endovenoso à glicose comamostras freqüentes (Técnica do modelo míni-mo, ou Frequent Sample IV Glucose ToleranceTest – FSIVGTT)Bergman e cols., em 1979, desenvolveram um mode-lo matemático para estimar a sensibilidade à insulina apartir da injeção endovenosa de insulina (25). Esseprotocolo vem sofrendo sucessivas modificações para aobtenção de índices mais aprimorados de avaliação daRI (26,27). O desaparecimento (clearence) da glicosedo plasma é dependente de três processos: a respostasecretória de insulina, a habilidade da glicose eminduzir a seu próprio metabolismo em termos de suacaptação pelos tecidos ou supressão da produção deglicose pelo fígado, e na capacidade da glicose eminduzir sua metabolização e inibir a liberação de maisglicose pelo fígado. O índice de sensibilidade à insuli-na (SI) representa o clearence de glicose por unidadede insulinemia plasmática (SI é expresso em unidadespor minuto por uU/mL). Numa simulação de com-putador, são colocadas as concentrações de insulinadurante o teste num programa específico que permiterecriar a variação de glicemias observadas determinan-do a sensibilidade à insulina.

O teste é realizado as 8 h da manhã, após umperíodo de jejum de 10 a 12 h. É colocado um cateterna veia ante-cubital para coleta das amostras. Após ascoletas basais de sangue (tempos -20, -10 e 0 minu-tos), é injetada glicose EV na dose de 300 mg/Kg depeso corporal em bolo, durante um minuto. Nos 240minutos subseqüentes, são coletadas mais amostrasnos tempos 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 24, 27, 30,40, 50, 70, 120, 150, 180, 210 e 240 minutos. Váriasmodificações vêm sendo propostas ao modelo inicialvisando a simplificá-lo e torná-lo menos dispendiosocom menos amostras, ou aumentando a respostainsulínica “tardia” através da injeção de Tolbutamida(secretagogo de insulina) aos 20 minutos a partir dobasal (26). Embora este modelo seja eficiente emextrair um SI preciso em indivíduos normais, há umamaior variabilidade de resposta em indivíduos diabéti-cos (27). As virtudes deste método referem-se a suasimplicidade, baixo risco de efeitos colaterais comohipoglicemia, e principalmente por poder estudar aprimeira e segunda fase de secreção de insulina. Algu-mas desvantagens são evidentes, tais quais: a impossi-bilidade de utilização do teste em diabéticos tipo 1 oumesmo em tipo 2 com deficiência intensa na produçãode insulina. Além disso, questões técnicas mais elabo-radas também estão presentes: o SI inclui possíveiserros de avaliação de glicose injetada em conjunto comglicose endogenamente produzida. Assim, o FSIV



GTT pode superestimar a sensibilidade à insulina em30% (28). Estes problemas podem ser evitados com ouso de glicose radiativamente marcada, mas onerandoe retirando a característica de simplicidade do método.Vários estudos têm comparado o FSIVGTT com oclamp, encontrando correlações desde pobres a exce-lentes (11,29,30).

QUICKI – Quantitative insulin sensitivity checkindexEste método, tal qual o HOMA, baseia-se na home-ostasia, considerando uma relação entre insulina eglicemia no estado de jejum. Este método foi deduzi-do a partir de dados obtidos em estudos com clamp eteste de tolerância endovenosa à insulina, a partir dosquais os autores obtiveram ótimas correlações de seusíndices com os valores de glicemia e insulina no jejum(31). Os valores das duas variáveis sofrem uma trans-formação logarítmica para normalizar a grande vari-abilidade dos valores, principalmente da insulina, per-mitindo a obtenção de um índice de acordo com aseguinte fórmula:

QUICKI = 1 ÷ (Log insulina + Log glicemia)

A obtenção deste índice confirma a tendênciauniversal na busca de um método simples e passível deser utilizado em estudos populacionais e possivelmentena prática clínica. Em nosso meio, o QUICKI apre-senta boas correlações com marcadores da síndromemetabólica, conseguindo discriminar satisfatoriamentediferentes estados de RI, como graus de obesidade etolerância à glicose (32).

Métodos diretos

Teste de tolerância à insulina (KITT)A primeira técnica desenvolvida para avaliar a sensibi-lidade à insulina de forma direta in vivo foi o teste detolerância à insulina. O método mais freqüentementeutilizado na atualidade consiste na injeção em bolode 0,1 U/Kg de insulina regular, sendo avaliada ataxa de decaimento da glicose ao longo de 15 minu-tos após a injeção de insulina. Esta queda da glicoseé determinada por dois fatores: supressão da pro-dução hepática de glicose e pelo estímulo à captaçãode glicose pelos tecidos insulino-sensíveis. A inter-pretação do KITT se baseia em quanto mais rápida eintensa for a queda da glicose, mais sensível o indiví-duo é à insulina. O índice corresponde à queda daglicose expressa em %/minuto. Quanto maior oKITT, maior a sensibilidade à insulina. As maiores

críticas ao KITT referem-se à possibilidade de ativaçãode uma resposta contra-regulatória pela hipoglicemiasobre hormônios que poderiam influenciar o desa-parecimento da glicose, como glucagon, catecolami-nas e hormônio de crescimento. No entanto, estaresposta contra-regulatória em geral aparece apenas15 a 20 minutos após a injeção da insulina (33,34).Assim, a queda da glicose observada nos primeiros 15minutos após o início do teste reflete a captação deglicose pelos tecidos induzida pela insulina, bemcomo a inibição da liberação de glicose pelo fígado(35). As altas correlações encontradas entre o KITT eclamps euglicêmicos e hiperglicêmicos indicam umapossível utilização deste método em pesquisa clínicacom relativa segurança e acurácia. Em nosso meio, oKITT tem se mostrado útil na avaliação da RI numamplo espectro de pacientes de acordo com variadosgraus de peso e tolerância à glicose (35), e no segui-mento de pacientes após emagrecimento maciçoinduzido por procedimentos cirúrgicos bariátricos(cirurgia anti-obesidade) (36).

Teste de supressão de insulinaUm método ideal de investigação deveria permitir aavaliação da RI em um organismo como um todo comexposição dos tecidos a estímulos hiperinsulinêmicossemelhantes. Para atingir este objetivo, Shen e cols.(37) desenvolveram a técnica de infusão quádrupla, outeste de supressão da insulina. O objetivo deste teste éobservar o consumo de glicose injetada a partir de umnível fixo de hiperinsulinemia. Para suprimir a secreçãoendógena de insulina, utiliza-se a infusão de epinefrina,seu potente inibidor. A epinefrina também estimula aliberação de glicose pelo fígado, tornando necessárioseu bloqueio. Assim, é injetado concomitantementepropranolol para bloquear a ação adrenérgica sobre ofígado na tentativa de neutralizar a produção endógenade glicose. A partir deste momento, são injetadas dosesfixas de glicose e insulina. As subseqüentes hiper-glicemias e hiperinsulinemias produzem uma inibiçãocompleta da produção hepática de glicose (38),enquanto a hiperinsulinemia também faz a inibição dasecreção de insulina (39). Com a infusão de insulina auma velocidade fixa, é atingido um nível estável deinsulina (em inglês, steady-state plasma insulin – SSPI).Como não há produção endógena de glicose, o nívelestável de glicose (em inglês, steady-state plasma glucose– SSPG) fornece uma medida da capacidade da insuli-na em estimular o consumo de glicose infundida.Durante o teste, após 120 minutos da infusão quádru-pla, a glicose é dosada a cada 5 ou 10 minutos visandoa identificar e caracterizar o SSPG. Assim, quanto



maior o SSPG mais resistente à insulina será o indiví-duo (38,39). Esta metodologia serviu de base aos clás-sicos trabalhos de Reaven e cols. na caracterização daRI na obesidade e no diabetes, e conseqüente descriçãoda síndrome X, conforme sua preferível denominaçãopara a síndrome metabólica. Várias críticas têm sidofeitas sobre a imprecisão dos efeitos da epinefrina e pro-pranolol sobre a ação da insulina e supressão da pro-dução hepática de glicose. Apesar disso, o teste de su-pressão de insulina contém não só um forte significadohistórico, mas também continua a ser utilizado naprática de pesquisa, principalmente em sua forma mo-dificada com a utilização de somatostatina em lugar daepinefrina, evitando assim os riscos cardiovasculares dasobrecarga adrenérgica (41,42).

Técnica do clampO desenvolvimento e aplicação da técnica do clamp deglicose representam seguramente o maior avanço noestudo in vivo da resistência à insulina. Esta técnicapermite ao investigador examinar a sensibilidade teci-dual à insulina, tanto em músculo como em fígado,bem como examinar a resposta de célula beta à glicoseem situações de constância de glicemia e insulinemia.Nos humanos, existe um mecanismo de feedback entrea glicemia plasmática e secreção pancreática de insuli-na. Qualquer mudança em uma destas variáveis provo-cará uma mudança oposta na outra. Diante de umcomplexo mecanismo de interação de ação e secreçãode insulina em função da variação da glicemia, torna-va-se importante a presença de um modelo no qual asduas variáveis (glicose e insulina) pudessem ser mani-puladas independentemente. DeFronzo e cols., em1979, desenvolveram a técnica do clamp de glicosecom suas duas principais variações (43). A primeira dizrespeito ao clamp hiperglicêmico, que permitia exami-nar a resposta secretória de insulina à glicose e quan-tificar o consumo do organismo como um todo sobcondições constantes de hiperglicemia. A segundavariação é o clamp euglicêmico, que permite a mensu-ração da captação total de glicose em resposta a umahiperinsulinemia fixa. A determinação da sensibilidadeà insulina pelo clamp é baseada no conceito de que, emcondições constantes nos níveis de glicemia e hiperin-sulinemia, a quantidade de glicose consumida pelostecidos seria igual à quantidade de glicose infundidadurante um teste no qual a glicemia é mantida dentrode limites constantes e normais. O teste pressupõe acompleta supressão da produção hepática de glicose,que também pode ser quantificada independente-mente pela infusão concomitante de glicose marcadaradiativamente.

A variante euglicêmica hiperinsulêmica constituio padrão-ouro para a avaliação da ação da insulinasegundo recente consenso da American Diabetes Asso-ciation – ADA (44). A maior vantagem desta técnica éa superação das limitações discutidas previamente. Asprincipais deficiências dos outros métodos são (a)falência em prover uma medida quantitativa do meta-bolismo de glicose mediado pela insulina, (b) inabili-dade em definir os sítios de resistência à insulina (fíga-do, músculo) e (c) inabilidade em separar a con-tribuição da glicemia per si em induzir a sua utilizaçãotecidual e suprimir a produção hepática de glicose. Oclamp euglicêmico hiperinsulinêmico consegue supe-rar todas estas possíveis fontes de erros de interpre-tação dos dados obtidos.

COMENTÁRIOS FINAIS

A resistência à insulina, embora francamente estudada ereconhecida, ainda não dispõe de um método de inves-tigação laboratorial que preencha todos os critérios paraque seja universalmente aceita e utilizada.

O método ideal de investigação da RI deveriapreencher os seguintes critérios: (1) valores obtidoscom razoável esforço, em um tempo limitado e comum risco mínimo para o paciente, (2) medida suficien-temente precisa para comparar a RI entre indivíduos,(3) medida podendo ser obtida independentemente daglicemia na qual está sendo obtida (em hipo, normoou hiperglicemia), (4) dados obtidos dentro da faixafisiológica de ação insulínica, (5) possibilidade deinsight sobre os mecanismos celulares responsáveis pelasensibilidade insulínica, (6) baixo custo e (7) possibi-lidade de aplicação clínica.

Ao nosso ver, nenhum método preenche todosestes critérios. Embora a importância de cada critérioexposto possa variar de acordo com a proposta da avali-ação, métodos simples como o HOMA e o QUICKIganham cada vez mais adeptos na literatura científicamundial, talvez por serem não apenas factíveis, mas tam-bém passíveis de utilização na prática clínica.

Todos os métodos de avaliação da resistência àinsulina discutidos nesta sessão têm suas particularidadesquanto a suas vantagens e limitações. Nós acreditamosque realmente o clamp euglicêmico hiperinsulinêmicofornece a mais pura e reprodutível informação sobre aação tecidual da insulina. Esta técnica permite examinaras contribuições individuais do fígado e tecidos periféri-cos na metabolização da glicose induzida pela insulina.Além disso, pode ser combinado com outras técnicascomo calorimetria indireta, estudos com radioisótopos



etc., para examinar uma infinidade de aspectos rela-cionados à homeostasia da glicose.

As maiores desvantagens do clamp são os custosenvolvidos em sua realização, como bombas deinfusão, aparelho de análise instantânea de glicose,bem como a necessidade de pessoal altamente espe-cializado e treinado para sua realização (22).

É importante salientar que as outras técnicas dis-cutidas permitem avaliar indivíduos em diferentescondições de severidade de RI. Além disso, as técnicasapresentam boas correlações com o padrão-ouro, oclamp euglicêmico hiperinsulinêmico. Em geral, estesmétodos são mais baratos e de maior facilidade de rea-lização, sendo passíveis de utilização em larga escala paracaracterizar a RI em grandes grupos de indivíduos. Aescolha de um método para avaliação da RI dependerádas condições logísticas de cada centro de estudo, oumesmo das condições de trabalho individual de umpesquisador ou clínico. A utilização de qualquer méto-do laboratorial de avaliação de RI na prática clínica emdiabetologia ou metabologia ainda é motivo de debatese permanece um vasto campo a ser explorado.

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Endereço para correspondência:

Bruno GelonezeDepartamento de Endocrinologia e MetabolismoFaculdade de Ciências MédicasUniversidade Estadual de Campinas - UNICAMPAv. Zeferino Vaz s/n13081-970 Campinas, SPE-mail: [email protected]

avaliacao laboratorial e diagnostico da resistencia insulinica

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