INFLAMAÇÃO CRÔNICA E REPARO TECIDUAL

1 - INTRODUÇÃO

A inflamação crônica é considerada como uma inflamação de duração prolongada (semanas ou meses) na qual se processam, simultaneamente, inflamação ativa, destruição tecidual e tentativas de cura.

Este tipo de inflamação surge nos seguintes contextos:

1. Infecções persistentes por determinados microrganismos (bacilo da tuberculose e Treponema pallidum sífilis) e determinados fungos, sendo a resposta inflamatória do tipo granulomatosa.

2. Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, sejam eles endógenos (elevação crônica de componentes lipídicos plasmáticos: aterosclerose) ou exógenos (silicose).

3. Doenças auto-imunes, onde as reações imunológicas voltam-se contra os próprios tecidos do organismo (artrite reumatóide e lupus eritematoso)

As inflamações crônicas, caracterizam-se por:

1. Infiltração por células mononucleares (macrófagos, linfócitos e plasmócitos), que refletem uma reação persistente à agressão.

2. Destruição tecidual, induzida pela inflamação das células.

3. Tentativas de reparação mediante a substituição por tecido conjuntivo, ou seja, pela proliferação de pequenos vasos sangüíneos (angiogênese) e, em especial, por fibrose.

2 - INFILTRAÇÃO MONONUCLEAR

Os macrófagos são as células predominantes da inflamação crônica e apenas um dos componentes do sistema mononuclear fagocitário (SMF).

SMF : células originárias da medula óssea

monócitos sangüíneos e macrófagos teciduais

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Os macrófagos teciduais encontram-se espalhados pelo tecido conjuntivo ou aglomerados em órgãos como o figado, baço, gânglios linfáticos e pulmões. Todos derivam de um precursor comum da medula óssea, que dá origem aos monócitos sangüíneos e, do sangue migram para diversos tecidos e transformam-se em macrófagos (Figura 25).

Monócitos sangüíneos : 1 diaMacrófagos teciduais : vários meses

Os monócitos começam a emigrar precocemente na inflamação, e dentro de 48 horas, constituem o tipo celular predominante. Quando atingem o tecido extravascular, transormam-se em uma célula fagocitária maior : o macrófago. Além de realizarem fagocitose, os macrófagos apresentam um “potencial de ativação”.

Após a ativação, os macrófagos passam a secretar uma ampla variedade de produtos biologicamente ativos, que são importantes mediadores da destruição tecidual, da proliferação vascular e da fibrose, características de inflamação crônica.

O macrófago é uma figura central na inflamação crônica por produzir um grande número de substâncias biologicamente ativas: algumas delas são tóxicas para as células (metabólitos do oxigênio) ou para a matriz extracelular (proteases), algumas geram o ingresso de outros tipos celulares (citocinas e fatores quimiotáticos) e outras induzem a proliferação de fibroblastos e a deposição de colágeno.

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Este arsenal de mediadores torna os macrófagos poderosos aliados na defesa corporal contra invasores indesejáveis, mas também podem induzir considerável lesão tecidual em vigência de uma ativação inapropriada dos macrófagos. Assim, a destruição tecidual é uma das marcas registradas da inflamação crônica.

Os linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e mastócitos são outros tipos celulares presentes na inflamação crônica.

Os linfócitos são mobilizados tanto nas reações imunológicas mediadas por células quanto naquelas mediadas por anticorpos e utilizam diversas moléculas de adesão e mediadores químicos para migrar para regiões inflamadas.

Ainda, os linfócitos apresentam uma relação de reciprocidade com os macrófagos na inflamação crônica (Figura 26). Os linfócitos ativados produzem linfocinas, que estimulam monócitos e macrófagos. As citocinas de macrófagos ativados (monocinas), por sua vez, ativam os linfócitos, que também produzem mediadores inflamatórios. Assim, configura-se o cenário para resposta inflamatória.

Os plasmócitos produzem anticorpos contra os antígenos persistentes na região da inflamação ou contra componentes teciduais alterados.

Os eosinófilos são característicos de reações imunes mediadas por IgE e por infecções parasitárias, são fagócitos e sofrem ativação. Suas granulações contêm a proteína básica principal (major basic protein – MBP), que é tóxica para parasitos, mas que também pode levar à lise de células epiteliais de mamíferos. Assim, os eosinófilos podem ser benéficos nas infecções parasitárias, mas contribuem para a lesão tecidual nas reações imunológicas.

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3 - REPARAÇÃO POR TECIDO CONJUNTIVO (FIBROSE)

A destruição tecidual persistente com lesão das células parenquimatosas e da moldura de estroma é uma marca registrada da inflamação crônica. Neste sentido, ocorrem então tentativas de reparar a lesão tecidual mediante a substituição das células parenquimatosas não regeneradas por tecido conjuntivo, que com o tempo, produz fibrose e formação de cicatriz. Existem quatro componentes neste processo:

1. Formação de novos vasos sangüíneos (angiogênese)2. Migração e proliferação de fibroblastos3. Deposição de matriz extracelular4. Maturação e organização do tecido fibroso (remodelamento)

O processo de reparação inicia-se logo no início da inflamação ( 24 horas após a agressão) e fibroblastos e células endoteliais vasculares começam a proliferar para formar (em três a cinco dias) o tipo de tecido especializado, característico de cicatrização (tecido de granulação).

O termo tecido de granulação deriva de seu aspecto róseo, mole e granular na superfície das feridas. Histologicamente, ocorre a proliferação de pequenos vasos sangüíneos neoformados e de fibroblastos.

Os vasos neoformados se originam pelo brotamento ou germinação de vasos preexistentes, um processo denominado angiogênese ou neovascularização.

A angiogênese é um processo biológico que também está envolvido no crescimento progressivo do câncer, e são necessárias quatro etapas para o desenvolvimento de um novo capilar (Figura 27):

1. Degradação proteolítica da membrana basal do vaso-mãe para formar um broto capilar e a subseqüente migração celular.

2. Migração de células endoteliais na direção do estímulo angiogênico.

3. Proliferação das células endoteliais na região imediatamente posterior à frente inicial de células em migração.

4. Maturação das células endoteliais e organização destas em tubos capilares.

A angiogênese pode ser induzida por vários fatores, notadamente o fator de crescimento básico dos fibroblastos (FGF) e o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) ou fator de permeabilidade vascular (VPF).

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A migração de fibroblastos para a região da agressão e sua posterior proliferação, também são desencadeadas por fatores de crescimento ( PDGF, EGF, FGF e TGF - ) e por citocinas fibrogênicas derivadas de macrófagos inflamatórios.

Dentre os fatores de crescimento envolvidos na fibrose inflamatória, o TGF - , parece ser o mais crítico, em virtude dos múltiplos efeitos que favorecem a deposição de tecido fibroso. Ele é produzido por plaquetas, macrófagos ativados e outras células, causando a migração e proliferação de fibroblastos e o aumento da síntese de colágeno e fibronectina.

4 - INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA

A inflamação granulomatosa é um padrão diferenciado de reação inflamatória crônica, na qual o tipo celular predominante é um macrófago ativado com o aspecto de uma célula epitelial modificada (epitelióide).

Encontrada em um número relativamente pequeno de doenças imunológicas crônicas e infecciosas, que são bastante difundidas.

A tuberculose é o arquétipo das doenças granulomatosas, mas a sarcoidose, a doença da arranhadura do gato, o linfogranuloma inguinal, a hanseníase, a brucelose, a sífilis, algumas infecções micóticas, a berilose e reações à lipídeos irritantes também são incluídas (Quadro 1).

Um granuloma é uma área focal de inflamação granulomatosa. Consiste em uma agregação microscópica de macrófagos que se transformam em células semelhantes a células epiteliais, cercadas por um colar de leucócitos mononucleares, principalmente de linfócitos e ocasionais plasmócitos.

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Existem dois tipos de granulomas:

1. Granulomas de corpo estranho, incitados por corpos estranhos relativamente inertes.

2. Granulomas imunológicos, formados a partir da presença de partículas indigeríveis de organismos ou da imunidade contra o agente desencadeante mediado por células T. (Os produtos dos linfócitos T ativados, são importantes para a transformação de macrófagos em células epitelióides e em células gigantes multinucleadas)

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Em resumo, a inflamação granulomatosa é um tipo específico de reação crônica, caracterizado pelo acúmulo de macrófagos modificados (células epitelióides) e desencadeado por diversas infecções e agentes não infecciosos. A presença de irritantes pouco digeríveis ou de imunidade mediada por células T contra o irritante, ou de ambos, é aparentemente necessária à formação do granuloma.

5 - PADRÕES MORFOLÓGICOS NAS INFLAMAÇÕES AGUDA E CRÔNICA

A gravidade da reação, sua causa específica e o tecido e localizações particulares envolvidos, introduzem variações morfológicas nos padrões básicos de inflamação aguda e crônica.

5.1 – INFLAMAÇÃO SEROSA

Caracteriza-se pelo extravasamento de um líquido ralo, que deriva do soro ou das secreções de revestimento celulares epiteliais das cavidades peritoneal, pleural e pericárdica.

As bolhas cutâneas decorrentes de uma queimadura ou de infecções virais, correspondem a um grande acúmulo de líquido seroso dentro ou imediatamente abaixo da epiderme cutânea.

5.2 - INFLAMAÇÃO FIBRINOSA

Ocorre quando moléculas maiores, como a fibrina, atravessam a barreira vascular, geralmente nos agravos de maior intensidade e que resultam em um grande aumento da permeabilidade vascular exsudato fibrinoso.

Inflamação das cavidades corporais como pericárdio e pleura.

Os exsudatos fibrinosos são removidos por fibrinólise e os demais restos celulares por macrófagos. Este processo, denominado resolução, é capaz de restaurar a estrutura tecidual normal, e no entanto quando a fibrina não é removida, ela estimula o crescimento de fibroblastos e de vasos sangüíneos, conduzindo à formação intensa de fibrose.

A conversão do exsudato fibrinoso em tecido cicatricial é chamado de organização.

5.3 - INFLAMAÇÃO SUPURATIVA OU PURULENTA

Caracteriza-se pela produção de grandes quantidades de pus ou exsudato purulento, consistindo em neutrófilos, células necróticas e líquido de edema.

Determinados organismos (estafilococos) produzem este tipo de supuração localizada e são denominados de bactérias piogênicas (produtoras de pus).

Os abscessos são coleções localizadas focais de tecido inflamatório purulento causadas pela supuração em um tecido, órgão ou espaço confinado e produzidos devido à implantação profunda de bactérias piogênicas em um tecido. Com o tempo, o abscesso pode ser isolado por tecido conjuntivo, que limita seu alastramento.

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5.4 - ÚLCERAS

Uma úlcera é um defeito, ou uma escavação, localizado na superfície de um órgão ou tecido, produzido pela descamação do tecido inflamatório necrótico.

A ulceração só pode ocorrer quando existe uma região de necrose inflamatória sobre a superfície ou próximo a ela.

Costuma ser encontrada em:

1. Necrose inflamatória da mucosa oral, estômago, intestino ou vias gastrourinárias

2. Inflamação subcutânea das extremidades inferiores em indivíduos idosos que apresentem distúrbios circulatórios que predisponham a necrose extensa

6 - EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO

Febre (inflamação + infecção): citocinas produzidas por leucócitos

Reação de fase aguda : febre, ondas de sono, diminuição do apetite, aumento da degradação protêica, hipotensão e outras alterações hemodinâmicas.

Leucocitose: infecções bacterianas

Eosinofilia: infestações parasitárias

Leucopenia: febre tifóide, infecções virais e protozooses Pacientes debilitados por câncer disseminado ou tuberculose

7 - CICATRIZAÇÃO DAS FERIDAS

7.1 - União primária ou cicatrização por primeira intenção

É a cicatrização de uma incisão cirúrgica limpa, um exemplo menos complicado de reparação de feridas (Figura 28).

A incisão gera a morte de células epiteliais e células do tecido conjuntivo, sendo o estreito espaço da incisão, imediatamente preenchido por sangue coagulado, que contém hemácias e fibrina. A desidratação do coágulo de superfície forma as bem conhecidas crostas que recobrem a ferida.

Neutrófilos nas margens da incisão (24 horas), espessamento da epiderme devido atividade mitótica das células basais, projeções de células epiteliais que migram e crescem ao longo das margens cortadas da derme (24 a 48 horas), fusão das células epiteliais na linha média, abaixo da superfície da crosta, produzindo uma camada epitelial fina e contínua.

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Substituição dos neutrófilos por macrófagos, invasão do espaço da incisão por tecido de granulação e aparecimento do colágeno nas margens de incisão, proliferação de células endoteliais com espessamento da camada epidérmica de revestimento ( até o terceiro dia ).

Preenchimento do espaço incisional por tecido de granulação, pico de neovascularização, abundância de fibras de colágeno e construção de pontes sobre a incisão, recuperação da espessura normal pela epiderme (até o quinto dia).

Acúmulo de colágeno e proliferação de fibroblastos, desaparecimento do infiltrado leucocitário, edema e aumento da permeabilidade vascular. Neste ponto, inicia-se o prolongado processo de empalidecimento da cicatriz, decorrente do aumento do acúmulo de colágeno na cicatriz incisional e da involução dos canais vasculares (segunda semana).

Tecido celular conjuntivo isento de infiltrado inflamatório e recoberto por uma epiderme íntegra (final do primeiro mês).

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7.2 - União secundária ou cicatrização por segunda intenção

Ocorre quando a perda celular é mais extensa, como ocorre no infarto, na ulceração inflamatória e na formação de abscessos ou nos ferimentos superficiais com grande perda da substância, sendo o processo de reparação mais complicado (Figura 28).

Há um abundante crescimento de tecido de granulação a partir da margem para completar o reparo.

A cicatrização secundária difere da cicatrização primária em vários aspectos:

1. Grandes defeitos teciduais apresentam de início, uma quantidade maior de fibrina e de restos necróticos e exsudato a ser removida. Conseqüentemente, a reação inflamatória é mais intensa.

2. Formam-se quantidades muito maiores de tecido de granulação.

3. O aspecto que claramente diferencia a cicatriz primária da secundária é o fenômeno de contração da ferida, verificado nas grandes feridas da superfície.

8 - MECANISMOS DE CICATRIZAÇÃO DAS FERIDAS

A cicatrização de feridas é um mecanismo complexo que envolve vários processos, inclusive:1. indução de um processo inflamatório agudo pelo ferimento2. regeneração de células parenquimatosas3. migração e proliferação de células teciduais parenquimatosas e conjuntivas4. síntese de proteínas da matriz extracelular5. remodelamento do tecido conjuntivo e dos componentes parenquimatosos6. colagenização e aquisição de força pela ferida

A deposição da matriz de tecido conjuntivo (em especial do colágeno), seu remodelamento em uma cicatriz e a aquisição de força pela ferida, são os efeitos finais de uma reparação ordenada da ferida

9 - ASPECTOS DA PATOLOGIA DA INFLAMAÇÃO E DA REPARAÇÃO

As manifestações habituais da inflamação e da reparação, podem ser modificados por várias influências conhecidas e por outras desconhecidas que, com freqüência, prejudicam a qualidade e a adequação da inflamação e da reparação.

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Fatores locais e do hospedeiro influenciam a adequação da resposta inflamatória reparadora: a deficiência protêica, em especial a deficiência de vitamina C, inibem a síntese de colágeno e retardam a cicatrização. Dentre os fatores locias, a infecção é isoladamente a causa mais importante de retardo da cicatrização e fatores mecânicos, como o aumento da pressão abdominal podem gerar a ruptura de feridas abdominais, denominada de deiscência de feridas. Ainda, irrigação sangüínea inadequada e corpos estranhos ( suturas desnecessárias, fragmentos de aço, vidro, madeira) podem retardar a cicatrização.

Podem ocorrer aberrações do crescimento na cicatrização das feridas, como o acúmulo de quantidades excessivas de colágeno que podem gerar uma cicatriz tumoriforme elevada conhecida como quelóide. Já a formação de quantidades excessivas do tecido de granulação, que passa a fazer protusão acima do nível da pele circundante e bloqueia a reepitelização é chamada de carne esponjosa.

10 - VISÃO GERAL DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA-REPARADORA

Nem todos os agravos resultam em lesão permanente; alguns são resolvidos com reparos quase perfeitos. Em geral, a agressão e a reação inflamatória resultam em fibrose residual.

A formação de fibrose permite que o parênquima residual continue, de algum modo, a funcionar. Entretanto, às vezes a própria cicatriz é tão grande e tem uma localização tal, que gera uma disfunção permanente, como ocorre no infarto do miocárdio cicatrizado.

Na inflamação crônica, a agressão persistente comumente leva à destruição tecidual e à formação de fibrose.

A Figura 29 oferece uma visão geral das vias da resposta inflamtória-reparadora.

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ROTEIRO DE ESTUDO

1. Defina inflamação crônica e cite sua etiologia.2. Cite as 3 características básicas das inflamações crônicas.3. Qual a função dos macrófagos na inflamação crônica ?4. Explique a inter-relação macrófagos – linfócitos na inflamação crônica.5. Quais componentes estão envolvidos no processo da formação de cicatriz ?6. O que é tecido de granulação ? Quando ele surge ?7. O que é angiogênese ? Quais são suas etapas ?8. Que fatores são responsáveis pela indução da angiogênese ?9. Qual a função do TGF- na fibrose inflamatória ?10. Defina inflamação granulomatosa e granuloma e diferencie granulomas de

corpo estranho de granulomas imunológicos.11. Que fatores estão envolvidos nas variações morfológicas dos padrões básicos de

inflamação aguda e crônica ?12. O que é exsudato fibrinoso ? Qual sua localização mais comum ?13. O que é resolução ? Qual sua função ?14. O que é organização ?15. O que são abscessos ? Como são produzidos ?16. O que são úlceras ? Onde são encontradas com maior freqüência ?17. Cite os efeitos sistêmicos das inflamações.18. Qual a diferença básica entre a cicatrização por 1a intenção e por 2a intenção ?19. Que fatores diferenciam a cicatrização secundária da cicatrização primária ?20. Que processos estão envolvidos na cicatrização de feridas ?21. Que fatores podem influenciar a adequação da resposta inflamatória-

reparadora ?22. O que são quelóides e carne esponjosa ? Qual a diferença entre eles ?

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