DISCILPINA: QUÍMICA FARMACÊUTICA

PROFESSOR: PROF MSC. LUÍS MÁRIO

ALUNO: HIRAN REIS SOUSA FA 07203-22

CONTEÚDO Pág.

QUÍMICA FARMACÊUTICA 3

Conceitos 3

Teoria de ação dos fármacos 3

Estrutura química de ação de fármacos 3

Especifidade 3

Inespecificidade 3

Estrutura e atividade 4

Fármacos estruturalmente inespecíficos 5

Fármacos estruturalmente específicos 5

Influência das propriedades físico-químicas 6

Grau de ionização 6

Ionização 8

Resumindo 8

Porcentagem da porção dissociada (a-) x porção não-disociada (ha) 9

Coeficiente de partição 9

Reações fármaco-receptor 11

Estereoisomeria e sua importância na atividade de fármacos 11

Enanciometria 12

Quiralidade e atividade biológica 13

SISTEMA DE CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA: R e S 14

Diasteroisômeros 14

QSAR (quantitative structure activity relationships) 15

Química medicinal e atividade biológica 15

Relação estrutura atividade (SAR) 15

Relação quantitativa estrutura-atividade (QSAR) 16

Aplicações QSAR 16

Descritores QSAR 17

Bioisosterismo 19

PRÓ-FÁRMACOS 20

Definição 20

METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO 23

Metabolismo 23

Biotransformação 23

Possibilidades que um fármaco pode sofrer nas transformações metabólicas 23

Classificação 24

Reações de fase I 24

Oxidação 24

Redução 25

Hidrólise 26

Reações de fase II 26

Estudo do metabolismo de fármacos permite 28

Recaptulando 28

MORFINA 29

Resumindo 33

BARBITÚRICOS 34

Classificação 34

Lipossolubilidade 35

Absorção e metabolismo 35

Classe hipnótica 35

Classe inativa 35

Características para atividade farmacológica 36

HORMÔNIO 37

Definições 37

Mecanismo de ação hormonal 37

A glândula hipófise 37

Na hipófise anterior 38

Na hipófise posterior 38

Fisiologia feminina antes da gravidez e os hormônios femininos 38

Resumo 39

Funções dos hormônios estadiol e progesterona 39

Química dos hormônios sexuais 39

HORMÔNIOS SEXUAIS 42

Síntese 42

Caso tenham sugestões, críticas ou retificações elas poderão ser feitas pessoalmente

ou enviadas para meu e-mail: hiran.reis@yahoo.com.br, ou por telefone (9603-7791 ou 8200-

5547). Elas serão muito bem aceitas e servirão para melhoras das futuras edições.

QUÍMICA FARMACÊUTICA

CONCEITOS:

Fármaco: Toda substância estruturalmente conhecida que possui ação terapêutica e

propriedades farmacológicas conhecidas.

Medicamento: É o fármaco em sua forma farmacêutica (comprimido, pomada, drágea, creme,

cápsula, etc.).

Droga: É considerada a matéria-prima de onde se extrai um ou mais princípios ativos.

TEORIA DE AÇÃO DOS FÁRMACOS:

Propriedades físico-químicas

Estrutura química

Conformação espacial

ESTRUTURA QUÍMICA DE AÇÃO DE FÁRMACOS:

Grupos químicos podem ser essenciais para a manifestação de determinadas ações

biológicas, em razão de sua reatividade química ou da disposição espacial.

Podem modificar a intensidade de determinada ação biológica, em conseqüência dos

efeitos característicos que exercem.

FÁRMACO + RECEPTOR = AÇÃO FARMACOLÓGICA

ESPECIFIDADE (fármacos estruturalmente específicos – interagem com receptores):

Ação biológica não depende da atividade termodinâmica;

Compostos com características estruturais em comum apresentam atividade

farmacológica semelhante. Ex.: MORFINA x CODEÍNA;

Pequenas variações na estrutura resultam em alterações significativas na atividade.

Ex.: Morfina e codeína são hipnoanalgésicos, porém a morfina é mais potente que a codeína, em

contrapartida a codeína é menos tóxica.

INESPECIFICIDADE (dependem das propriedades físico-químicas):

Ação biológica e atividade termodinâmica são interdependentes.

Compostos com características químicas diferentes possuem (ou podem produzir)

atividade biológica semelhante.

Pequenas variações na estrutura não resultam em alterações significativas na atividade.

N

HO

NHNH

O

NH 2

12

3

45

6

7

Obs.: Os fármacos estruturalmente específicos em pequenas concentrações têm maior ação

biológica que os fármacos estruturalmente inespecíficos, que ao contrário, promovem sua ação

biológica pelo aumento de sua concentração na biofase, os fármacos inespecíficos atuam

modificando a conformação da membrana plasmática, ao contrário dos específicos que

promovem interação com a membrana plasmática.

FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECÍFICOS:

Atuam de acordo com suas características físico-químicas, que compreendem a

solubilidade, coeficiente de partição e pKa.

SOLUBILIDADE: É dada pelos limites entre apolaridade e polaridade. Os fármacos se encontram

nesse limite. A solubilidade inclui a LIPOFILIA e HIDROFILIA, características que promovem a

absorção, distribuição e eliminação dos fármacos no organismo e que se denominam

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS.

O fármaco hidrofílico não atravessa com facilidade e membrana celular por estar

solvatado, ou seja, envolto por moléculas de água. Ex.:

Dissolve-se bem em clorofórmio

(lipossolúvel) e possui 100% de atividade biológica.

PRINCÍPIO DE FERGUSON: As concentrações

molares tóxicas, são em grande parte determinadas por

um equilíbrio de distribuição entre as fases heterogêneas

circumabiente externa (em que se mede a concentração) e

a biofase (sítio primário de ação tóxica).

É desnecessário definir a natureza da biofase, tampouco medir a concentração do fármaco

neste sítio. Existindo condições de equilíbrio entre o fármaco na biofase molecular e na exobiofase,

isto é, nos fluidos extracelulares, a tendência do fármaco de escapar de cada fase é a mesma ainda que

as concentrações numa e noutra sejam diferentes. Chamamos essa tendência de ATIVIDADE

TERMODINÂMICA.

ESTRUTURA E ATIVIDADE:

Fármacos estruturalmente inespecíficos:

o Necessitam de maior concentração para apresentar sua ação farmacológica.

o Dependem da sua atividade termodinâmica, que é alta (1 a 0,01).

Fármacos estruturalmente específicos:

o Sua ação é decorrente da interação com receptores e dependem da sua estrutura

química.

o Apresentam atividade farmacológica com menor concentração efetiva.

FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECÍFICOS:

São aqueles em que a ação biológica não está, diretamente, subordinada à estrutura

química, mas apenas na medida em que esta afeta as propriedades físico-químicas sendo essas as

responsáveis pelo efeito farmacológico que eles produzem.

Dentre as propriedades físico-químicas têm-se: a solubilidade, adsorção, o pKa, poder

oxido-redutor, despolarização mas membranas, formação de complexos.

Os fármacos inespecíficos atuam em doses relativamente altas visto que a atividade

termodinâmica é alta (ordem de 1 a 0,01).

o Estruturas químicas muito variadas, sem nenhuma relação entre si, provocam reação

biológica semelhante.

o Pequenas variações biológicas na sua estrutura química não resultam em relações

acentuadas na ação biológica. (a não ser que alterem suas propriedades físico-

químicas).

FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECÍFICOS (formação de complexo fármaco-

receptor):

São aqueles em que a ação biológica decorre essencialmente da sua estrutura química a

qual deve adaptar-se à estrutura química tridimensional dos receptores formando complexos com eles.

A formação do complexo fármaco-receptor dependerá da reatividade química, forma,

tamanho, a disposição estereoquímica da molécula e a distribuição dos grupos funcionais, ressonância,

efeito indutivo, a distribuição eletrônica e as ligações possíveis com o receptor e etc.

Fármacos estruturalmente específicos são eficientes em concentrações menores que os

fármacos estruturalmente inespecíficos visto que sua atividade termodinâmica é geralmente baixa

(menor que 0,001) a ação não depende da atividade termodinâmica.

Apresentam características estruturais em comum (estrutura fundamental), essa estrutura,

em que os grupos funcionais estão orientados numa direção espacial semelhante, é responsável pela

reação biológica análoga que produzem.

Pequenas variações em sua estrutura química podem resultar em alterações na sua

atividade farmacológica (desde ação antagônica à análoga à da matriz).

Há alguns fármacos estruturalmente específicos que não têm sua ação afetada quando

estes sofrem pequenas variações na estrutura química, ou ainda produzem efeitos semelhantes mesmo

tendo estruturas químicas diferentes. É o caso de diuréticos que atuam de forma análoga porém

interrompem processos bioquímicos diferentes.

INFLUÊNCIA DAS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS:

Fatores relacionados com a atividade biológica:

Três grupos de fatores influenciam na absorção do fármaco, passagem dele pelas

membranas, na ligação deles com proteínas plasmáticas, distribuição pelo organismo, velocidade de

distribuição, metabolismo, interação entre si e com sistemas biológicos e na sua excreção:

o Propriedades físico-químicas: solubilidade, coeficiente de partição, grau de ionização,

tensoatividade.

o Estrutura química: ressonância, efeito indutivo, isoterismo, potenciais de oxi-redução,

tipos de ligação química, distribuição eletrônica, quelação absorção de luz.

o Conformação espacial: fatores dimensionais, distâncias interatômicas entre grupos

funcionais, estereoquímica.

Solubilidade:

Hidrofilia ou lipofobia: solubilidade em H2O

Lipofilia ou hidrofobia: solubilidade em lipídeos.

A solubilidade pode desempenhar papel fundamental na ação biológica em certos

fármacos. Em certos fármacos o aumento da solubilidade num determinado solvente pode aumentar

sua atividade farmacológica (resposta biológica)

A absorção está estreitamente relacionada com a solubilidade, pois a intensidade da ação

biológica dependerá do grau de absorção do fármaco.

Os processos de absorção podem ser passivos ou ativos. O transporte através da

membrana se dá por: PASSAGEM DIRETA, MOVIMENTAÇÃO ATRAVÉS DOS POROS,

PINOCITOSE.

A lipossolubilidade dos fármacos determinará a velocidade de sua passagem, quanto

maior a lipofilia, mais rápido o fármaco atravessará a membrana.

Fatores que afetam a solubilidade: peso molecular, interação dipolo-

dipolo, interação ponte de hidrogênio, ligação iônica.

GRAU DE IONIZAÇÃO: Tem por objetivo desenvolver equações que permitam o cálculo do grau

de ionização (%) de fármacos em um dado meio.

Obs.: É importante o conhecimento do pH do meio e da constante de ionização (Ka e Kb)

Ka=pKa.

Fármacos ionizáveis (ácidos e bases fracos) dependem da:

Constante de dissociação pKa.

pH do meio.

Para ácidos fracos

HA A- + H+

K=

-Log

pH= pKa - log

ou pH= pKa + Log

EXEPLIFICANDO (cai na prova!!!):

Suponhamos um fármaco A com pKa = 4,5. Determine a taxa de ionização desse

fármaco em pH2,0 e pH6,0.

Resolvendo em pH 2,0:

pH= pKa - log

2,0 = 4,5 - log

- log

= -2,5

= 10

2,5 10

2,5= 3,1623x10

2

=

=

x = 0,32%

Logo, a parte protonado é muito pequena, o que indica que a parte não protonada é maior.

Em função disso, o fármaco foi bem absorvido, pois para atravessar a membrana, deve-se estar na

forma não-ionizada.

Resolvendo em pH 6,0:

pH= pKa - log

6,0 = 4,5 - log

- log

= 1,5

= 10

-1,5 10

-1,5= 3,16x10

-6

=

=

x = 96,94%

Muito dissociada, logo é pouco absorvido, porém tem melhor atividade farmacológica se

sua atuação for extracelular, devido a baixa absorção.

Obs.: A drágea sofre absorção no duodeno, já o comprimido sofre absorção no estômago. A

ionização ou não-ionização é importante para a escolha da forma na qual o fármaco é mais

absorvido.

Para base fraca:

B BH+

+ H+

Ka=

Ka=

-Log

pH= pKa - log

ou pH= pKa + Log

pKa: Devido à natureza parcialmente lipídica das membranas celulares (como as que revestem o

estômago, o intestino delgado, o cólon, as mucosas, o tecido nervoso), a passagem dos fármacos

através delas é facilitada àqueles que apresentam lipossolubilidade alta. Esta, por sua vez, é

influenciada pelo pH do meio ambiente e pelo grau de dissociação pKa. Geralmente os fármacos são

ácidos fracos ou bases fracas. O grau de dissociação pKa é calculado a partir das equações de

Henderson-Hasselbalch.

No caso dos ácidos:

pH = pKa + log

No caso das bases:

pH = pKa – log

Ácidos fracos têm pKa alto; bases fracas, pKa baixo. A atividade biológica de

determinados ácidos e bases estão diretamente relacionadas com o seu grau de ionização. Enquanto

alguns (por exemplo, fenóis e ácidos carboxílicos) agem na forma ionizada. Portanto, o pH

desempenha papel importante na atividade biológica: os ácidos são mais ativos em pH mais baixo; as

bases são mais ativas em pH mais alto.

IONIZAÇÃO:

No caso de atividade biológica do fármaco dever-se a íons, esta aumentará com o

aumento do grau de ionização. Se, entretanto, ocorre por conta das moléculas não-dissociadas, o

aumento do grau de ionização dos compostos ativos acarretará a diminuição de atividade.

A ionização influi sobre outras propriedades físico-químicas. O aumento da ionização

aumenta a hidrossolubilidade do fármaco e diminui a sua lipossolubilidade e, consequentemente, a sua

concentração nos tecidos ricos em lipídios, diminui.

Em geral, os fármacos atravessam as membranas celulares nas formas não-dissociadas,

como moléculas íntegras, e atuam nas formas dissociadas, como íons.

Isso se dá por que a passagem de íons através da membrana celular é impedida por dois

fatores.

A membrana celular é constituída por camadas de macromoléculas.

A hidratação dos íons aumenta os seus volumes (molécula solvatada), dificultando a difusão

destes através dos poros.

RESUMINDO:

O grau de ionização é inversamente proporcional à lipofilia, de forma que as espécies

não-ionizadas, por serem mais lipofílicas, conseguem atravessar as biomembranas por transporte

passivo, já as espécies carregadas se encontram solvatadas por moléculas de água dificultando o

processo de absorção passiva.

BOH B+

+ OH-

PORCENTAGEM DA PORÇÃO DISSOCIADA (A-) X PORÇÃO NÃO-DISOCIADA (HA):

0,001

=

= 1+ 0,001 = 1,001

Porção dissociada somada com porção não-dissociada equivale a 100% ( + )

Para

=

1,001X = 0,1% X = 0,0999%

Para

=

1,001X = 100% X = 99,90%

Conclui-se que o fármaco em questão é muito hidrossolúvel nas condições em que se

apresenta (pH, temperatura e etc.), pois possui porção dissociada em maior porcentagem (99,9%). Para

que o fármaco penetre com facilidade na membrana celular (característica lipofílica), esse fármaco

deve possuir uma alta concentração na porção não dissociada, o que não é o caso.

LIPOFILIA = ALTA CONCENTRAÇÃO = ALTA APOLARIDADE

HIDROFILIA = ALTA CONCENTRAÇÃO = ALTA POLARIDADE

pOH = pKb – log

pH + pOH = 14

Ácidos fracos = maior pKa e pH

Bases fracas = menor pKa e pH

Para ácido fraco:

Aumento de pH = diminuição de e aumento de = dissociação (ativação) de ácido fraco

Diminuição de pH = aumento de e diminuição de = Ácido fraco inativo (não dissociado)

Os fármacos atravessam as membranas celulares na forma não-dissociada e, geralmente,

têm ação na forma iônica (interação com moléculas, levando ao seu efeito farmacológico).

COEFICIENTE DE PARTICÃO: É a capacidade que uma substância possui de se distribuir em

dois meios imiscíveis:

Fase polar ou aquosa

Fase apolar ou orgânica

NH 2

C H 3

O

O H

Paracetamol

Um fármaco deve possuir para sua efetiva ação farmacológica, ambigüidade entre fase

aquosa e orgânica.

Log P: É definido como sendo o logaritmo do coeficiente de partição, o qual é a razão entre a

concentração da substância na fase orgânica e sua concentração na fase aquosa, em um

sistema de dois componentes sob condições de equilíbrio. Pode ser obtido pelo coeficiente de

partição (P).

P =

=

Hansh estabeleceu uma equação que relaciona o coeficiente de partição (P) com a

atividade biológica.

Log Px = log PH+ πx

Onde:

Px é o coeficiente de partição da substância a ser analisada (substituído);

PH é o coeficiente de partição de uma substância qualquer (não substituído - base da

substância analisada);

πx é a constante hidrofóbica do substituinte.

π = log Px – log PH

Obs.: Se π é positivo, o grupo substituinte aumenta a solubilidade do composto à lipofilia; se π é

negativo, o grupo substituinte aumenta a solubilidade do composto à hidrofilia.

Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, tem maior afinidade pela fase

orgânica (tendem a ultrapassar com maior facilidade as membranas hidrofóbicas, apresentando melhor

perfil de biodisponibilidade, que pode refletir um melhor perfil farmacológico.

Onde:

Log P (benzeno) = 2,45. Como o log P = 2,45 e log Px = 0,81, então o

benzeno é mais lipofílico (diminui o caráter lipofílico do composto).

Para OH (πx = -0,69):

Log Px = log PH + πx log Px = 2,45+ (-0,67) log Px = 1,78

Log POH = 1,78

Para NHCOCH3 (πx = -0,97):

Log Px = log PH + πx log Px = 1,78+ (-0,97) log Px = 0,81

Log PX = 0,81

Significa que o benzeno é mais liposolúvel que o paracetamol, visto que o coeficiente de

partição do paracetamol é menor (0,81).

REAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR:

Forças relevantes para o conhecimento molecular.

Natureza do fármaco (estruturalmente específico).

Interação micromolecular (interação ligante/receptor propriamente dito, resposta biológica).

Propriedades de ligações (moléculas polares e apolares).

o Afeta propriedades físicas: PF, PE e solubilidade;

o Propriedades químicas são dependentes da polaridade;

o Momento dipolo: É a quantidade mensurável da polaridade de uma

molécula/diferença de eletronegatividade entre os constituintes convergirem para um

único ponto, teremos uma molécula polar, caso contrário, teremos uma molécula

apolar.

C OO

Molécula apolarO H

H

Molécula polar

Interação ligante/receptor = Resposta biológica.

Forças eletrostáticas (ligações iônicas).

o Íon-dipolo (íon x espécies polarizadas)

o Dipolo-dipolo (ligações entre espécies polarizadas)

Forças de disperção (ligações de London).

o Interações hidrofóbicas

o Ligações de hidrogênio

o Ligações covalentes (não ocorre facilmente no organismo – ligações irreversíveis),

alto nível de energia.

ESTEREOISOMERIA E SUA IMPORTÂNCIA NA ATIVIDADE DE FÁRMACOS:

Porque a estrutura 3D é uma importante ferramenta na modelagem de fármacos e na

interação fármaco-receptor?

A atividade biológica de fármacos depende principalmente de sua interação com

matrizes biológicas.

Moléculas estereoisoméricas: São aquelas que desviam o plano de luz polarizada por

possuírem assimetria.

Moléculas quirais: São aquelas que têm imagem especular não superponível/moléculas com

alta especificidade para receptores/moléculas assimétricas (centro assimétrico), possuem

quatro ligantes diferentes entre si.

Conformação: Disposição espacial que se encontra em equilíbrio móvel com outras

disposições específicas, característica estável de átomos ou grupos.

Um dado composto pode apresentar inúmeras formas espaciais, e a isto damos o nome de

conformação. Dessas formas, há uma mais estável, mais dominante e a esta forma damos o nome de

configuração. Compostos levorrotatórios e com configuração TRANS são mais ativos.

Nenhuma molécula quiral tem plano de simetria.

A assimetria de um carbono leva a quiralidade. A quiralidade permite a produção de

compostos mais específicos.

Enanciomeros: Moléculas relacionadas a outras que são objetos reais de suas imagens

especulares, ou seja, são compostos que são imagens especulares um do outro e não

superpoíveis (geram isômeros ópticos).

Diasteroisômeros: Moléculas que têm constituição idêntica, mas não são imagens

especulares.

H

COOH

CH 3

Cl

H

COOH

CH 3

Cl

Enantiômeros: Imagens especulares e são moléculas idênticas quanto a composição.

H

COOH

CH 3

Cl

H

COOH

CH 3

Cl

Diasteroisômeros: Não são imagens especulares, mas são moléculas idênticas quanto a

composição.

ENANCIOMETRIA: Consequência da presença de um elemento com quiralidade.

H

COOH

CH 3

Cl

H

COOH

CH 3

Cl

d(+

) l(-)

Os compostos apresentam:

As mesmas propriedades físico-químicas (diferença está no desvio de luz polarizada).

Importância: Síntese de compostos destrógero ou levógero.

Podem apresentar propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas diferentes (estas

propriedades dependem da configuração espacial da molécula a ser analisada).

Eutômeros: Isômero que apresenta a atividade desejada.

Distômero: Aquele que é inativo ou que não apresenta atividade biológica desejada.

QUIRALIDADE E ATIVIDADE BIOLÓGICA:

Um dos esteroisômeros apresenta atividade biológica e o outro é inativo.

Ambos os enanciômeros apresentam potência e atividade similar (raro). Ex.:

S

N

H

N

CH 3

CH 3

CH 3

Prometazina

Os enantiômeros têm atividade similar, porém potenciais de ação farmacológica diferentes.

Ex.: Warfarina e propanolol.

Um esteroisômero antagoniza o efeito do outro.Ex.: Indacrinona.

A indocrinona é um diurético que causa a retenção de ácido úrico, e se essa retenção for

grande o suficiente pode ocasionar a gota. O seu diasteroisômero aumenta a liberação de ácido úrico,

antagonizando o efeito (antagoniza o efeito secundário, e não o principal).

Um enanciômero é responsável pela ação terapêutica desejada e o outro pelos efeitos

secundários (os isômeros devem ser separados). Ex.: L-dopa.

A atividade existe para os dois isômeros, mas o efeito desejado é função de apenas um deles.

Ex.: prilocaína.

Cada um dos isômeros possui diferentes tipos de atividade e de interesses diferentes.

O

CH 3

H

CH 3

CH 3

O

CH 3

Quinino

D- propoxifeno (analgésico)

L- propoxifeno (antifúngico)

*

*

Uma mistura de diasteroisômeros pode levar o efeito benéfico (mistura racêmica).

O

NH 2

OH

O H

H

H

CH 3

H

Labetanol

RR - mais ativo alfa bloqueador

SR - mais ativo beta bloqueador

H

COOH

HO

CH 3

Cl

Br

F

I

3

2

4

1

CH3

CH3

HOH

OHH*

*

CH3

CH3

OHH

HOH*

*

CH3

CH3

OHH

OHH*

*

CH3

CH3

HOH

HOH*

*

Enanciômero

Diasteroisômero

Mesoisômero

Diasteroisômero

Enantiômeros

CH3

CH3

HOH

O HH

CH 3

H

HH

C H 3

Cl

*

*

**

Isômeros constitucionais: Fórmulas moleculares iguais e diferentes conectividades.

Esteroisômeros: Fórmulas moleculares iguais, igual conectividade e diferente disposição

no espaço.

SISTEMA DE CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA: R e S

Só ocorre em carbono quiral

Assinala as propriedades dos quatro grupos de acordo com a sequência de regras.

Obs.: Não existe nenhuma relação entre as moléculas da configuração absoluta e sua rotação

óptica (sua configuração relativa).

Superou facilmente o antigo sistema D eL.

R (do latim rectus, direita) e S (do latim sinister, esquerda).

Regras:

o Primeiro passo: Ordenar os substituintes por número atômico. A isto damos o nome

de sequência de prioridade, pois os grupos presentes na molécula são ordenados da

mais alta prioridade a mais baixa. Ex.:

A ordem de prioridade é:

OH > COOH > CH3 > H , pois o O = 8, C = 6 (ligado a O), C = 6 (ligado a

H), e H = 1.

o Segundo passo: O grupo de mais baixa polaridade é colocado na parte de baixo da

estrutura e se inverte o outro grupo oposto a ele. Após a primeira inversão, faz-se a

inversão dos outros grupos.

o Terceiro passo: Observar o sentido da rotação numérica 1, 2 e 3. Sentido horário (R),

sentido anti-horário (S). Ex.:

I = 53, Br = 35, Cl = 17 e F = 9, a ordem de

prioridade é:

I = 1, Br = 2, Cl = 3 e F = 4

O exemplo possui configuração S.

DIASTEROISÔMEROS: São isômeros não-enantiômeros que apresentam mais de um esteroisômero

na molécula. Ex.:

QSAR (Quantitative Structure Activity Relationships)

QUÍMICA MEDICINAL E ATIVIDADE BIOLÓGICA:

Predição de atividade biológica de um composto;

Desenho (modelagem) de um composto para atividade específica;

Predição da toxicidade de um composto químico.

N

OO H

CH 3

OHMorfina

N

OO H

CH 3

OHCodeína

A morfina promove a analgesia, a codeína é estruturalmente associada à morfina (é um

congênere). Pode ser feita uma predição da ação da codeína a partir de seu parentesco com a morfina.

A predição da ação pode ser quantitativa em termos de medir a potência de uma droga.

O design de um fármaco é feito a partir de um protótipo (lead compound).

ESCOLHA DA ESTRUTURA LÍDER

DEFINIÇÃO DO PADRÃO DE VARIAÇÃO ESTRUTURAL

ESCOLHA DOS SUBSTITUÍNTES

SÍNTESE DOS ANÁLOGOS

DETERMINAÇÃO DAS PROP. FÍSICO-QUÍMICAS E DA ATIVIDADE BIOLÓGICA

QSAR

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE (SAR)

Relações entre as estruturas químicas de uma série de compostos e sua atividade biológica

(avaliação quantitativa).

Tradicionalmente, grande número de compostos que pertencem a uma classe de compostos

são usados para compreender as observações qualitativas e quantitativas.

RELAÇÃO QUANTITATIVA ESTRUTURA-ATIVIDADE (QSAR)

Descreve as relações estrutura-atividade utilizando métodos quantitativos.

RB (resposta biológica) = a (propriedade físico-química) + b (constante)

RB: expressa em IC50, EC50, MIC50, LD50

Propriedade físico-química (parâmetros): um fármaco possui propriedades únicas que são

dependentes da estrutura química e suas características. Ex.: Ponto de fusão, ponto de

ebulição, coeficiente de partição, refratibilidade molar, etc.

CH 3 S

O

O

NH

X

Para uma relação QSAR é necessário cinco congêneres, no mínimo, onde X representa

vários substituintes. Uma estimativa QSAR foi desenvolvida nos valores dos vários substituintes:

Log

= 1,05δ – 1,28, onde:

= concentração necessária para inibir 50% do aumento ou

metabolismo; δ = efeito eletrônico de Hammet.

Onde C representa a concentração inibitória mínima do composto capaz de inibir o

crescimento da E. coli.

Obs.: Geralmente, substituintes eletroatraentes apresentam menor constante de Hammet

(menor δ).

APLICAÇÕES QSAR:

Estimativa da atividade biológica usando descritores moleculares (parâmetros);

Redução do número de compostos a ser sintetizados;

Detecção mais rápida do composto mais favorável;

Otimização dos compostos protótipos (que se conhecem todas as características).

o Diferentes propriedades devem ser otimizadas para diferentes tipos de fármacos:

Potência;

Propriedades de transporte;

Tipo de atividade.

Diagnóstico do mecanismo de ação;

o Informações sobre:

Possíveis tipos de forças de ligação;

A “natureza” do receptor;

O mecanismo de ação.

O HO O HO

CH 3

DESCRITORES QSAR:

Lipofílico;

o Coeficiente lipofílico (log P/π), onde: log P = constituinte lipofílico do substituinte; π

= representa apenas a contribuição fragmental.

o Coeficiente de partição (octogonal/água)

o Método de HANSH-LEO – parâmetro aditivo

log P = log Po (da subst. que está sendo substituída)+ πa + πb +...

Eletrônico

o Parâmetro eletrônico de Hammet

pKa = pKo -∑δ

Onde: ∑ = somatório da influência eletrônica, resultante do efeito indutivo e de

ressonância em função da substituição.

O parâmetro eletrônico descreve a natureza eletrônica dos vários grupos no composto

químico (Hammet; pKa; momento dipolar; ligação de hidrogênio; efeito indutivo e de ressonância).

o Momento dipolo:

Força e orientação de uma molécula em um campo eletrostático. Ex.: Parâmetro

eletrônico de Hammet.

Onde: -(-0,07) é a influência da adição de CH3 no anel

o Homo (orbital molecular ocupado no nível mais alto), governa a reatividade e

propriedades moleculares.

o Equação de Hammet:

O HO O-

O

X

+ OH 2 + OH 3

+

pKa= 4,5 pKa= 4,5 –(-0,07) pKa =

4,57

NH 2

N

N

H

O

R

Log

= ρ x δ, onde: ρ = constante que indica a suscetibilidade da reação ao efeito exercido

por X sobre o processo de ionização e δ = às características do efeito eletrônico do

substituinte X.

Obs.: O valor de K depende do substituinte. K em função de X

Log

= δ log

= aδ + b

Ex.:

-CN, -OH, -NO2, -F, -NH2, -OCH3, -CH3, -CH2CH3, -COCH3, -COOH

log

, π, log P y = ax + b log

= aπ + b

Constitucionais

o Refletem apenas a composição molecular do composto sem utilizar a geometria ou

estrutura eletrônica da molécula;

o Nº de átomos;

o Nº absoluto e reativos de C: C > H > O > S > N > F > Cl > B > I > P;

o Nº de ligações de rotação;

o H aceptor e doador.

Espaciais

o Equação de TAFT (espacial): Ampliou a equação de Hammet com as inclusões do

parâmetro estéreo.

Energia livre linear d sistemas alifáticos;

Ignora efeitos eletrônicos, considera efeitos estéricos (contribuição de

volume, influência do tamanho).

Es = log

Dependendo do volume ou tamanho dos substituintes, teremos a integração com receptor

ou resposta biológica resultante.

EXERCÍCIOS:

Log

= -0,31 π

2 + 0,14 π + 1,29 δ + 4,56

N = 10 (nº de compostos)

R = 0,87 (coeficiente de correlação da regressão linear)

S = 0,47 (desvio padrão)

O HO

O O

CH 3

O HO

S O

CH 3

AAS

Determine os melhores valores de π e δ que dê melhor atividade biológica.

R = OH Log

OH = -0,31 (-0,67)

2 + 0,14 (-0,67) + 1,29 (-0,37) + 4,56 Log

OH = 3,85

R = NH2 Log

NH2 = -0,31 (-1,23)

2 + 0,14 (-1,23) + 1,29 (0,66) + 4,56 Log

OH = 4,77

Termodinâmicos.

BIOISOSTERISMO: Visa a obtenção de novos compostos através da modificação de uma substância

protótipa (substância bioativa – agonista ou antagonista). O objetivo é burlar a patente, modificando o

composto original e obter fármacos menos tóxicos que o protótipo. Ex.:

Composto estruturalmente

semelhante in vivo, talvez não atue de forma

semelhante.

Fases:

o Introdução de grupos funcionais ou cadeias;

o Retirada;

o Substituição.

Características do protótipo:

o Estrutura química bem definida;

o Estereoquímica conhecida;

o Topografia conhecida;

o Reconhecimento dos pontos farmacofóricos (pontos da molécula capazes de gerar

respostas biológicas);

o Conhecimento dos parâmetros farmacocinéticos (absorção, distribuição,

biotransformação, excreção ou eliminação).

Fatores envolvidos na substituição bioisostérica:

o Tamanho, volume, distribuição eletrônica dos átomos ou considerações sobre o grau

de hibridização, ângulo de ligação e efeitos indutivos e mesostéricos, quando

couberem (quanto menor o volume, melhor a substituição).

o Grau de solubilidade lipídica e aquosa doa compostos em estudo de maneira a permitir

a previsão da alteração das propriedades físico-químicas (coeficiente de partição).

o Reatividade química dos grupos funcionais ou subunidades estruturais bioisostéricas,

objetivando principalmente antecipar as principais alterações nos processos de

biotransformação dos principais metabólitos;

o Fatores conformacionais, incluindo a capacidade diferencial de formação de ligação H

intermolecular ou intramolecular nos bioisósteros em estudo.

PRÓ-FÁRMACOS

DEFINIÇÃO: Composto farmacologicamente inativo que é transformado no organismo de

mamíferos em substância ativa por alteração química ou transformação metabólica.

PRÓ-FÁRMACO ATIVAÇÃO FÁRMACO RESPOSTA BIOLÓGICA

Ex.: FÁRMACO + TRANSPROTADOR

F--------Tr ABSORÇÃO F--------Tr (no sangue) FÁRMACO (livre/ativo)

Obs. I: Supondo que o fármaco seja pouco absorvido, o transportador (Tr) aumenta a sua

absorção.

Obs. II: O fármaco chamado de pró-farmaco é inativado pelo seu transportador até que se

chegue ao seu sítio de ação.

Algumas razões para a produção de pró-fármacos:

o Aumentar a aceitabilidade pelo paciente, melhorando a palatabilidade, via de

administração; Ex.: Clorafenicol que é muito amargo;

Obs.: Os ésteres são os transportadores mais utilizados.

o Melhorar as propriedades físico-químicas, tais como: solubilidade, lipofilicidade,

meia-vida;

o Alterar a ADME (Administração + Digestão + Metabolismo + Escreção / parâmetros

farmacocinéticos).

Latenciação de fármacos: Processo que visa estabelecer a ação do fármaco no seu sítio ativo

(interação fármaco-receptor).

o Fatores limitantes da utilização clínica de fármaco:

Absorção incompleta;

Biodisponibilidade sistêmica incompleta;

Absorção ou eliminação muito rápida;

Toxicidade (pouca seletividade do fármaco com seu receptor).

Obs.: A latenciação é empregada no sentido de corrigir essas dificuldades.

Critérios para o planejamento de pró-fármacos:

o Presença de grupos funcionais na molécula capaz de sofrer derivação;

o Existência de mecanismos e/ou sistemas no organismo capaz de bioativar (desfazer a

derivação) o pró-fármaco; Ex.: enzimas ou reações químicas que quebram as ligações

estabelecidas entre o fármaco e o transportador, normalmente se encontram no fígado,

no plasma ou rins;

o Facilidade e simplicidade de síntese do pró-fármaco;

o Estabilidade química do pró-fármaco (a quebra da ligação só deverá acontecer in vivo;

não deve reagir com outra substância);

o Regeneração, in vivo, da molécula matriz, em quantidades ideais.

Obs. I: A quebra da ligação do fármaco com o transportador não deve acarretar em mudanças

no grupamento original.

Obs. II: Derivação é a capacidade de o fármaco ligar-se ao transportador através de um

grupamento, e de, após a quebra, voltar ao seu estado original. O fármaco deve ser regenerado.

Ex.: 17-β-estradiol.

Classificação:

o Pró-farmacos clássicos;

Promovem alterações na farmacocinética;

O HCH 3

OH

17 -beta-estradiol

O HCH 3

ON

S

O

OO

O-sacarinilmetil- 17 -beta-estradiol

O 17-β-estradiol é hidrolisado por enzimas do TGI (trato gastrointestinal), o que impede

de ser administrado por via oral (VO). Nesse caso, deve ser a ele adicionado um transportador para

evitar sua degradação. O transportador protege as hidroxilas (C-3 e C-17) do estradiol contra a

inativação. A esterificação do grupo fenólico aumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral.

Obtidos com intuito de auxiliar a farmacocinética;

CH 3

CH 3

CH 3

CH 3

OH

CH 3

CH 3

d-alfa-tocoferol

O tocoferol é empregado em formulações de medicamentos tópicos (pomada, creme),

porém é uma substância fotossensível, ou seja, decompõe-se na luz, (havendo oxidação que leva ao

escurecimento substância). Por isso, lança-se mão de um transportador (éster de tocoferol, que é

resistente à ação da luz) que evita que haja a oxidação do tocoferol, sendo o pró-fármaco inativo.

Promovem aumento da seletividade, diminuindo a toxicidade.

Síntese de pró-fármaco capaz de tornar a substância matriz (fármaco matriz)

com maior efeito farmacológico. Ex.: Sulfametoxazol – Atua nos rins e outros

tecidos nas infecções urinárias. Isso é devido a ação de seu transportador. O

pró-fármaco só pode ser hidrolisado por um grupo enzimático presente nos

rins. As concentrações não atuarão em outros tecidos por estarem na forma de

pró-droga. O transportador aumenta a seletividade.

o Bioprecursores;

Fármaco obtido por transformações in vivo (“modificação molecular in vivo). Neste caso

não se utiliza transportador. A modificação ocorre no organismo por ação enzimática.

o Pró-fármacos mistos;

Precisam romper barreira de membranas;

Onde existe interação de dois tipos de pró-fármacos: clássicos e

bioprecursores;

O clássico precisa vencer a barreira de membrana (farmacocinética),

aonde vai sofrendo transformações até o fármaco ser liberado e agir

em seus receptores.

O bioprecursor é o composto que apresenta um núcleo que in vivo foi

transformado em outro tipo de estrutura.

o Fármacos dirigidos- São fármacos altamente seletivos (específicos). Apresentam

transportadores altamente específicos, dentre eles: macromoléculares (anticorpos

monoclonais, albumina, lectinas, hormônios peptídeos) e celulares (eritrócitos e

fibroblastos).

Leva o fármaco diretamente onde desejamos;

Conceito básico da ativação seletiva de pró-fármacos mediante conjugação

enzima-anticorpo;

Tratamento dos processos tumorais (agem especificamente nas células

cancerígenas);

É o que mais se assemelha ao planejamento racional de fármacos;

Realizado em duas etapas:

Primeira fase – Ligação antígeno-anticorpo;

Segunda fase- O pró-fármaco só se liga (é ativado) em presença do

complexo enzima-anticorpo-antígeno. Atua a nível celular

seletivamente.

O pró-fármaco interage com a enzima: O pró-fármaco só libera o

fármaco em presença da enzima.

METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO

METABOLISMO: Reações bioquímicas que as drogas sofrem no organismo, quando se quer referir

a determinado comportamento; transformação da substância para que ela atinja o objetivo final

(excreção).

Órgãos: Fígado (citocromo P450 + flavoproteínas NADH-PH), rins, baço, corrente

circulatória, pulmões. Ex.: Colesterol (substância endógena, processada e eliminada) AAS

(xenobiótico – substância estranha ao organismo). Logo, o metabolismo acontece, quando,

toda substância sintetizada pelo organismo (substância endógena) ou não é processada para

eliminação.

BIOTRANSFORMAÇÃO: Transformação de uma substância exógena para posterior excreção.

Obs.: Mesmo quando o organismo sintetiza uma substância e esta é administrada de forma

exógena, ela é biotransformada.

Fatores que influenciam na biotransformação de fármacos:

o Genéticos - São oriundos da carga hereditária, e é em função desses fatores que existe

IDIOCRASSIA, ou seja, a capacidade de cada pessoa em responder a determinado

fármaco em doses diferentes (ou a resposta de cada indivíduo a determinada

substância).

o Fisiológicos – Referem-se às características do momento do indivíduo: Idade, sexo,

gravidez.

o Farmacodinâmicos – Inserem-se sobretudo da administração concomitantemente de

duas substâncias que tenham o mesmo sistema de transformação, indo assim competir

entre si, sendo uma biotransformada e a outra acumulada na corrente sanguínea,

podendo ocasionar uma toxicidade. Ex.: Barbitúricos com álcool leva à morte.

o Ambientais – Em virtude do trabalho a que estamos submetidos. Ex.: Pessoas que

trabalham com solventes voláteis, podem se intoxicar acidentalmente pela

manipulação incorreta dessas substâncias.

Obs.: As modificações que se processam nas substâncias têm a finalidade de torná-las mais

polares, mais solúveis na água, para ser facilmente eliminadas pelos rins, a mais importante via

de eliminação. Se não houvesse este mecanismo de polarização, que substitui um processo geral

de eliminação das substâncias no organismo, as substâncias ficariam retidas indefinidamente no

organismo.

POSSIBILIDADES QUE UM FÁRMACO PODE SOFRER NAS TRANSFORMAÇÕES

METABÓLICAS:

Fármaco inativo – metabólito ativo (bioativação);

Fármaco ativo – metabólito ativo (toxicidade elevada);

Fármaco ativo – metabólito inativo (bioinativação).

CLASSIFICAÇÃO:

REAÇÕES DE FASE I – São incorporados ao fármaco grupamentos funcionais para aumentar sua

hidrossolubilidade para posterior eliminação. São reações que visam alterar (por quebra da estrutura,

substituição de grupamentos ou agregação) um fármaco no sentido de torná-los mais hidrossolúvel,

mais polar. Podem ser reações microssomais e não microssomais, do tipo: oxidação, redução e

hidrólise. Contudo este não é um sistema reacional obrigatório, ou seja, a molécula pode sofrer direto

a reação de fase II, porém, passando pela fase I requer a de fase II.

OXIDAÇÂO: São caracterizadas por ganho de oxigênio ou perda de hidrogênio.

o Hidroxilação alifática: É a inclusão de grupamento –OH em cadeia alquílica aberta ou

fechada de um fármaco, para aumentar a hidrofilicidade para posterior eliminação.

N

H

O

NH

O

O

CH3

CH 3

CH 3

N

H

O

NH

O

O

CH 3

CH3

CH3

O H

o Hidroxilação aromática: Consiste na introdução de um grupamento –OH em anel

aromático.

NH CH3

O

NH CH 3

O

OH

o N-oxidação: Entrada de oxigênio em posição nitrogênio.

N CH3

CH3

CH3

N CH3

O

o Sulfoxidação: Entrada de oxigênio em posição enxofre.

S

N

N

CH 3

CH 3

Cl

S

N

N

CH 3

CH 3

Cl

O

o N-desalquilação: Retirada de radical alquila em posição nitrogênio

N

N

CH 3

CH 3

Cl N

N

CH 3

H

Cl

o O-desalquilação: Retirada de grupamento alquila em posição oxigênio.

OCH 3

NH CH 3

O

OH

NH CH 3

O

Fenacetina

+ O CH 3

Acetoaminofeno

o S-Desalquinação: Saída de grupamento alquila em posição enxofre.

N

N

N

N

H

S

CH 3

N

N

N

N

H

SH

+ CH 2 O

o Desaminação: Saída de grupamento amina da molécula e entrada de um átomo de

oxigênio.

NH 2

CH 3

O

CH 3

+ NH 3

REDUÇÃO: São caracterizadas por ganho de hidrogênio ou perda de oxigênio.

o Nitroredução: Conversão do grupamento NITRO (NO2) em grupamento AMINA

(NH3). Em compostos N aromáticos produz compostos anilínicos.

N+

O H

NH

OH

O-

O

O

Cl

C l O H

NH

OH

O

Cl

C l

N

H

H

Clorafenicol

o Azoredutase: Quebra do grupamento AZO (grupamento que tem a ligação de átomos

consecutivos de nitrogênio).

CH3 N

N S NH2

O

O

NH2 NH2S NH2

O

O

NH2+

HIDRÓLISE: Quebra da molécula pela presença da água, provocando incorporação da

molécula de água pelos seus derivados.

o Hidrólise por esterases:

Quebra em grupamento éster;

Reações mais frequentes no plasma.

NH 2

O

O

N

CH 3

CH 3

NH 2

O

O H

N

CH 3

CH 3

OH

+

Ácido paraminobenzóico Álcool dietilaminoatanol

o Hidrólise por amidases: Quebra da ligação amida (amina ligada a carboxila),

formando ácido e amina.

NH

O

OH

O

S NH

O

O N

S

O

OH

O

O HS NH

O

O N

S

NH 2 +

REAÇÕES DE FASE II: São reações de conjugação, reações de síntese.

São reações agregativas (introdução de um grupamento à molécula ou ao metabólito) e o

derivado resultante está pronto para a eliminação, objetivando tornar o fármaco ou xenobiótico

(molécula estranha ao organismo) mais polar que a fase I.

Um fármaco que passa pela fase I não necessariamente é eliminado. Passam portanto, por

conjugação.

O fármaco geralmente passa pelas duas fases (I e II) ou somente pela reação de síntese,

conjugação ou fase II.

Conjugação com ácido glicurônico: Mascara o grupo funcional que está dando polaridade à

molécula para aumentar a hidrofilicidade.

GLICOSE-1-FOSFATO + UDT UDP-GLICOSE+PIROFOSFATO

UDP-GLICOSE+2 NAD+H2O UDPGA+2 NADH+2H+

UDPGA+R-2-H R-2-ÁCIDO GLICURÔNICO+UDP

R = O-, COO

-, NH

-, S

-

N H

N

H

O

OO

OHO H

O H

O

O HO

P

O

O

O H O H

O H

O

P

+ O H

N H

N

H O P

O

O

O H O H

O H

O

P

O

O

OHO H

O H

O

O HO

+

Ácido glicurônico

É a síntese mais importante que se realiza no organismo. As substâncias mais diversas se

combinam com o ácido glicurônico, como ácidos, alcoóis, fenóis, tióis e ésteres.

Conjugação com o sulfato: Forma PAPS (3-fosfoadenosina-5-fosfosulfato) o qual reage com o

composto formando um novo composto sulfurado e regenerando o PAP.

SO42-

+ATP Adenosina-5’-fosfosulfato (APS)

APS+ATP 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato (PAPS)

PAPS+R-Z-H R-Z-SO3H+3’fosfoadenosina-5’-fosfato (PAP)

Z = O-, NH

-

NN

NH

N

NH 2

O

O+

OH

OO

O H

O

P

S

O

O H

O-

O-

O

P

+

O H O

S

O

O H

NN

NH

N

NH 2

O

O+

OH

OO H

O H

O

P

O-

O-

O

P

+

Conjugação com aminoácidos: Incorporação de aminoácidos

O HO

O H

NHO

O H

O H

O

Acetilação: Incorporação de acetila.

N

NHO

N

H

H

N

NHO

NH CH 3

O

Metilação: Incorporação de um grupamento metila.

OH

N

CH 3

H

O H

O

H

OH

N

CH 3

H

O H

O

CH 3

ESTUDO DO METABOLISMO DE FÁRMACOS PERMITE:

Estabelecer a cinética de formação e as estruturas químicas de seus metabólitos;

Determinar a velocidade e o sítio de absorção majoritário;

Determinar os níveis de concentração e depósito, plasmático e tecidual, tanto do fármaco

como de seus metabólitos, permitindo estabelecer a meia-vida na biofase;

Determinar a principal via de eliminação (renal ou biliar);

Determinar os sítios moleculares metabolicamente vulneráveis e correlacioná-los com aqueles

farmacologicamente mais relevantes à atividade;

Compreender as interações metabólicas de um determinado fármaco com outro, administrado

simultaneamente ou em associação;

Elucidar as eventuais vias de “reabsorção” metabólicas, quando houver;

Determinar a toxicidade dos metabólitos e correlacioná-los com a química;

Fornecer novos compostos protótipos para atividades farmacológicas distintas daquela do

fármaco original.

Obs.: Fármacos hidrossolúveis não são biotransformados.

Eliminação:

o HIDROSSOLÚVEL = Via renal;

o LIPOSSOLÚVEL = Via biliar.

Perda de atividade: Caminho da biotransformação para polaridade;

Ativação: Aumento do efeito farmacológico da substância ou de sua toxicidade;

Intoxicação: Transformação de uma substância em um metabólito tóxico;

Atividade terapêutica alterada: Biotransformação de um fármaco em outro com efeito

terapêutico diferente (efeito colateral).

RECAPTULANDO:

As reações de fase I são reações que acontecem com o objetivo de retirar grupos ou introduzir

grupos funcionais. Pode ocorrer uma inativação (similaridade à original) ou tornar mais ativos

(agonista ou antagonista). Por oxidação, redução ou hidrólise.

As reações de fase II são aquelas que acontecem com introdução de grupos funcionais, por

reações de conjugação, metilação ou acetilação.

1 11

2 12

3 4

10 9

13

14

5 6

8

7

15

16 N17

H

O HOHO

CH 3

Morfina

MORFINA

É uma estrutura de caráter HIPNOALNAGÉSICA

no SNC, sendo uma substância estereoespecífica. Tem como

características:

É insolúvel em água e solúvel em soluções alcalinas;

Possui uma hidroxila em posição 3 (-OH fenólica) e outra

em posição 6 (-OH alcoólica;

Possui um condensamento de anel oriundo do FENANTRENO:

Insaturações em posições 7, 8;

Anel EPÓXIDO;

Núcleo PIPERIDINA;

N

HAnel piperidinaFenantreno

O

Anel epóxido

Relação entre estrutura química e ação farmacológica:

Quando se processam modificações na fórmula estrutural da morfina, novos compostos

surgem e a atividade farmacológica é alterada.

Quando as modificações se processam NA HIDROXILA FENÓLICA (C-3), as ações

depressoras centrais são menores, prevalecendo o aumento das atividades estimulantes (convulsão).

Ex.: Metilmorfina, dimetilmorfina.

Ao contrário, quando as modificações se localizam na HIDROXILA ALCOÓLICA (C-6)

as ações depressoras do SNC são bem mais evidentes. Da mesma maneira, isto se observa quando

existe uma hidrogenação na dupla ligação entre os carbonos, observando-se nesse caso, atividade

analgésica bem mais potente do que no alcalóide dos quais se originaram.

As transformações do NITROGÊNIO TERCIÁRIO EM QUATERNÁRIO abolem toda

atividade analgésica.

O AUMENTO DA CADEIA ALIFÁTICA DO CARBONO NO NITROGÊNIO

TERCIÁRIO inverte completamente a ação do composto, tornando-o ANTAGONISTA.

A morfina e opióides relacionados parecem exercer sua ação analgésica por interação

com RECEPTORES PÓS-SINÁPTICOS específicos, denominados de µ (mi), κ (kappa), δ (delta) e σ

(sigma), que apresentam três áreas de interações:

N CH 3

OH

O

NCH 3

O O HCH 3CODEÍNA

O

NCH 3

O O H

CH 3

ETILMORFINA

O

NCH 3

OH O C H 3HETEROCODEÍNA

Existe a interferência de vários tipos

de ligações, logo se pode reduzir a estrutura da

morfina a este esqueleto básico que representa os

pontos de interações (os pontos farmacofóricos).

As propriedades hipnoanalgésicas vão depender da

presença desses grupamentos.

Modificações estruturais:

o CODEÍNA: Ou metilmorfina. A hidroxila

fenólica da morfina substituída por um

grupamento metila lhe confere MENOR PODER

ANALGÉSICO (7x menos potente que a

morfina).

Uma das principais indicações da codeína é

como ANTITUSSÍGENO, na dose de 5 a 10 mg oral.

Causa menos dependência que a MORFINA.

o ETILMORFINA: O hidrogênio da hidroxila

fenólica é substituído por um GRUPO ETÍLICO,

sendo que o mesmo lhe confere ATIVIDADE

ANALGÉSICA SEMELHANTE À CODEÍNA. O

seu melhor emprego seria ANTITUSSÍGENO e

em oftalmologia.

o HETEROCODEÍNA: Substituição da hidroxila

alcoólica em posição 6, logo o composto formado

TEM UMA POTÊNCIA MAIOR que a

MORFINA, porém potencialmente mais

causadora de dependência, não tendo vantagem

nenhuma sobre a morfina.

O

NCH 3

OH O

CH 3

6-ETILMORFINA

O

NCH 3

O O

O H

OO

OH

HEROÍNA

O

NCH 3

OH O HDIIDROMORFINA

O

NCH 3

O O HCH 3DIIDROCODEÍNA

O

NCH 3

OH O

OH

OXIMORFINA

o 6-ETILMORFINA: Possui dependência maior

que a MORFINA e potencialmente mais

causadora de dependência.

o HEROÍNA: Ou diacetilmorfina, resulta da

acetilação de ambas as hidroxilas. Possui ação

depressora respiratória acentuada, de maneira que

4 mg de heroína corresponderiam neste aspecto ao

uso de 10 mg de morfina. Tem a capacidade de

ocupar receptores que a morfina tem pouca

interação, alterando a capacidade metal do

indivíduo.

o DIIDROMORFINA: Redução da dupla 7,8. O

composto é MAIS POTENTE que a MORFINA,

no entanto há um AUMENTO DA

DEPENDÊNCIA, apesar de ter um potencial de

dependência menor que os 6 substituídos.

o DIIDROCODEÍNA: Redução da dupla ligação

7,8; alteração da hidroxila fenólica. É MAIS

POTENTE que a CODEÍNA e MENOS

POTENTE que a MORFINA.

o OXIMORFINA (Numorfan ou hidroxidiidro-

morfinona): Caracteriza-se pela substituição de

um grupamento cetônico pela hidroxila alcoólica e

perda da dupla ligação entre os carbonos 7,8 e

introdução de uma hidroxila no carbono 14. A sua

ação analgésica é 10X MAIOR que a da

MORFINA.

O

NCH 3

OH ODIIDROMORFINONA

O

NCH 3

CH 3 O

OH

OXICODONA

O

N

H

OH O HNORMORFINA

O

N+ CH 3

OH O H

OH

MORFINA N-ÓXIDO

O

N

OH O H

CH 2

NALORFINA

o DIIDROMORFINONA (dilaudid ou

hidromorfona): Quando usada na dosagem 3 a 4

mg, é CAPAZ DE ELEVAR O LIMIAR DA

DOR EM 100%. Embora possuindo os efeitos

farmacológicos mais ou menos semelhantes aos

da MORFINA, a sua AÇÃO SEDATIVA e

CAPACIDADE EM PRODUZIR EUFORIA são

bem menores. É pouco comercializado no Brasil.

o OXICODONA (percodan): Mais potente que a

MORFINA.

o NORMORFINA: Apresenta uma desmetilação.

A sua atividade é quase nula, porque o grupo

METIL é muito importante para a atividade,

porque faz parte de sua essencialidade.

o MORFINA N-ÓXIDO: O composto não tem

atividade em função da não quaternalização do

nitrogênio, pois não há interação com o sítio

aniônico.

o NALORFINA: O composto perde a sua

capacidade, pois o grupamento tem um

impedimento estérico, apesar de se ligar ao

receptor, sendo assim um ANTAGONISTA.

NCH 3

LEVORFANOL

C H 3

N

O

O

C H 3

C H 3

MEPERIDINA

o LEVORFANOL: O composto tem atividade

hipnoanalgésica, pois é mantida a essencialidade

farmacofórica (o anel piperidina).

o MEPERIDINA (demerol): Possui nitrogênio que

pode quaternalizar e anel piperidina, logo tem

atividade farmacológica.

RESUMINDO:

SAR:

o C-3 (-OH fenólica): Eterificando ou esterificando esta hidroxila:

Aumenta a aitvidade antitissígena, diminui a atividade depressora do SNC,

aumento da propriedade convulsivante;

o C-6 (-OH alcoólica):

Aumento da atividade depressora do SNC, aumento da dependência, aumento

da toxicidade, aumento moderado da capacidade estimulante.

o Ligação 7,8: Aumento da atividade depressora do SNC;

o N:

Aumentando a cadeia alílica, diminui-se a atividade depressora do SNC;

Introdução de cadeia alquenila há uma atividade antagonista;

Desmetilação ou desalquilação promove a inativação do derivado formado;

Transformando o N terciário em quaternário há uma abolição da atividade

biológica;

o Outras modificações:

Substituição de radicais ou grupos funcionais no anel aromático, abertura dos

anéis epóxido ou piperidina diminuem a ação depressora do SNC.

N

X

N

O

O

H

H

R 1

R 2

1

3 4

5

6

2

BARBITÚRICOS

BARBITÚRICOS: Foram amplamente utilizados como sedativos,

anestésicos, anticonvulsivantes, hipnóticos. Atualmente usam-se os

barbitúricos como anestésicos e anticonvulsivantes, devido à ação

inespecífica no SNC com o uso deste. Com o advento dos benzodiazepínicos

(BZP), deixou-se de usar os barbitúricos como sedativos ou hipnóticos.

CONSIDERAÇÕES:

Para que se tenha atividade mantida, é permitida somente uma substituição no nitrogênio;

Nunca se deve SUBSTITUIR OS DOIS NITROGÊNIOS, em função da conversão ceto-

enólica. Substituindo ambos, o barbitúrico perde atividade.

N

O

N

O

O

H

H

H

H

N

OH

N

O

OH

H

H

N

OH

N

O

OH

H

H

N

OH

N

O H

O H

H

Enol Dienol

É necessário a TAUTOMERIZAÇÃO ceto-enólica para que haja atividade barbitúrica.

Substituindo os dois hidrogênios de cada nitrogênio por grupos metilas impede-se a

tautomerização da molécula. Isso ocorre em meio aquoso. Não há enolização porque não terá

hidrogênio ligado ao nitrogênio.

Em contrapartida, o aumento da cadeia alquílica acima de 10 átomos em carbono C-5, temos

aumento na ação estimulante sem ação hipnoanalgésica.

Quando os barbitúricos sofrem modificação ao nível de C-2 podem ser classificados em:

o TIOBARBITÚRICOS: Quando substituímos o oxigênio ligado ao C-2 por um átomo

de enxofre (S). Possui efeito ULTRACURTO, pois o enxofre confere alta

lipossolubilidade.

o OXIBARBITÚRICOS: Quando há um átomo de oxigênio em C-2. Possui efeito

LONGO, INTERMEDIÁRIO e CURTO.

CLASSIFICAÇÃO: Os barbitúricos são classificados tradicionalmente, de acordo com a duração de

ação, em quatro grupos:

Efeito longo: Cadeia curta e saturada. Ex.: Fenobarbital;

Efeito intermediário: Cadeia mais curta e pouco ramificada;

Efeito curto: Cadeia longa, ramificada e insaturada;

Efeito ultracurto: Tiobarbitúricos.

Obs.: O aumento da ramificação, da cadeia e a presença de insaturação aumenta a

lipossolibilidade.

LIPOSSOLUBILIDADE: Uma característica muito importante no estudo destas drogas é a

solubilidade que apresentam nas gorduras e varia de barbitúrico para barbitúrico; desta

lipossolubilidade vão depender quase todas as ações do barbitúrico no organismo, como sejam

absorção, ligação às proteínas, distribuição, degradação metabólica, duração da ação e eliminação

renal.

ABSORÇÃO E METABOLISMO: Os barbitúricos administrados por via intravenosa ganham

diretamente a circulação geral, a absorção muscular dessas drogas é beneficiada por se apresentarem

sob a forma de sais sódicos. A absorção por via oral ocorre principalmente ao nível do estômago e do

duodeno. Depois de absorvida, a droga ligar-se-á às proteínas plasmáticas e assim será transportada até

atravessar a barreira hematocefálica e atingir o SNC, onde produzirá sua ação. Os efeitos dos

barbitúricos estão na dependência de três fatores principais: REDISTRIBUIÇÂO, DEGRADAÇÃO e

ELIMINAÇÃO RENAL.

A redistribuição é o fator responsável pela fugacidade do efeito dos barbitúricos de ação

ultracurta e pode ser analisada do seguinte modo: Quando introduzidos no organismo. Os barbitúricos

atingem concentrações sanguíneas, como o fluxo sanguíneo é maior ao nível do cérebro, coração e

rins, a substância atingirá inicialmente esses órgãos, preferencialmente o cérebro, pela sua grande

lipossolubilidade. Haverá, portanto, maior impressão do SNC pela droga. Em seguida, o sangue

atingirá músculos, pele, vísceras abdominais, tecidos gordurosos e à medida que isto ocorre,

aumentará a concentração de barbitúricos para esses órgãos. Com isto a concentração sanguínea de

barbitúricos será menor que a concentração cerebral, dando origem a um gradiente de concentração

cérebro/sangue que determina a saída do barbitúrico do cérebro para o sangue. Caindo a concentração

cerebral, o efeito anestésico ou hipnótico desaparece e o paciente tende a acordar, permanecendo,

entretanto, na chamada ressaca barbitúrica, resultante da presença da droga nos músculos e tecidos

gordurosos.

CLASSE HIPNÓTICA:

5,5- Ácido barbitúrico dissubstituído;

5,5- Ácido tiobarbitúrico dissubstituído;

1,5,5- Ácido barbitúrico trissubstituído.

CLASSE INATIVA:

1- Ácido barbitúrico substituído;

5- Ácido barbitúrico substituído;

1,3- Ácido barbitúrico dissubstituído;

1,5- Ácido barbitúrico dissubstituído;

1,3,5,5- Ácido barbitúrico tetrassubstituído.

CARACTERÍSTICAS PARA ATIVIDADE FARMACOLÓGICA:

Cadeia alílica ou aromática em C-5 com até dez átomos de carbono (se aumentar adquire

características estimulantes);

Grupos alílicos em N-1 e N-3 diminuem o efeito e dão origem a compostos estimulantes, além

do metil e etil, a partir do propil, os compostos possuem efeito estimulante;

Metilação de um átomo de N aumenta a afinidade por lipídeos;

Átomos de S em C-2 encurta o tempo de latência, pois aumenta a afinidade por lipídeos, no

entanto, em posição C-4, o composto perde atividade farmacológica;

A introdução de mais átomos de S (2,4- ditio) diminui a potência;

Grupo fenila em C-5 confere propriedades anticonvulsivantes;

Introdução de halogênios em C-5 alquil, aumenta a potência;

Introdução de grupos polares (OH, NH2, RNH, CO, SO3H) em C-5 alquil, destrói a potência,

pois diminui o coeficiente de partição, diminuindo a lipossolubilidade, diminuindo a

capacidade de o fármaco atravessar a barreira hematocefálica, logo não produz efeito.

HORMÔNIO

DEFINIÇÕES:

São responsáveis pelo controle das funções metabólicas corporais como:

o Velocidade das reações químicas nas células (hormônios da tireóide);

o Transporte de substâncias através de membrana (insulina);

o Crescimento (hormônio GH) e secreção (prolactina).

MECANISMO DE AÇÃO HORMONAL:

A combinação do hormônio com o receptor desencadeia na célula uma cascata de

reações, e quase sempre cada receptor tem elevada especifidade para um determinado hormônio.

Inicialmente, o hormônio estimulador liga-se, na superfície da membrana da célula-alvo,

a um “receptor” específico para esse hormônio. Essa combinação ativa a enzima adenilciclase, na face

interna da membrana celular, que causa a imediata conversão de uma pequena parte do ATPcitoplasmático

em AMPcíclico, este que ativa outras enzimas. Na verdade, ele geralmente ativa uma cascata de enzimas.

Desse modo, uma quantidade mínima de hormônio pode desencadear sobre a célula, uma piderosa

força de ativação em cascata, tais como:

Iniciar a síntese de compostos químicos intracelulares específicos;

Ocasionar a contração ou relaxamento dos músculos;

Iniciar a secreção pelas células;

Alterar a permeabilidade celular;

Muitos outros efeitos possíveis.

A GLÂNDULA HIPÓFISE: Suas múltiplas funções de controle e sua relação com o hipotálamo.

Também denominada glândula pituitária, é uma glândula pequena, localizada na cela

túrcica do osso basisfenóide, na base do cérebro, ligada ao hipotálamo pelo pedúnculo hipofisário.

A hipófise pode ser dividida em duas partes:

Hipófise anterior ou adeno-hipófise;

Hipófise posterior ou neuro-hipófise.

Sendo secretadas pela hipófise anterior seis

hormônios, ao passo que dois hormônios importantes são

secretados pela hipófise posterior.

NA HIPÓFISE ANTERIOR:

Hormônio do crescimento (GH), a corticotropina, o hormônio estimulador da tireóide (TSH),

a prolactina, o hormônio folículo estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH).

o O hormônio do crescimento (GH), causa o crescimento de quase todas as células e

tecidos do corpo;

o A corticotropina faz com que o córtex supra-renal secrete os hormônios cortiço-supra-

renais;

o O hormônio estimulante da tireóide (TSH), faz a glândula tireóide secretar tiroxina e

triiodotirosina;

o A prolactina promove o desenvolvimento das mamas e a secreção de leite;

o O hormônio folículo estimulante (FSH), determina o crescimento dos folículos nos

ovários antes da ovulação; também promove a formação dos espermatozóides nos

testículos;

o O hormônio luteinizante (LH) contribui significativamente para causar ovulação,

também promove a secreção de hormônios sexuais femininos pelos ovários e da

testosterona pelos testículos.

NA HIPÓFISE POSTERIOR:

Hormônio antidiurético (ACTH), ocitocina.

o O hormônio antidiurético faz os rins reterem água, em concentrações mais elevadas

também causa a vasoconstricção em todo o corpo;

o A ocitocina contrai o útero durante o processo do parto, também produz contração das

células mioepiteliais das mamas, espremendo assim o leite das glândulas mamárias

quando o bebê suga.

FISIOLOGIA FEMININA ANTES DA GRAVIDEZ E OS HORMÔNIOS FEMININOS:

GnRH(hipotálamo) FSH+LH(hipófise) Estrogênio e Progesterona(ovários)

O sistema hormonal feminino é formado por três hierarquias hormonais:

Um hormônio liberador hipotalâmico (GnRH);

O hormônio folículo estimulante e o hormônio luteinizante (FSH e LH), ambos secretados em

resposta ao hormônio liberador (GnRH) produzido pelo hipotálamo;

Os hormônios ovarianos estrogênio e progesterona, secretados pelos ovários em resposta aos

hormônios liberados pela hipófise anterior.

Os ovários que não são estimulados pelo hormônio gonadotrópico permanescem inativos,

que é o que ocorre na infância. Contudo, quando a HIPÓFISE começa a liberar este hormônio

progressivamente, culmina no início dos ciclos menstruais mensais.

Durante toda a infância, os folículos primordiais não crescem, mas na puberdade, quando

a hipófise começa a liberar FSH e LH em grandes quantidades, os ovários, e muitos folículos neles

contidos, começam a crescer.

RESUMO:

A cada vinte e oito dias, aproximadamente, os hormônios gonadotrópicos da hipófise

anterior (FSH e LH) fazem com que novos folículos comecem a crescer nos ovários, um deles enfim

ovulando no décimo quarto dia do ciclo. Durante toda essa fase de crescimento inicial dos folículos,

ocorre secreção de estrogênio.

Após a ovulação, as células secretoras do folículo transformam-se no corpo lúteo, que

secreta quantidades dos dois hormônios femininos, progesterona e estrogênio. Em mais duas semanas,

o corpo lúteo se degenera e transforma-se em corpo Albicans (cicatriz do corpo lúteo), quando então

os hormônios ovarianos estrogênio e progesterona diminuem muito e a menstruação tem início.

FUNÇÕES DOS HORMÔNIOS ESTADIOL E PROGESTERONA:

Os estrógenos e as progestinas constituem os dois tipos de hormônios sexuais ovarianos.

Sem dúvida, o mais importante dos estrógenos é o estradiol, e a progestina mais importante é a

progesterona. Os estrógenos promovem principalmente a proliferação e o crescimento de células

corporais, especificamente ligadas ao sexo, sendo responsáveis pelo desenvolvimento da maioria das

características sexuais secundárias femininas. Por outro lado, as progestinas destinam-se quase

totalmente à preparação final do útero para a gravidez e das mamas para a amamentação.

QUÍMICA DOS HORMÔNIOS SEXUAIS:

Apenas três estrógenos estão presentes em quantidades significativas no plasma de seres

humanos do sexo femnino: O β-estradiol, a estrona e o estriol. O principal estrógeno secretado pelos

ovários é o β-estradiol.

OH

CH 3

HO H

OH

CH 3

O

OH

CH 3

HO H

O H

H

Beta-estradiol Estrona

Estriol

OH

CH 3

CH 3

O

Progesterona

FUNÇÕES DOS ESTRÓGENOS – Características sexuais femininas primárias e secundárias:

Provocam proliferação celular e crescimento nos tecidos dos órgãos sexuais e em outros

tecidos relacionados à reprodução;

Modificam o epitélio vaginal do tipo cubóide para o tipo estratificado, que é

consideravelmente mais resistente a traumas e infecções que o epitélio pré-puberal;

Proliferam acentuadamente o endométrio e desenvolvimento de glândulas endometriais que

mais tarde serão utilizadas para ajudar a nutrição de óvulos em fase de implantação;

o Promovem deposição de gordura nas mamas;

o Promovem aumento da atividade osteoblástica;

o Promovem crescimento das mamas e do aparelho mamário produtor de leite;

o Causam deposição particularmente acentuada de lipídeos nas nádegas e coxas,

produzindo o alargamento dos quadris;

o Vascularização da pele.

FUNÇÃO DA PROGESTERONA:

Prepara o útero para a implantação do óvulo fertilizado;

Promove o desenvolvimento dos lóbulos e alvéolos mamários, fazendo com que as células

alveolares proliferem, aumentando de tamanho e assumam natureza secretora.

Obs.: Os estrógenos, em pequena quantidade, e a progesterona, em grande quantidade, inibem a

produção de FSH e LH. Em sua maior parte, esses efeitos de feed-back atuam diretamente sobre

a hipófise anterior, mas, em menor escala, também sobre o hipotálamo, diminuindo a secreção

de GnRH, especialmente alterando a freqüência dos pulsos de GnRH.

OSCILAÇÃO DO FEED-BACK NO SISTEMA HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO:

O sistema hormonal feminino parece operar obedecendo a uma sequência de três eventos

sucessivos:

Após ovulação:

O corpo lúteo secreta grande quantidade tanto de progesterona, como de estrógeno,

causando supressão tanto de FSH quanto de LH, reduzindo-os a seu nível mais baixo, cerca de três a

quatro dias antes do início da menstruação.

Dois a três dias antes da menstruação, o corpo lúteo involui e a secreção de estrógeno e

progesterona cai a um nível bem baixo. Aproximadamente um dia depois, à época do início da

menstruação, o FSH aumenta até duas vezes, em seguida, alguns dias após o início da menstruação a

secreção de LH também aumenta. Esses hormônios promovem o novo crescimento folicular e

aumento progressivo na secreção de estrógeno, que atinge seu pico máximo cerca de doze dias e meio

a treze dias após o início da menstruação. Durante os onze a doze primeiros dias desse crescimento

folicular, a secreção das gonadotropinas, FSH e LH diminuem um pouco em razão principalmente, do

efeito feed-back negativo sobre o estrogênio sobre a hipófise anterior. Ocorre, então, aumento súbito

na secreção desses dois hormônios, levando ao aumento pré-ovulatório da secreção de LH, seguido

pela ovulação.

Menopausa:

Por volta dos quarenta e cinco anos, restam apenas poucos folículos primordiais para

serem estimulados pelo FSH e LH, a produção de estrógenos não podem mais inibir a produção de

FSH e LH o suficiente para causar ciclos oscilatórios. Como resultado, após a menopausa, o FSH e o

LH são produzidos em grande quantidade e de modo contínuo.

Anormalidades:

o Hipogonadismo:

Má formação dos óvulos ou ausência deles: As características sexuais secundárias da

mulher não aparecem e os órgãos sexuais parecem infantis.

Quando são removidos os ovários, regressão dos órgão sexuais, o útero fica do tamanho

quase infantil, a vagina torna-se menor e o epitélio vaginal passa a ser delgado e facilmente lesado.

Irregularidade menstrual:

Produção de estrógenos elevada, acima de um valor crítico, inibindo a produção de FSH o

suficiente para causar o ciclo sexual oscilatório.

Hipersecreção pelos ovários:

A secreção excessiva de estrógenos diminui automaticamente a produção de

gonadotropinas pela hipófise, limitando a produção de hormônios ovarianos.

A hipersecreção de hormônios só é reconhecida quando ocorre o surgimento de um tumor

feminilizante. Mais frequentemente, depois da menopausa, esse tumor secreta grande quantidade de

estrógenos, causando a hipertrofia do endométrio uterino e sangramento endometriais irregulares.

CH 3

CH 3

Androstano

C H 3

Estrano

HORMÔNIOS SEXUAIS

NOMENCLATURA:

São oriundos do fenantreno;

Possuem como núcleo fundamental o ciclopentanoperidrofenantreno;

Ciclopentanoperidrofenantreno Fenantreno

Obs.: O C-3 é uma posição muito importante, pois é onde se liga grupos funcionais (-OH). A

partir dele também se ligam aminoácidos ou açúcares (saponinas).

O ciclopentanoperidrofenantreno possui dezessete átomos de carbono, onde podemos ter um

prolongamento de cadeia, dependendo do núcleo em si. A partir do esqueleto base, podemos

estabelecer as seguintes ligações:

o Ligação do tipo α: Configuração para trás do plano;

o Ligação do tipo β: Configuração para frente do plano;

OH

R 2

R 1

OH

R 2

R 1

Ligação Alfa Ligação Beta

B A BA

o Deve-se saber a ordem de prioridade entre os grupos.

NÚCLEO ANDROSTANO:

Caracteriza-se por apresentar um grupamento

metila em posição dez e treze, gerando consequentemente o

carbono dezoito e dezenove. Logo o núcleo androstano acresce

mais dois grupos metilas.

NÚCLEO ESTRANO:

Caracteriza-se por apresentar um grupo metila

somente em posição treze. Pelo fato do anel A ser aromático, o

C-10 é tetrasubstituído, por isso não há metila em C-10.

CH 3

CH 3

CH 3

Pregnano

O

CH 3

O H

CH 3H

H H

O H

OH

CH 3

O H

H

H H

O H

O

CH 3

H

H H

CH 3O

NÚCLEO PREGNANO:

Apresenta mais dois átomos de carbono ligado ao

carbono dezessete, totalizando vinte e um átomos de carbono.

Como exemplos poderão estabelecer essas três estruturas:

C3- OH C9- H-α

C4- Dupla (Δ) C14- H-α

C8- H C17- H-α e OH

Entre álcool e cetona, cetona prevalece (ONA > OL).

Nomenclatura: 17-hidroxi-9,14,17α-H-Δ4-androsteno-3-ona.

C3- OH C14- H-α

C9- H-α C17- H-α e OH

Nomenclatura: 9,14,17α-H-1,3,5(10)-estratrieno-3,17-diol.

C3- Cetona C14- H-α

C4- Dupla (Δ) C17- H-α

C9- H-α C20- Cetona

Nomenclatura: 9,14-α-H-Δ4-pregneno-3,20-diona.

CICLO SEXUAL FEMININO:

A hipófise secreta FSH e LH. O FSH excita as

células tecais (5º e 6º dias) e oLH favorece a

liberação do folículo (13º e 14º dias) por um pico

hormonal.

Nos ovários, o corpo lúteo produz

progesterona, para manter a gravidez. Os

anticoncepcionais causam inibição do LH através das

altas concentrações de estrógeno e progesterona.

ESTRÓGENO:

Química: Estrógeno é um termo aplicado para todas as substâncias capazes de produzir

aumento do volume uterino e alterações no epitélio vaginal. Os estrógenos derivam do estrano

e são constituídos de dezoito átomos de carbono, um anel aromático (A) e um grupo hidroxila

no carbono C-3.

Fontes: No organismo feminino, os esteróides são regularmente produzidos nos ovários, no

córtex supra-renal e durante a gestação, na placenta.

SÍNTESE:

OH

CH 3

CH 3

CH 3

CH 3

CH 3

OH

CH 3

CH 3

O

CH 3

O

CH 3

CH 3

O

CH 3

OH

CH 3

CH 3

O

CH 3

O H

OH

CH 3

CH 3

O

CH 3

OH

CH 3

CH 3

O

O

CH 3

CH 3

O

O

CH 3

CH 3

O H

OH

CH 3

O H

OH

CH 3

O

Colesterol

Pregnenolona Progesterona

17 -alfa-hidroxipregnenolona17 -alfa-hidroxiprogesterona

Desidroepiandrosterona Androstenediona

Testosterona

Estradiol

Estrona

B

C

Acetil-CoAA

D

E

F

C

C

C

C

D

E

F