farma codina mica
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FarmacodinamicaTRANSCRIPT
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FarmacodinmicaFarmacodinmica
ProfaProfa. . FabianeFabiane HiratsukaHiratsuka Veiga de SouzaVeiga de [email protected]@unb.br
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FarmacodinmicaEstudo dos efeitos bioqumicos e fisiolgicos dos frmacos e
seus mecanismos de ao
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Receptores farmacolgicos
A maioria dos frmaco produz suasaes por interagir comcomponentes do organismo.
Em 1909, Paul Ehrlich criou otermo receptor para descrever aespecificidade da ao das drogas.
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Receptores
Molculas alvo por meio das quais mediadores
fisiolgicos solveis produzem seus efeitos.
Ex: receptor para acetilcolina, receptor para estrognio,
receptor para hormnio do crescimento, etc.
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A identificao dos receptores para frmacos, hormnios eneurotransmissores iniciou-se na dcada de 60, com o uso decompostos marcados radioativamente (ligantes) que ligavam-se com alta afinidade aos stios alvos.
Tcnicas de biologia molecular e bioqumica tm levado purificao e clonagem molecular de centenas de genesespecficos para os receptores.
Receptores farmacolgicos
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Stios de ao de frmacos
Proticos:
Receptores para hormnios, NTs, etc;
Canais inicos;
Enzimas;
Protenas transportadoras;
No-proticos:
cidos nuclicos;
Constituintes da parede celular, etc.
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Receptores farmacolgicos
Independente de como so administrados, os frmacosinteragem com diferentes protenas, lipdios, carboidratos, eoutras substncias no organismo, entretanto, apenas algumasdessas interaes promovem efeito.
Um stio de ligao no-especfico definido como umcomponente no qual o frmaco se liga sem promover efeito.
Se a ligao ocorrer com um componente que promovaefeito na clula ou no organismo, esse componente chamadode receptor e a ligao dita especfica.
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Especificidade
Os receptores asseguram fidelidade nacomunicao pretendida por s responderem molcula sinalizadora especfica ou a molculascom estrutura qumica muito relacionada (como osfrmacos com o formato necessrio).
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A ligao das drogas aos seus receptores pode envolvertodos os tipos de interaes conhecidas: inica, ponte dehidrognio, hidrofbica, interao de Van der Waals e ligaocovalente.
A maioria das interaes droga-receptor envolve ligaesfracas mltiplas.
As ligaes covalentes necessitam de energia considervelpara se romper, sendo praticamente irreversveis eprolongando a durao da ao do frmaco.
As ligaes inicas tambm so fortes, mas podem serrevertidas por alteraes no pH.
Relao entre estrutura e atividade
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Afinidade
Fora da interao entre o frmaco e o receptor determinadapela estrutura qumica da substncia;
Sendo assim, pequenas alteraes na molcula do frmacopodem provocar alteraes significativas em suas
propriedades farmacolgicas em decorrncia da alterao de afinidade por um ou mais receptores;
A afinidade pode ser medida por sua constante de dissociao(Kd).
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A droga e o receptor precisam apresentarcomplementariedademolecular em seusgrupos de ligao.
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Receptores interagem de modo seletivo com ismeros pticosde um frmaco. Por exemplo: a levo-norepinefrina 100 vezesmais potente do que a dextro-norepinefrina.
Em alguns casos, somente um ismero se ligar ao receptor(ex., dextrometorfano, ao contrrio do ismero L, no apresentapropriedades analgsicas e aditivas e no age atravs dosreceptores opiides).
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Um enantimero de um par de frmacos com freqncia seliga mais avidamente (apresenta maior afinidade) ao receptordo que o outro enantimero. Como a nica diferena entreeles a estrutura estereoqumica, o formato tridimensional damolcula uma caracterstica crucial na afinidade de ligao.
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Exemplos de estereosseletividade
d- e L-hiosciamina, das quais somente a forma L ativacomo bloqueador de receptor muscarnico;
Somente o ismero L da morfina tem atividade analgsica,embora ambos os ismeros atuem como antitussgenos;
Somente o ismero L da noradrenalina eleva a pressoarterial.
d-anfetamina estimulante do CNS mais efetivo que a L-anfetamina, mas so equipotentes para produziralucinaes.
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Agonistas: frmacos que se ligam a receptoresfisiolgicos e simulam efeitos de compostosreguladores endgenos;
Agonista total: droga com eficcia suficiente parapromover a resposta mxima do tecido.
Interaes Frmaco-Receptor
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Interaes Frmaco-Receptor
Agonista Parcial: droga com nvelintermedirio de eficcia, deforma que mesmo quando 100%dos receptores esto ocupados,a resposta tecidual submxima;
A incapacidade de um agonistaparcial produzir a respostamxima no decorrente deafinidade reduzida pelo receptor,pois agonistas parciais inibemcompetitivamente respostasproduzidas por agonistas totais.
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Afinidade: tendncia do frmaco de se ligar ao receptor
Eficcia: capacidade de uma vez ligado, ativar o receptor.
Agonistas apresentam alta eficcia e antagonistas, eficcia zero.
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Eficcia
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Potncia
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A e B so agonistas totais, enquanto C um agonista parcial.
Notem a dissociao de potncia e eficcia: C mais potente que B, mas B mais eficaz que C.
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Antagonistas: frmacos que se ligam ao receptor semcausar ativao, mas produzem efeito por inibirem a aodos agonistas.
Interaes Frmaco-Receptor
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Interaes Frmaco-Receptor
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Antagonista competitivo reversvel- liga-se no mesmo stio de ligao do agonista;- inibio pode ser superadapelo aumento naconcentrao do agonista(reversvel);- no se reduz a respostamxima;- utilizados clinicamente.
Exemplo: Prazosin nosreceptores adrenrgicos
Agonist Agonist + Antagonist
EC50A EC50B
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Antagonismo competitivo reversvel
Caracteriza-se pelo desvioda curva de concentraopara a direita, sem alterar a inclinao ou o efeitomximo;
Em presena do antagonistacompetitivo reversvel a resposta mxima ocorre emconcentrao mais elevadado agonista (afeta a potnciado agonista).
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Antagonismo competitivo irreversvel
- liga-se no mesmo stio de ligao do agonista;- o antagonista contm grupo reativo que forma ligaescovalentes com o receptor o antagonista se dissocia de forma lenta ou nem se dissocia;- a inibio no pode ser superada pelo aumento naconcentrao do agonista (irreversvel);- respostas mximas so reduzidas;- a curva dose-resposta do agonista ser deslocada para a direita;- ferramenta experimental.
Exemplo: fenoxibenzamina em receptores alpha-adrenrgicos
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Antagonismo competitivo irreversvel
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Antagonista no-competitivo
No se liga no mesmo stio do agonista;
Pode se ligar em um stio alostrico ou bloquear algumponto da seqncia de eventos desencadeada por umagonista;
A inibio no pode ser superada com o aumento naconcentrao do agonista (irreversvel);
A resposta mxima reduzida;
A curva dose-resposta do agonista ser deslocada para adireita (reduo do efeito).
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Antagonista no-competitivoExemplo 1: agmatina em receptores nicotnicos;Exemplo 2: fenciclidina (PCP) bloqueia o fluxo de clcio atravs
do canal do receptor NMDA. Ela se liga em um stio dentro do canal aberto.
Agonist
Agonist + Antagonist
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Antagonismo entre Frmacos
Qumico: quando 2 substncias se combinam em soluo ea atividade da droga perdida (ex: dimercaprol (agentequelante) x metais pesados) ;
Farmacocintico: uma substncia reduz a concentrao daoutra no stio de ao (ex: fenobarbital e varfarina) ;
Fisiolgico: ocorre quando a ao de 2 agonistas, atuandoem 2 receptores diferentes possuem aes opostas (ex:histamina em receptor H1 causa broncoconstrio eadrenalina em receptores beta2 causa broncodilatao) .
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Interaes Frmaco-Receptor
Agonistas Inversos (antagonistas negativos): frmacos queestabilizam o receptor em sua conformao inativa.Importante apenas em situaes nas quais os receptoresdemonstram atividade constitutiva.
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Exemplos:
Tipo 1: Cimetidina (receptor H2)
Tipo 2: Galamina (receptor M1)
Tipo 3: beta-carbolinas(receptor GABAa)
Diferentes stios de interao dos agonistas inversos
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Ligao frmaco-receptor
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Ligao frmaco-receptor
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Receptores de reserva
Nem todos os receptoresprecisam ser ocupados parapromoverem o efeito mximo de um tecido, receptores de reservaexistem para fornecer umamargem de segurana.
Na juno neuromuscular hcerca de 20.000 receptores paraa acetilcolina, dos quais 1/4 a 1/2 podem ser bloqueados semafetar a resposta mxima do msculo.
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Dessensibilizao e Taquifilaxia
Termos usados para descrever a reduo gradual do efeitode um frmaco quando ele administrado de maneiracontnua ou repetida.
Tolerncia: diminuio mais lenta, que leva dias ousemanas para se desenvolver.
Resistncia: usada para descrever a perda de eficcia defrmacos antimicrobianos ou antitumorais.
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Mecanismos de Dessensibilizao e Taquifilaxia
Alterao nos receptores
Perda de receptores
Depleo de mediadores
Aumento na degradao metablica do frmaco
Adaptao fisiolgica
Extruso ativa do frmaco das clulas
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Neurotransmissores (NTs) liberados pela clula pr-
sinptica difundem-se ~20-40 nm na fenda e ligam-se a receptores
especficos na clula ps-sinptica.
Receptores para NTs
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Quando um frmaco se liga a um receptor na membranacelular, o sinal do frmaco extracelular precisa passar aosprocessos fisiolgicos intracelulares, isto precisa serconvertido (transduzido) a uma mensagem intracelular,processo denominado transduo de sinal, que ocorre pormeio de vrios mecanismos.
O efeito de um frmaco depende dos seus receptores, dasvias de transduo as quais est acoplado, do nvel deexpresso dos receptores nas clulas e da capacidade celularde resposta.
Acoplamento frmaco-receptor
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O sinal extracelular transmitido do receptor para uma molcula sinalizadora intracelular. Ento, de uma molcula intracelular para outra em uma cascata sinalizadora.
Ocorre a amplificao do sinal.
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Superfamlias de Receptores
Canais inicos regulados por ligantes
Receptores acoplados protena G (GPCRs)
Receptores enzimticos
Receptores nucleares
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Canais inicos regulados por ligantes
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Protenas com subunidades mltiplas, contendodomnios transmembranares Transmisso sinptica rpida (milissegundos) Seletividade inica (ex. ctions X nions)
Exemplos: nAChR, GABAA, glicina, 5-HT3 receptores do glutamato
Caractersticas gerais dos receptores ionotrpicos
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Acetilcolina o agonista endgeno. A nicotina tambm seliga ao receptor e abre o canal inico.
O nAChR tem 5 subunidades.
O nAChR da juno neuromuscular tem quatro subunidadesdiferentes (2). O receptor do gnglio autnomo contmapenas duas subunidades diferentes (2, 3).
Cada subunidade forma parte do poro central de conduode ons.
Receptor nicotnico da acetilcolina (nAChR)
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Representao em 3D do nAChR.
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H dois stios de ligao para a ACh no domnio extracelular do receptor.
Ligao da acetilcolina ao receptor
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Trs anis de aminocidos carregados negativamente formam o poro. Isto faz com que somente ctions atravessem o canal.
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Estrutura tpica de uma subunidade do receptor da glicina, nAChR ou GABAA
Cada subunidade consiste de cerca de 450-500 aminocidos (40-65 kDa).
Domnio de ligao extracelular para o NT.
Quatro domnios transmembrares compostos predominantemente de aminocidos hidrofbicos.
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Subunidades dos receptores GABA e Glicina
GABA Glicina
6 subunidades - 3 subunidades - 3 subunidades - 1 subunidade - 1 subunidade - 1 subunidade - 1 subunidade - 3 subunidades
- 4 subunidades - 1 subunidade
As composies de subunidades dos receptores determinam seus perfis farmacolgicos
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Sensibilidades do receptor GABAA a
estes compostos so determinadas pela composio das
subunidades.
Moduladores da funo do receptor GABAA
GABAPicrotoxina
Zn e outros ons Anestsicos
volteis
Barbitricos
lcool
Neuroesterides
Benzodiazepnicos
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http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2003/
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Enquanto voc est lendoeste slide, um nmeroenorme de canais inicosest se abrindo e fechandoem seu crebro, na ordem de 1,000,000,000,000,000 (1015). A quantidade de onsmovendo-se nos canaisneste momento correspondea uma pitada de sal.
Canais inicos
http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2003/illpres/salt.html
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Receptores acoplados protena G (GPCRS)
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A ligao do neurotransmissor promove uma alteraoconformacional no receptor, resultando na aquisio de uma alta afinidade pela protena G e, na produo de
metablitos intracelulares. As respostas ocorrem na escala de segundos.
Receptores metabotrpicos
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Grande famlia de receptores, produtos de genes diferentes.
Cada receptor contm 7 domnios transmembrana.
Neurotransmissores ligam-se no lado extracelular do receptor.
Protenas G ligam-se emregies intracelulares do GPCR.
A ligao do neurotransmissoraumenta a afinidade pelaprotena G.
GPCRs
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Domnio de ligao ao agonista
Domnio de ligao Prot. G
GPCRs
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Protena G mediando efeito de um agonista
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Protenas G, 2 mensageiros e efeitos
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Enzimas efetoras reguladas pelas protenas G
Adenilato ciclase
Fosfolipases C
Adenilato ciclases e AMPc como 2mensageiro
Adenilato ciclases, fixadas na membrana celular catalizam asntese de AMPc a partir do ATP.
H pelo menos 9 formas de adenilato ciclases. Todas soestimuladas pela Gsa, mas diferem nas sensibilidades ainibio pela Gia.
AMPc atua pela ativao da protena quinase dependentede AMPc (protein kinase A; PKA), que pode fosforilar outrasprotenas em resduos especficos de serina ou treonina.
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Enzimas efetoras reguladas pelas protenas G
Adenilato ciclase
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Fosfolipase C e fosfolipdeos como 2mensageiros
Membros da famlia Gq transduzem sinais entre os GPCRs eenzimas conhecidas como fosfolipases C.
Estas enzimas utilizam fosfolipdeos como substratos.
A ocupao do GPCR pelo ligante ativa a Gq. A subunidadeGq liga-se a fosfolipase na superfcie interna da membranacelular.
A fosfolipase ativada rapidamente quebra o constituinte damembrana celular fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) em inositoltrifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). IP3 e DAG atuam como2 mensageiros.
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Evoluo do conhecimento sobre as vias de transduo de sinal
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Evoluo do conhecimento sobre as vias de transduo de sinal
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Algumas protenas G so alvos de toxinas
A subunidade Gsa modificada pela toxina da clera, queage inativando a atividade GTPsica da protena Gs. Istoresulta em ativao persistente da Gs. No intestino istoleva a elevaes nos nveis de AMPc, fazendo com que asclulas secretem grande quantidade de gua, resultando emdiarria.
A toxina pertussis age sobre as subunidades Gi e G0,prevenindo suas ativaes pelos GPCRs. Com a reduodas aes inibitrias da Gi sobre a adenilato ciclase, osnveis de AMPc se elevam, causando a tosse caracterstica.
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http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1994/
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Toxina da cleraA bactria descoberta por Robert Koch em 1884, pode ser atacada por antibiticos, mas a doena
causada por uma toxina bacteriana, que ativa irreversivelmente as
protenas G das clulas epiteliais do intestino. Isto resulta em perda
de gua e sais.
Dos achados de Koch em 1884, demorou cerca de 100 anos at
que os pesquisadores descobrissem a real causa da
doena, o efeito da toxina bacteriana sobre as protenas G.
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http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1994/
A toxina atua como uma enzima que ativa a protena G, que no permite que ela se desative.
A protena G ativada altera a funo das clulas epiteliais do intestino, causando enorme perda de gua.
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H dois mecanismos principais que limitam a ao dosagonistas sobre os GPCRs:
Dessensibilizao diminuio da interao entre oreceptor e a protena G. Ocorre por fosforilao dosresduos de serina e treonina nos GPCRs, por quinasesintracelulares especficas.
Infra-regulao (down-regulation) exposioprolongada ao agonista leva a internalizao dosreceptores da membrana celular, diminuindo o nmerode GPCRs que interagem com as protenas G.
Quando um GPCR estimulado por um agonista, o efeitogeralmente de durao limitada.
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Receptores enzimticosMecanismo de ativao do receptor do fator de
crescimento epidrmico (EGF)
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Receptores com atividade enzimtica intrnseca; Tambm chamados de receptores ligados a tirosinaquinase; Possuem domnio de unio ao ligante extracelular, um segmento transmembrana e um domnio tirosina-quinase intracelular; Efeitos lentos (horas) e decorrentes da fosforilao de vrias protenas efetoras
Exemplos:receptores da insulina, fatores de crescimento.
Caractersticas gerais dos receptores enzimticos
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Receptores enzimticos
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Muito semelhantes aos receptores ligados a tirosinaquinase;
Entretanto no possuem atividade enzimticaintrnseca, mas tm locais de ancoragem onde as enzimas tirosina-quinases se ligam.
Receptores de citocinas
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Receptores enzimticos
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Receptores enzimticos
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Receptores enzimticos
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Receptores intracelulares/nucleares
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So encontrados no citosol, onde se acoplam ao seuligante e se translocam para o ncleo; Os ligantes precisam ser altamente hidrofbicos paraatravessarem a membrana facilmente; Estimulam a transcrio de genes selecionados, com consequente produo de protenas; Efeitos lentos (horas).
Exemplos:Receptores para esterides (progesterona, testosterona, glicocorticides...)
Receptores intracelulares/nucleares