apostila de genética médica - lagem 2015

7/25/2019 Apostila de Gentica Mdica - LAGEM 2015

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APOSTILA DE GENTICAAPOSTILA DE GENTICA

MDICAMDICA

So Lus MA

1 ed, 2015

UNIVERSIDADE FEDERAL DO MARANHO

DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA

LIGA ACADMICA DE GENTICA MDICA


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m 1991 vi os primeiros passos da gentica mdica serem firmados no Maranho e, ao longo desses 24 anos, essa rea vemconquistando o interesse dos acadmicos e profissionais das cincias biolgicas e da sade, o que culminou com a criao, em 2014, daLiga Acadmica de Gentica Mdica da Universidade Federal do Maranho (LAGeM UFMA). Portanto, com imensa satisfao eorgulho que apresento esta iniciativa dos estudantes integrantes da LAGeM, o qual reflete o compromisso do grupo em contribuir coma divulgao da gentica mdica, atendendo a necessidade de disseminao do conhecimento sobre as doenas de etiologia gentica.

Embora muitas doenas genticas sejam ditas raras, no raro o profissional mdico se deparar com portadores de doenasgenticas, visto que as doenas raras acometem de 6% a 8% da populao e, dentre estas, 80% so de causa gentica. Os avanos naspesquisas tm permitido a realizao de diagnsticos genticos cada vez mais sensveis e precoces de modo a possibilitar odirecionamento dos tratamentos. O progresso cientfico na rea da gentica e sua aplicao prtica no servio de sade impulsionou ainsero da disciplina de gentica mdica nos currculos dos cursos da rea da sade em todo o Brasil, de modo a proporcionar umaformao profissional mais robusta e comprometida na rea da gentica. Vale lembrar que as doenas genticas so multissistmicas,portanto, o conhecimento em gentica imperativo a todos os profissionais da sade independentemente da sua rea de atuao. Assim,considero esta apostila de grande importncia para todos, sejam estudantes ou profissionais, bem como para os familiares de portadores

de doenas genticas, os quais so o principal objetivo deste esforo.Esta primeira edio da Apostila de Gentica Mdica traz informaes sobre dez distrbios, descrevendo os seus aspectosgenticos, clnicos, fisiopatolgicos, tratamentos disponveis, bem como novidades sobre pesquisas e atuao de sociedades civisempenhadas em levar informaes sobre essas doenas. Nesta edio, apresentamos textos sobre:Doena de Gaucher, por Poena Pereira;Doena de Huntington, por Hugo Eduardo Azevedo;Hiperplasia da Adrenal Congnita(HAC) por deficincia da enzima 21 -hidroxilase,por Lus Cludio Lima;Osteognese Imperfeita, por Dimtrius Vidal Garbis;Sndrome de Marfan, por Linajanne Borges;Sndrome do X-frgil, por Elis Vanessa Silva;Sndrome de Prader-WillieSndrome de Angelman, por Igor Vnicius Rodrigues;Talassemia Alfa, porAntonio Augusto Lima Jnior; eDistrofia Muscular Miotnica, por Fabrcio Maciel. A apostila conta ainda com um excelente textosobreErros Inatos do Metabolismo, escrito pela Mdica Geneticista Dr. Maria Juliana Rodovalho-Doriqui e um outro sobreNomenclatura Citogentica, escrito por mim, no qual so apresentadas regras de nomenclatura para descrio de alteraescromossmicas, essenciais para interpretao de exames de caritipo.

Dedicamos este trabalho a todos os pacientes de distrbios genticos e seus familiares.

Desejo a todos uma boa leitura!Silma Regina Ferreira Pereira, PhDProfessora de Gentica da Universidade Federal do Maranho

Apostila de Gentica Mdica. 1 ed, 2015

E

ndice

DOENA DE GAUCHERPoena Pereira da Silva

DOENA DE HUNTINGTONHugo Eduardo Azevedo Fialho

HIPERPLASIA DA ADRENALCONGNITA (HAC)Lus Cludio Lima de Jesus

OSTEOGNESE IMPERFEITADimtrius Vidal de Oliveira Garbis

SNDROME DE MARFANLinajanne Borges Muniz

SNDROME DO X-FRGILElis Vanessa de Lima Silva

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09

14

21

29

33

SNDROME DE PRADER-WILLIIgor Vincius Pimentel Rodrigues

SNDROME DE ANGELMANIgor Vincius Pimentel Rodrigues

TALASSEMIA ALFAAntonio Augusto Lima Teixeira

Jnior

DISTROFIA MUSCULAR MIOTNICAFabrcio Maciel Soares

NOMENCLATURA CITOGENTICAProfa. Dra. Silma Regina F. Pereira

ERROS INATOS DO METABOLISMOMaria Juliana Rodovalho Doriqui

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40

46

49

53

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Poena Pereira da SilvaIntegrante dos Ncleos de Eventos e de Recepo da Liga

Acadmica de Gentica Mdica, aluna de graduao emBiologia e estagiria do Laboratrio de Gentica eBiologia Molecular, auxiliando em projeto de hansenase.

Silma Regina Ferreira PereiraDocente responsvel pela ala laboratorial, tem

graduao em Cincias Biolgicas pela UniversidadeFederal do Maranho (UFMA), mestrado em Genticapela Universidade Estadual Paulista Jlio MesquitaFilho (UNESP), doutorado em Gentica pela

Universidade de So Paulo (USP) e ps-doutorado emGeorgetown University Medical Center (GUMC), de

Washington, DC, EUA.

Maria Juliana Rodovalho Doriqui

Docente responsvel pela ala mdica, tem graduao em

Medicina pela Universidade Federal do Maranho(UFMA), residncia em Gentica Mdica pelo serviode Gentica Mdica do Hospital das Clnicas de

Ribeiro Preto e mestrado em Sade Materno-Infantilpela UFMA, alm de ter sido Presidente da RegionalNorte-Nordeste da Sociedade Brasileira de Gentica

Mdica no binio 2011-2013.

Hugo Eduardo Azevedo Fialho

Diretor de Marketing e Integrante do Ncleo de Eventos da LigaAcadmica de Gentica Mdica, aluno de graduao em Medicina.

Tendo interesse em neurogentica, membro discente da AcademidaBrasileira de Neurologia e da Academia America de Neurologia,auxiliando em projeto de cncer de pnis.

Luis Cludio Li a de Jesus

Aluno de graduao em Biologia e estagirio doLaboratrio de Gentica e Biologia Molecular, auxilia em

projeto de mutagnese em animais.

Di trius Vidal de Oliveira Garbis

Integrante dos Ncleos de Eventos, de Pesquisa e deRecepo da Liga Acadmica de Gentica Mdica, aluno de graduao em Medicina, auxiliando em projeto

de cncer de pnis.

Linajanne Borges Muniz

Diretora de Ensino e integrante do Ncleos de Ensino eEventos da Liga Acadmica de Gentica Mdica, aluna

de graduao em Medicina.

Elis Vanessa de Li a Silva

Integrante dos Ncleos de Ensino e de Eventos da Liga

Acadmica de Gentica Mdica, aluna de graduao emMedicina, auxiliando em projeto de cncer de mama.

Igor Vincius Pi entel Rodrigues

Secretrio-geral da Liga Acadmica de Gentica Mdica, aluno de graduao em Biologia e estagirio do

Laboratrio de Gentica e Biologia Molecular, auxiliandoem projeto de cncer de pnis e de citogentica.

Antonio Augusto Li a Teixeira Jnior

Presidente da Liga Acadmica de Gentica Mdica, integrante doNcleo de Recepo, aluno de graduao em Biologia e estagirio do

Laboratrio de Gentica e Biologia Molecular, auxiliando em projetode cncer de pnis e participando projeto de iniciao cientfica comdistrbios da diferenciao do sexo.

Fabrcio Maciel Soares

Vice-diretor de Marketing e integrante do Ncleo dePesquisa da Liga Acadmica de Gentica Mdica, alunode graduao em Medicina, auxiliando em projeto de

cncer de pnis.

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Conhea os autores


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DOENA DE GAUCHERPoena Pereira da Silva

Fisiopatologia da DoenaA Doena de Gaucher (DG) faz parte do grupo de 50 doenas relacionadas ao depsito lisossmico,

caracterizada como um erro inato do metabolismo por defeito na produo de glicorebrosidase, enzimaresponsvel pelo metabolismo de glicorebrosdeos. Por no ocorrer a quebra dessa gordura, ela se acumula noslisossomos e as clulas adquirem aspecto peculiar (inchadas) e no realizam seu metabolismo normalmente essasclulas so chamadas de clulas de Gaucher (Figura 2).

http://www.doencasdofigado.com.br/infancia_02.html

Os Erros Inatos do Metabolismo (EIM) caracterizam-se por distrbios de natureza gentica quegeralmente correspondem a um defeito enzimtico, levando a interrupo ou desvio de uma via metablica.Ocasionam, portanto, alguma falha de sntese, degradao, armazenamento ou transporte de molculas noorganismo. Tais erros do metabolismo so considerados a causa das Doenas Metablicas Hereditrias (DMH) emque a ausncia de um produto esperado, acmulo de substrato da etapa anterior interrompida ou o surgimento deuma rota metablica alternativa podem levar ao comprometimento do metabolismo celular de vrios rgos(Magalhes, 2013).

Base genticaA DG uma condio geneticamente determinada, herdada em carter autossmico recessivo, que afeta

progressivamente mltiplos rgos e tecidos do organismo, sendo uma condio crnica e debilitante (Magalhes,2013).

O principal gene envolvido oGBA- cido beta glicosidase - (1q21), que codifica a enzima GCase(glicoserebrosidase), cuja deficincia total ou parcial pode levar manifestao da doena. O gene GBA possuiaproximadamente 7Kb e est subdivido em 11 exons, originando aps o processamento, um polipeptdeo madurode 497 aminocidos. O transporte da GCase at a membrana do retculo endoplasmtico rugoso requer umpeptdeo sinalizador, que removido na fase de maturao da enzima. Como o geneGBApossui dois cdons

ATG iniciadores funcionais, a sequncia removida pode ser de 39 ou 19 aminocidos. A GCase recm-sintetizada transportada ao lisossomo por uma via manose-dependente, sendo crtica a glicosilao da enzima para essetranspor04


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transporte. A GCase uma enzima que, quando ativa, est associada membrana lisossomal (Rosenberg, 2006).Em mdia j foram encontradas mais de 200 mutaes relacionadas com a DG, sendo que as mais prevalentes soN370S e L444P. A variao das mutaes est inteiramente ligada com a forma genotpica da doena, as mutaesenvolvidas so divididas em grupos: leves, graves e alelos nulos (Rosenberg, 2006).

Aspectos ClnicosA falta de produo ou produo insuficiente da glicocerebrosidase pode acarretar diversas consequncias

para o paciente. A DG dividida em 3 tipos de acordo com o grau dos sintomas apresentados. De uma maneiramais geral os tipos da DG so classificados em no-neuropticos e neuropticos que consiste em manifestaes

neuropatolgicas.- Tipo I: No neuroptica, tambm chamada de forma crnica no neuroptica ou forma doadulto. a mais frequente DG. Manifesta-se por visceromegalias, alteraes hematolgicas evariaes no envolvimento sseo.- Tipo II: Neuroptica aguda, ou forma infantil associada a alteraes neurolgicas graves evisceromegalias, levando morte nos primeiros dois anos de vida.- Tipo III: Neuroptica subaguda, tambm chamada de forma juvenil, pode ocorrer emqualquer fase da infncia e combina aspectos das duas formas anteriores com disfunoneurolgica lentamente progressiva. Os pacientes que sobrevivem at a adolescncia podem viver

por muitos anos.

Fonte: SPP / Same - Hospital ; Universitrio - UFSC.

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Diagnstico

O diagnstico considerado padro-ouro a anlise da atividade enzimtica da glicocerebrosidase emsangue perifrico que costuma estar entre 5 a 10% da sua atividade normal. Embora seja um exame poucoinvasivo e de fcil realizao, muitos pacientes sofrem com a demora da suspeio da doena e consequenteretardo do diagnstico (Magalhes, 2013).

interessante tambm que sejam realizados exames para identificao das mutaes porque assim pode-sereconhecer melhor qual o tipo da DG que o paciente apresenta, alm de facilitar tambm o aconselhamentogentico do paciente e seus familiares.

TratamentoOs tratamentos mais convencionais utilizados so os de reposio enzimtica (TRE). O TRE consiste em

dar ao paciente doses necessrias da glicocerebrosidase para que seu organismo consiga realizar as reaesbioqumicas necessrias para a quebra de glicoserebrosdeo, evitando assim o seu acmulo.

Outro tratamento farmacolgico utilizado a terapia de Reduo de Substrato (TRS) ou Inibio daSntese de Substrato (ISS) que consiste em inibir o glicocerebrosdio atravs de um acar, N-butil-

deoxinojirimicina. Essa terapia indicada em casos que o paciente no apresente melhora com o TREconvencional, quando mesmo tratado diretamente com a enzima o organismo no consiga absorver e/ou eliminarpor completo o substrato.

Existem centros especializados para fornecer o tratamento em todas as regies do Brasil, no Maranho ostratamentos so realizados no HEMOMAR, localizado na Rua Cinco de Janeiro, s/n Jordoa Cep :65.040-450.

A lista com todos os hospitais de referncia do pas est disponvel no site: www.doencadegaucher.com.br/.

EpidemiologiaPoucos dados epidemiolgicos so registrados sobre essa doena no Brasil. No entanto, o Servio de

Gentica Mdica do Hospital das Clnicas de Porto Alegre (SGM/HCPA) no Rio Grande do Sul (RS), nicocentro de referncia para Erros Inatos do Metabolismo no pas, registrou, entre janeiro de 1982 e outubro de2003, 412 pacientes diagnosticados com Doena de Gaucher (Krug, 2007). No Maranho, municpio de SoDomingos do Maranho, foi encontrada uma famlia de 11 indivduos, dos quais 5 foram diagnosticados com esseerro inato do metabolismo (Nascimento, 2014).

Associaes de Apoio a Doena de GaucherExistem grupos de apoio a DG que facilmente podem ser achados na internet, eles trazem muitas

informaes sobre os portadores dessa doena e tambm sobre os tratamentos, sobre como as famlias precisamaprender a lidar com um paciente que apresente a doena.

A Associao Brasileira dos Portadores da Doena de Gaucher a principal instituio no Brasil que trsesse tipo de suporte aos portadores. Ela existe desde 1994 como uma sociedade civil sem fins lucrativos para:congregar o movimento dos familiares e pacientes portadores desta doena.

Fonte:http://www.gaucherbrasil.org.br/06


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Tambm existem outros sites que trazem mais informaes como o http://doencadegaucher.com.br/, que publicavrias notcias importantes relacionadas a DG, desde novos tratamentos at regulamentaes dos mesmos na redepblica de sade no Brasil.

Fonte: http://doencadegaucher.com.br/

Abaixo Outros Sites Sobre a Doena de Gaucher:

Fonte: http://www.gaucherparapacientes.com.br/

Fonte:http://www.gaucherdisease.org/

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Consideraes FinaisA Doena de Gaucher uma patologia que deve ter seu diagnstico preciso, visto que pode ser facilmente

confundida com outras doenas por apresentar sintomas e caractersticas como: deformidades sseas e rgos comtamanhos avantajados.

Todo profissional que est ligado ao servio de sade e aos diagnsticos de doenas devem sempre obter omximo de informaes possveis durante sua formao sobre doenas genticas ou doenas raras, pois odiagnstico incorreto ou tardio pode agravar significativamente o quadro clnico do paciente.

Diante do exposto, materiais informativos como este, podem ser essenciais para que estudantes e futurosprofissionais da sade possam ter maior conhecimento e mais ateno para essas doenas raras que geralmente sonegligenciadas.

Referncias1.Magalhes, T. S. P. C. M.O trata ento da doena de Gaucher no Siste a nico de Sade: o casodo Rio de Janeiro. Rio de Janeiro, 2013.

2.Rozenberg, R.Anlise Molecular das doenas de Gaucher e Tay-Sachs no Brasil.So Paulo, 20063.Velayati et al.A utation in SCARB2 is a odifier in Gaucher disease.Nova York, EUA 20114.Martins, A.M et al.Trata ento da doena de Gaucher: u consenso brasileiro; Gaucher diseasetreat ent: a Brazilian consensus.So Paulo, 20115.Ferreira, J.S. et al.Estudo da doena de Gaucher e Santa Catarina: Study of Gaucher disease inSanta Catarina.Santa Catarina, 20066.Krug, B.C.Avaliao da i plantao do protocolo clnico e diretrizes teraputicas do Ministrio daSade para doena de Gaucher no centro de referncia estadual: I pacto sobre os pacientes e o

Siste a nico de Sade.Porto Alegre, 20077.Nascimento, M.D.S.B. et alGaucher disease in a fa ily fro Maranho.So Lus, 2014

Dr Eloiza Quintela Acesso: 10/12/2014

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DOENA DE HUNTINGTONHugo Eduardo Azevedo Fialho

Base GenticaA Doena de Huntington (DH) foi primeiramente descrita em 1872 pelo Dr. George Huntington em

Long Island, EUA (Chemalle et al, 2000). O primeiro nome de DH foi coreia hereditria. Aps a morte de Dr.George Huntington, a DH passou a se chamar coreia de Huntington (HDSA, 2011). Quanto a epidemiologia,no h dados de prevalncia no Brasil (em Feira Grande, AL, de 1 a cada 1.000); nos EUA de 1 a cada 30.000(Alencar MA et al, 2008).A DH uma doena neurodegenerativa autossmica dominante de penetrncia completa causada por

maior repetio da trinca CAG no gene da protena huntingtina [HTT ou Interesting Transcript 15 (IT15)](News Medical, 2013). No entanto, trinca CAG, juntamente com a trinca CAA, codifica a glutamina; dessa

forma, o resultado observado na DHH uma HTT com longa sequncia poliglutamnica ou mHTT (mutantHTT) (Nguyen GD et al, 2013).A HTT codificada por gene localizado em 4p16.3, com locus largo compreendendo 180 kb e 67 xons.

A HTT encontrada sob um transcrito maior de 13.7 kb e sob um transcrito menor de 10.3 kb em todos ostecidos biolgicos e sua funo desconhecida. A protena-1 associada huntingtina (HAP1), encontrada noSNC, parece estar correlacionada mHTT (Munsie L et al, 2011).

Aspectos Clnicos e Fisiopatolgicos, Tratamentos

A DH engloba 3 desordens: desordem motora, desordem cognitiva e desordem psiquitrica. O prdromo

aparece cerca de 15 anos antes das desordens motoras se manifestarem. A primeira manifestao clnica aos 40 ou50 anos de idade em 80%. Raro: 10% dos portadores tm primeiros sintomas acima de 60 anos de idade e 10%abaixo de 20 anos de idade (DH juvenil ou DHJ) (HDSA, 2011).

Desordens Motoras - CoreiasNa DH, h acometimento de neurnios estriatais GABArgicos do ncleo da base

(NB) - tambm denominado gnglio basal (GB) - uma vez que a glutamina necessriapara a sntese de GABA. As coreias podem ser dos tipos facial, buco-oral-lingual, detronco, de extremidades superiores direita e esquerda e extremidades inferiores direita e

esquerda (Chemalle et al, 2000). Para a correo das coreias, o tratamento de primeiralinha tetrabenazina (altas doses tm efeito depressivo). No entanto, tratamentos desegunda linha podem ser utilizados; nesses casos, d-se preferncia aos neurolpticos: ou osneurolpticos tpicos, como haloperidol e flufenazina; ou os neurolpticos atpicos, comoolanzapina, risperidona, quetiapina e clozapina (HDSA, 2011).

O NB ou GB formado pelo ncleo caudado e ncleo lentiforme, responsveis pelo controle motorvoluntrio. HAP1 tem seletividade por NB ou GB e mHTT realiza incluses neuronais intranucleares em seusneurnios estriatais (Chemalle et al, 2000). Observa-se isso no corte histolgico demonstrado acima, em queneurnios estriatais com ncleos no transfectados por mHTT esto em azul, enquanto neurnios estriataistransfectados por mHTT esto em amarelo, apresentando incluses neuronais intranucleares (McCaffrey, 2013).

Em resumo, as principais manifestaes motoras da DH so: distonia; bradicinesia; e comprometimentodo controle motor voluntrio: prejuzo da marcha e quedas, prejuzo da fala, disfagia, incontinncia urinria,convulses, perda de peso e dor (HDSA, 2011).

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Desordens CognitivasPara alm de desordens motoras, muitas desordens cognitivas tambm so manifestadas na DH, de forma

que as principais alteraes encontradas so: aprendizado deficiente; memria implcita atingida, mas com relativamanuteno da memria explcita; e ainda problemas perceptuais, como reconhecimento emocional anormal,percepo de tempo alterada, percepo espacial atingida, hiposmia ou anosmia e desconhecimento de aes e

sentimentos prprios (Cardoso, 2013; HDSA, 2011).No menos importante, h tambm transtornos de eficincia executiva na DH: velocidade de

processamento cognitivo (ateno, planejamento e organizao) reduzida, falta de iniciativa, perseverana reduzidae impulsividade alterados - em conjunto, so denominados de sndrome disexecutiva ou sndrome dapersonalidade orgnica ou ainda sndrome do lobo frontal. Nesses casos, so observados irritabilidade e explosotemperamental (utilizao de neurolpticos atpicos) e a linguagem tem incio de discurso debilitado edesorganizao de contedo (HDSA, 2011).

Desordens Psiquitricas - Depresso

A DH apresenta tambm complexos transtornos psiquitrico associados - observe a diferena entretranstornos cognitivos e transtornos psiquitricos. Entre os sinais e sintomas de cunho psiquitrico observadoesto um irritvel e depressivo, perda de interesse ou prazer em atividades, mudana no apetite e perda de peso,insnia ou hipersonia, hipoatividade, dficit de concentrao, pensamento suicida e afins, perda de libido, barreirasocial e retardo ou agitao psicomotores (HDSA, 2011).

Dentre os sinais e sintomas destacados, a depresso pode ser emblemtica ao mesmo tempo que corrigvel.O tratamento de primeira linha para depresso inclui os inibidores seletivos de recaptao de serotonina (ISRS),como fluoxetina (Prozac), sertalina, paroxetina, citalopram e escitalopram. Por sua vez, o tratamento de segundalinha para DH inclui bupropriona, venlafaxina, duloxetina e desvenelafaxina, sempre observando que no se deveutilizar antidepressivos tricclicos e inibidores da monoamina oxidase combinados (HDSA, 2011).

Outros transtornos psiquitricos tambm tm tratamentos especficos, estando associados com depresso;entre eles: 1. psicose, cujo tratamento envolve a utilizao de neurolpticos tpicos; 2. suicdio, que no pode serracionalizada, romantizada ou ainda aceita pelo clnico, de forma a sempre ser evitada; e 3. mania: humorirritvel, hiperatividade, hiposonia, impulsividade e megalomania - o tratamento de primeira linha para a maniainclui o divalproato de sdio, enquanto o tratamento de segunda linha inclui lamotrigina, topiramato ecarbamezapina (HDSA, 2011).

Outras manifestaes psiquitricas tambm tm tratamentos padronizados: 1. obsesses e compulses cominstalao de quadro de distrbio obssessivo-compulsivo (DOC) tm como tratamento de primeira linha algumISRS ou neurolpticos; 2. desiluses e alucinaes, com tratamento a ser definido; 3. Apatia, que tem comotratamento de primeira linha a utilizao de metilfenidato (Ritalin), pemolina ou dextroanfetamina; 4.irritabilidade, cujo tratamento de primeira linha o clonazepam; 5. Delrio, com tratamento a ser definido; 6.

Ansiedade, cujo tratamento de primeira linha baseado em ISRS, benzodiazepinas e ansiolticos nobenzodiazepnicos (como a buspirona); 7. Sndrome do pnico, com taquicardia, hipertermia, hiperventilao,sensao de vertigens e parestesia, com tratamento de primeira linha sendo ISRS e benzodiazepinas, e tratamentode segunda linha: sendo ansiolticos no benzodiazepnicos; 8. Problemas sexuais, com tratamento a ser definido;9. Problemas de sono, com tratamento a ser definido; e 10. Desmoralizao: tratamento com combinao depsicoterapia e trabalho social (HDSA, 2011; Anvisa, 2013).

Diagnstico

Diagnstico clnico

O diagnstico clnico de DH faz-se a partir da utilizao associada da Escala de Classificao daCapacidade Funcional Total (ECCFT) e da Escala de Estadiamento de Shoulson e Fahn (EESF). O maior escoreem ECCFT determina menor estgio em ESSF e, pois, menor gravidade da DH. Veja a prxima pgina paramaiores10


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maiores informaes (depois de obter a pontuando na primeira tabela, cruze as informaes obtidas com asegunda tabela) (Shoulson I et al, 1989).

Diagnstico laboratorial

O diagnstico laboratorial de DH faz-se a partir da observao da longa sequncia poliglutamnica damHTT. A maior sequncia poliglutamnica parece estar associada ao aparecimento de DHJ (veja tabela naprxima pgina) (HDSA, 2011).

Escore Total na ECCFT Estgio

11 - 13 I

7 - 10 II

3 - 6 III

1 - 2 IV

0 V

Escala de Classificao da Capacidade Funcional Total (ECCFT)

Domnio Habilidade Escore

Ocupao Inbil 0Apenas trabalho marginal 1

apaci!a!e usual para trabalhousual

2

"ormal 3

#inanas Inbil 0

$uita assist%ncia 1

&ouca assist%ncia 2

"ormal 3'are(as )om*sticas Inbil 0

)ebilita!o 1

"ormal 2

Ati+i!a!es !a Vi!a )iria ui!a!o total 0

Apenas ati+i!a!es brutas 1

)ebili!a!e m,nima 2

"ormal 3

",+el !e cui!a!o ui!a!os !e en(ermagem emtempo integral

0

ui!a!o em !omic,lio parasintomas crnicos

1

.+entual 2

TOT! Variao/ 0 - 13

11


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"ignific#ncia de repeti$es C% no gene da &untingtina

Taman&o da repetio deC%

'nterpretao

27 "ormal

27 - 3 "ormal mut+el por +e4es chama!a !e5+ariao interme!iria

36 - 3 Anormal penetr8ncia re!u4i!a por +e4eschama!a !e 5+ariao interme!iria9

: ;0 Anormal

mero de repeti$esde C%

'dade m*dia aoaparecimento (anos)

+ariao de idade de aparecimento(,-. de '/C/) (anos)

3 66 - 72

;0 6 - 61

;1 ; 2 - 6

;2 ; ;< - 0

;3 ;; ;2 - ;

;; ;2 ;0 - ;3

; 37 36 - 3

;6 36 3 - 37

;7 33 31 - 3

;< 32 30 - 3;

; 2< 2 - 32

0 27 2; - 30

Diagnstico anatmico patolgico

O diagnstico anatmico de DH faz-se a partir de diferenas neuroanatmicas detectveis a diversosexames de imagem e post mortem (Singer, 2013; Anvekar, 2013).

IRM observado em HD.Encfalopost mortemem HD.

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Novidades Sobre o AssuntoOs seguintes estudos clnicos em DH esto em vigor: 1. First-HD: anlise da SD-809 de liberao

prolongada (SD-809 ER), de farmacodinmica similar quela da tetrabenazina. 2. 2CARE: participao da enzimaQ10 (CoQ) no declnio funcional da DH. 3. CREST-E: relevncia da creatinina na reduo de perdas cerebrais,aumento de sobrevida e diminuio de estresse oxidativo. 4. HART: papel de ACR16, tambm denominada

pridopidina ou huntexil, nas desordens motoras e cognitivas da DH. 5. PREQUEL: relevncia de Q10 emindivduos pr-manifestantes de DH. 6. Reach2D: papel de PBT2 nas desordens cognitivas da HD (HSG, 2013).Estudos observacionais em DH em vigor: PREDICT-HD (verso 2.0): definio de indicadores biolgicos

e clnicos precoces da DH antes de indivduos em risco tenham sintomas diagnosticveis (HSG, 2013).Aspectos legais: 1. Projeto de Lei (PL) 5060/2013 tramitado para instituio do Dia Nacional da Doena

de Huntington em 15 de setembro. 2. PL 5378/2009 tramitado para no perodo de carncia para a concesso deauxlio-doena e aposentadoria por invalidez junto ao INSS de portadores de DH. 3. PL 389/2007 - apensado aoPL 5409/2005, que est apensado ao PL 1217/2007 - tramitado para iseno de impostos aos portadores de DH(HSG, 2013).

Conhea pela internet e redes sociais a Associao Brasil Huntington (ABH) em www.abh.org.br, a

UPADH (Unio dos Parentes e Amigos dos Doentes de Huntington) em upadh.org.br, e ainda a Factor H emhttp://factor-h.org (ingls).

Referncias1. Anvekar, B. Neurology Cases: Huntingtons Disease MRI. Disponvel em:. Aceso em: 30 mai 2013.2.CARDOSO, SH. Me ria: O Que E Co o Melhor-la. Disponvel em:. Acesso em: 29 mai 2013.3.Chemalle et al.Doena de Huntington. FFFCMPA. Porto Alegre, out 2000.

4.Fialho, HEA; Borges, IJM; Moura, NCL.Doena de Huntington. Disponvel em:. Acesso em: 24 jan 2015.5.HUNTINGTON STUDY GROUP.Clinical Trials and Observational Studies in Progress.Disponvel em: . Acesso em:29 mai 2013.6.HUNTINGTONS DISEASE SOCIETY OF AMERICA.A Physicians Guide To The Manage entof Huntingtons Disease. Nova Iorque, 2011.7.McCaffrey, P.Neuroanato y of Speech, Swallowing and Language. Disponvel em:. Acesso em: 28 de maio de2013.8.Munsie, L. et al. Mutant Huntingtin Causes Defective Actin Remodeling During Stress: Defining aNew Role for Transglutaminase 2 in Neurodegenerative Disease.Hu an Molecular Genetics, Oxford,mai 2011.9.News Medical.Gluta ine - What is Gluta ine?. Disponvel em: . Acesso em: 27 de maio de 2013.10.Nguyen, GDet al. Selective Role of Normal and Mutant Huntingtin in Neural Induction and EarlyNeurogenesis.PLos One, So Francisco, mai 2013.11.Shoulson, Iet al.Assess ent of Functional Capacity of Neurodegenerative Move ent Disorders:

Hunstingtons Disease as a Prototype, in Munsat TL (ed.): Quantification of Neurological Deficit.Boston, 1989.12.Singer, J.Huntingtons Disease. Disponvel em: .

Acesso em: 30 mai 2013.

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HIPERPLASIA DA ADRENAL CONGNITA (HAC) POR DEFICINCIA DAENZIMA 21 -HIDROXILASE (D21-OH)

Lus Cludio Lima de Jesus

Hormnios AdrenocorticaisAs funes do corpo so reguladas por dois sistemas de controle principais: o sistema nervoso e o sistema

endcrino ou hormonal. O hormnio uma substncia qumica secretada nos lquidos corporais por uma clulaou grupo de clulas, e que exerce efeito fisiolgico de controle de outras clulas do corpo, isto , a funo dosdiferentes hormnios de controlar os nveis de atividades dos tecidos-alvo. Alguns efeitos hormonais ocorrem emsegundos, entretanto em outros casos, pode demorar semanas, meses e /ou at anos. Dentro de uma vasta gama dehormnios, deve-se dar destaque aos hormnios adrenocorticais, especialmente o cortisol e a aldosterona.(GUYTON e HALL, 2011).

Os hormnios adrenocorticais so produzidos pelas glndulas adrenais, que se localizam nos polos

superiores dos rins. Cada glndula composta por duas partes embriologicamente distintas (e consequentementetm funes distintas), chamadas de medula e crtex adrenal. A primeira est relacionada funcionalmente com osistema nervoso simptico e secreta os hormnios epinefrina e norepinefrina; por sua vez, o crtex-adrenal secretaum grupo muito diferente de hormnios chamados corticosteroides. Dois tipos principais de hormnios sosecretados pelo crtex-adrenal: os mineralocorticoides (controla a excreo renal dos eletrlitos minerais,especialmente Na+ e K+;) e os glicocorticoides, como o cortisol (funo catablica, no equilbrio eletroltico e nometabolismo de carboidratos, protenas e lipdeos; alm de possuir um potente efeito anti-inflamatrio). Almdestes, tambm so secretadas pequenas quantidades de hormnios andrognicos que exercem no corpo osmesmos efeitos que o hormnio sexual masculino - testosterona. (GUYTON e HALL, 2011.) Estes hormniosno so armazenados, ou seja, eles so produzidos e liberados, somente, medida que vai havendo necessidade.Apesar de a produo destes hormnios ser dependente de estmulos distintos, estes apresentam um fator

em comum: todos tem como precursor o colesterol, isto , as suprarrenais sintetizam, a partir do colesterol, estestrs tipos de hormnios esteroides: mineralocorticoide, glicocorticoide e hormnios sexuais.

Diversas enzimas participam das diferentes etapas da esteroidognese supra renal (Figura 1). O passoinicial, considerado o limitante da esteroidognese, envolve o transporte do colesterol plasmtico da poroexterna da membrana mitocondrial para a sua poro interna, por meio da protena reguladora aguda daesteroidognese - protena StAR, cuja sntese aumentada dentro de minutos aps estmulo trfico pelo ACTH,ou ainda, na camada glomerulosa, aps elevao do clcio intracelular(WHITE e SPEISER, 2000).

O primeiro passo na sntese dos esteroides a converso do colesterol em pregnenolona, reao que

catalisada pela enzima CYP11A. A pregnenolona o precursor comum de todos os esteroides, podendo sermetabolizada por diversas outras enzimas(WHITE e SPEISER, 2000). Para sintetizar mineralocorticoides nacamada glomerulosa, a 3-hidroxiesteride desidrogenase (3-HSD) converte a pregnenolona em progesterona no retculo endoplasmtico e na mitocndria. Esta 21-hidroxilada no retculo endoplasmtico pela enzima CYP21,produzindo a deoxicorticosterona (DOC). A aldosterona, o 17-deoxiesteride com atividade mineralocorticoidemais potente, produzida pela 11 - hidroxilao do DOC em corticosterona, seguida pela 18-hidroxilao e 18-oxidao. Os trs passos finais so realizados por uma nica enzima mitocondrial do citocromo P450, aCYP11B2. Para produzir cortisol, a CYP17 converte pregnenolona em 17 - hidroxipregnenolona no retculoendoplasmtico das camadas fasciculada e reticular. A 3- HSD, na camada fasciculada, utiliza a 17- hidroxipregnenolona como substrato, produzindo a 17 -hidroxiprogesterona (17-OHP). Esta 21 hidroxilada

pela CYP21 para formar 11 - deoxicortisol, que transformado em cortisol pela CYP11B1 na mitocndria. Nacamada reticular da adrenal e nas gnadas, a atividade 17,20 -liase da CYP17 converte 17-hidroxipregnenolonaem dehidroepiandrosterona (DHEA), que ento transformado pela 3 -6 HSD em androstenediona. Nasgnadas, ela reduzida a testosterona pela 17 - hidroxiesteride desidrogenase. Nos ovrios durante a puberdade,a aromatase14


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A HAC o nome dado a um grupo de doenas autossmica recessivas que afetam a sntese do cortisol;sendo decorrente da deficincia da enzima 21-hidroxilase (21-OH) em 90-95% dos casos. Esta deficinciaenzimtica a causa mais frequente de genitlia ambgua ao nascimento. A diminuio da atividade da 21OH

prejudica a produo do cortisol, causando uma elevao crnica do hormnio adrenocorticotrfico (ACTH),resultando em hiperplasia do crtex da adrenal e em excesso da produo dos precursores do cortisol. Estesprecursores so desviados para a sntese dos andrgenos adrenais e causam os sinais de virilizao caractersticosdesta doena (WHITE e SPEISER, 2000).

Tradicionalmente classificada em duas formas clnicas: clssica, que inclui os subgrupos perdedora de sale virilizante simples; e no clssica (HAC -NC), que inclui os subgrupos sintomtica e assintomtica (ou crptica)(WITCHEL e AZZIZ, 2011).A forma virilizante simples, que constitui 75% dos casos, caracteriza-se por graus variados de virilizao

pr-natal da genitlia externa no sexo feminino e virilizao ps-natal em ambos os sexos, com aumento do clitrisou pnis, pubarca precoce e avano da idade ssea com prejuzo na estatura final (MERC FERNNDEZ-

BALSELLSet al, 2010). A forma perdedora de sal, responsvel por 25% dos casos de HAC -D21OH, alm dahiperproduo andrognica da forma anterior, apresenta deficincia mais severa na produo de aldosteronalevando a baixo ganho de peso, vmitos, letargia, e desidratao hiponatrmica e hiperpotassmica nos primeiros30 dias de vida que, se no tratada, resulta em choque e bito (WHITE e SPEISER, 2000; MERCFERNNDEZ

a aromatase (CYP19) converte androstenediona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente. Atestosterona pode ser posteriormente metabolizada em diidrotestosterona pela enzima 5 -- redutase nos tecidosperifricos (MELLO et al, 2004).

Quando ocorre deficincia de uma das enzimas envolvidas na biossntese de cortisol temos a Hiperplasiadas Adrenais Congnitas (HAC).

HAC por Deficincia da Enzima 21-hidroxilase (D21-OH)

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Gentica Molecular da Hiperplasia Adrenal Congnita por Deficinciada 21- Hidroxilase

FERNNDEZ-BALSELLSet al, 2010).A forma de incio tardio sintomtica no apresenta virilizao pr-natal e os sintomas iniciam-se em pocas

variveis, resultando em pubarca precoce, amenorreia primria ou secundria, hirsutismo, acne e infertilidade. Aforma no clssica assintomtica apresenta o mesmo perfil hormonal da forma sintomtica, porm semmanifestaes clnicas, sendo geralmente diagnosticada na investigao dos familiares de um paciente (MILLER eLEVINE, 1987; DE MELLOet al, 2002).

Os programas de rastreamento neonatais sugerem uma frequncia da forma clssica entre 1:5.000 e1:15.000 nascimentos na maioria das populaes caucasianas, enquanto que a forma no clssica ocorreaproximadamente em 1 a 2% da populao geral. No Brasil parece ser em torno de 1:7.500 nascimentos. Estasformas no representam diferentes doenas, mas um espectro contnuo na severidade da D21 OH (MENEZESFILHO et al, 2001).

A enzima 21-OH codificada pelo geneCYP21A2(citocromo P450, famlia 21, subfamlia A,

polipeptdio 2), localizado no cromossomo 6 (6p21.3), dentro dolcusdos genes que codificam o complexoprincipal de histocompatibilidade (MHC), especificamente na regio HLA classe III (Figura 2) (WHITE eSPEISER 2000).A unidade CYP21 est duplicada, sendo oCYP21A2o gene ativo e oCYP21A1Po pseudogene, que

contm vrias mutaes deletrias que o tornam no funcionante (WHITEet al, 1986).

Figura 2. Localizao dos genesCYP21, dentro dolocusdos genes do complexo principal de histocompatibilidadehumana, no cromossomo 6 (6p21.3). Os nmeros identificam as distncias entre genes em quilopares de bases.

Abaixo: Mapa da regio ao redor dos genes da 21-hidroxilase (CYP21). O pseudogene identificado comoCYP21A1Pe o gene ativoCYP21A2. C4A e C4B,genes do quarto componente do complemento srico (fator C4).RP1, gene de uma protena quinase nuclear; RP2, uma cpia truncada deste gene; TNXB, gene da Tenascina-X;TNXA, uma cpia truncada deste gene. Os genesTNXesto em fitas cromossmicas opostas e as setas indicam osentido da transcrio.Adaptado de White e Speiser, 2000.

Esse gene integra uma unidade gentica chamada mdulo RCCX, formado pelos genesRP, C4, CYP21 eTNX, os quais esto organizados em repeties em tandem, como mostra aFigura 2. No genoma humano,geralmente esto presentes dois desses mdulos, porm hapltipos monomodulares ou trimodulares so

encontrados em diversas populaes. O RCCX apresenta trs pseudogenes, oCYP21A1P, TNXAe oRP2,localizados entre os loci do C4, os quais no produzem protenas funcionais. Por causa da alta homologia e daorganizao em tandem dessa regio, o mdulo RCCX est sujeito a eventos de recombinaes gnicas no-allicas (desiguais) que levam a grandes rearranjos incluindo duplicaes, delees, converses e fuses gnicas(YANGet al, 1999;16


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(YANG et al, 1999; WILSONet al, 2008), fazendo com que essa regio tenha alto grau de variabilidade. Essaorganizao especfica do lcus doCYP21A2provavelmente foi causada por uma duplicao ancestralconjuntamente com o gene C4 (TSAIet al, 2011).

OCYP21P um pseudogene porque no codifica uma protena funcional devido presena de vriasmutaes. A alta homologia entre os genesCYP21e a organizao dos genes duplicados em cadeia nesta regio docromossomo favorece o emparelhamento desigual durante a meiose e, consequentemente, a ocorrncia de eventos

decrossing overdesiguais, podendo gerar alelos duplicados ou deletados. O emparelhamento desigual destes genestambm pode levar converso gnica, com transferncia de sequncias deletrias do pseudogene para o geneativo (WHITE e SPEISER, 2000).

Do ponto de vista didtico, Speiser et al. (1992) dividiram as mutaes em trs grupos de acordo com ocomprometimento enzimtico observado em estudos de mutagnese e expressoin vitro(Tusi-Luna et al, 1990;Higashi et al, 1991). O grupo A, pode tambm ser subdividido em sub-grupos A1 e A2. O subgrupo A1 inclui asmutaes que abolem a atividade enzimtica, tais como delees doCYP21A2, grandes converses gnicas, IVS2-2A>G, deleo de 8 nucleotdeos (p.G110Efs), p.Ser170fs (c.511_512insA), xon 6 cluster (p.I236N, p.V237E,p.M239K), p.Leu307fs (c.923_924insT), p.G291S, p.Q318X, p.R356W, p.R408C e p.G424S. O subgrupo A2inclui as mutaes que conferem < 2% de atividade residual da 21OH, como a mutao IVS213A/C>G (I2

splice). O grupo B caracterizado pelas mutaes p.I172N e p.R426H, que conferem de 3 a 7% de atividaderesidual enzimtica. As mutaes que atribuem mais do que 20% de atividade residual, so includas no grupo C(SPEISER et al,1992; BACHEGA et al, 1998; FINKIELSTAIN et al, 2011).

Os indivduos com HAC-D21OH apresentam geralmente mutaes diferentes em cada um dos alelos(heterozigotos compostos) e com menor frequncia so homozigotos para uma mesma mutao. Em umheterozigoto composto, a forma clnica conferida pelo alelo com menor comprometimento da atividadeenzimtica. Indivduos homozigotos para mutaes do grupo A em geral apresentam a forma perdedora de sal.Indivduos homozigotos para a mutao do grupo B ou em heterozigose composta com as do grupo A apresentamcom frequncia a forma virilizante simples, ao passo que indivduos homozigotos para mutaes do grupo C ou

em heterozigose composta com as do grupo A e B em geral apresentam a forma no clssica (MENEZES FILHOet al, 2001; CORREAet al, 2003; BACHEGAet al, 2004).A boa correlao do gentipo com o fentipo na HAC-D21OH permite sua aplicao na prtica clnica,

para o aconselhamento gentico, diagnstico e tratamento pr - natal das gestaes de risco para a forma clssica econfirmao diagnstica aps screening neonatal (BACHEGAet al, 2004).

Fisiopatologia

A enzima 21-OH participa da sntese dos glico e dos mineralocorticides. Sua ao converter aprogesterona em DOC (deoxicorticosterona) na zona glomerulosa e a 17OHP (17-hidroxiprogesterona) em 11-deoxicortisol na reticular, o qual por sua vez convertido em cortisol sob ao da 11 -hidroxilase (11-OH). Areduo da atividade da 21-OH com decorrente diminuio da sntese de cortisol resulta em estimulao crnicado crtex adrenal pelo ACTH, hiperplasia adrenal e superproduo dos precursores do cortisol. Com a elevaoda 17 -OHP, ocorre maior convergncia da esteroidognese em direo sntese dos esteroides sexuais,principalmente da androstenediona. O aumento da androstenediona (considerada um andrgeno fraco) resultaem elevao dos nveis plasmticos de testosterona na qual responsvel pela virilizao destes pacientes (WHITEe SPEISER, 2000).A secreo intrauterina excessiva dos andrgenos adrenais produz virilizao do feto. O desenvolvimento

da genitlia feminina ou masculina comea em torno da sexta semana de gestao. Em meninas afetadas, asecreo excessiva de andrgenos adrenais comea aproximadamente nesse mesmo tempo e produz efeitos nas

estruturas genitais externas similares quelas que ocorrem em fetos masculinos normais, como o alargamento dotubrculo genital, levando a vrios graus de clitoromegalia e fuso das pregas lbio escrotais. Dependendo daseveridade da virilizao, o seio urogenital pode se abrir no perneo, na base do falo ou at mesmo na glande. Se afuso for completa, a estrutura resultante indistinguvel da bolsa escrotal masculina, embora os testculos noestejam presente

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estejam presentes. Em alguns casos, difcil a identificao da genitlia externa, que pode ser confundida comuma genitlia masculina criptorqudica; desse modo, meninas podem ser frequentemente criadas at a idadeadulta como meninos. Em contraste com a genitlia externa, as gnadas e as estruturas genitais internas (tubasuterinas, tero e crvix) provenientes dos ductos de Mller se desenvolvem normalmente em crianas do sexofeminino afetadas, pois o fator de inibio destes ductos, que causa a involuo destas estruturas no sexomasculino, no produzido pelo ovrio fetal. Assim, meninas afetadas tm potencial reprodutivo intacto se suas

anormalidades genitais externas forem corrigidas cirurgicamente e a secreo excessiva de andrgenos adrenais forcontrolada com glicocorticoides (PRADER, 1954; WHITE e SPEISER, 2000).

O hiperandrogenismo provoca no somente a virilizao ps-natal em ambos os sexos, mas tambmacelerao do crescimento, e principalmente da maturao epifisria. O fechamento precoce das cartilagensepifisrias leva reduo do tempo total de crescimento destas crianas, afetando de modo significativo eirreversvel a sua altura final (MENEZES FILHOet al, 2001). Os sinais de hiperandrogenismo so aparecimentode plos pubianos, odor caracterstico e aumento do comprimento do pnis, sem aumento testicular nos meninos.Nas meninas, podem ocorrer as mesmas alteraes, alm de clitoromegalia, hirsutismo, acne e disfuno ovarianana adolescncia. Existe variao considervel entre os indivduos nos sinais de excesso de andrognios tanto prcomo ps-natais, o que pode ser atribudo a diferenas nos nveis absolutos de precursores secretados pelas

adrenais, maior ou menor eficincia de converso dos precursores em andrognios mais potentes ou aindavariaes na expresso e atividade dos receptores andrognicos (WHITE e SPEISER, 2000).

Pacientes com a forma grave de HAC geralmente se apresentam com hiponatremia, A diminuio docortisol causa reduo do dbito cardaco e consequentemente da filtrao glomerular, que resulta na incapacidadede excretar gua livre, hiponatremia e, ocasionalmente, choque. Nveis altos de glicocorticoides so necessriospara o desenvolvimento normal da medula adrenal e para expresso das enzimas que sintetizam catecolaminas. Adeficincia de catecolaminas pode exacerbar o choque causado pela deficincia de glico e mineralocorticoides.

Alm disso, os precursores esteroides acumulados podem exercer efeito antagnico no receptor mineralocorticoidee acentuar a deficincia mineralocorticoide, particularmente em pacientes no tratados (WHITE e SPEISER,

2000; FOREST, 2004).Diagnstico das Formas Clssica e No-Clssica de HAC por D21-OH

O diagnstico da forma clssica em meninas realizado precocemente pela presena de genitlia ambgua.Em meninos, a poca do diagnstico depende do grau de deficincia mineralocorticide. Os meninos com aforma perdedora de sal apresentam-se entre o stimo de 14 dias de vida com vmitos, perda de peso, letargia,hiponatremia e hipercalemia. Os meninos que no so perdedores de sal se apresentam com puberdade precocemanifestada por pelos pubianos e crescimento acelerado entre 2 e 4 anos de idade (MERKE et al, 2002).

O diagnstico da forma no-clssica deve ser considerado em meninas com sintomas e/ou sinais dehiperandrogenismo, ou seja, por distrbios do desenvolvimento dos caracteres sexuais, alteraes menstruais eoutros. Pacientes masculinos apresentam como principais manifestaes clnicas acne e infertilidade. Odiagnstico normalmente realizado em pacientes assintomticos que esto tendo sua famlia investigada(MERKEet al, 2002).

Diagnstico clnico

Diagnstico Laboratorial

O diagnstico da HAC clssica por D21-OH baseado na elevao dos nveis sricos de 17-OHP (17-hidroxiprogesterona), que o principal substrato da enzima. Alm disso, pode ser determinado por tcnicasmoleculares o qual busca-se a identificao da mutao vinculada doena (CORREA e BACHEGA, 2003).

O diagnstico hormonal da D21-OH definido pelo teste de estmulo com 0,125 a 0,25 mg decosintropina (ACTH sinttico), em que dosada a 17-OHP antes e 30 ou 60 minutos aps a injeo do ACTH.Embora no haja consenso na literatura sobre os valores de corte, a maioria dos autores considera que valoresbasais da 17 -OHP > 5 ng/mL confirmam o diagnstico e valores basais < 2ng/mL praticamente excluem estaforma clnica18


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A principal complicao da HAC-D21OH a virilizao intrauterina da genitlia externa de fetos

femininos afetados. O diagnstico pr-natal vem sendo utilizado h duas dcadas em gestaes de risco, isto , demes que j possuem uma criana com a HAC - D21OH, com o objetivo de instituir a teraputica a fim desuprimir a adrenal fetal e evitar a virilizao da genitlia externa em fetos femininos afetados. (LAJICet al, 1998).

Para o diagnstico pr-natal correto necessrio a identificao das mutaes no geneCYP21(citocromoP450, famlia 21) no DNA do propsito e/ou no DNA dos pais. O protocolo de tratamento pr-natal seguidomundialmente consiste em orientar as mes de risco a procurar o mdico com uma a duas semanas de atrasomenstrual, para se realizar a dosagem de -hCG (confirmao ou no da gestao) (CARDOSO et al, 2005).A droga de escolha para o tratamento pr-natal adexa etasonadevido a sua baixa ligao a transcortina,

transferncia placentria eficiente e meia vida mais longa, assegurando maior supresso do ACTH. A doseindicada de 20 g/kg/dia, dividida em 3 doses, at o mximo de 1,5 mg/dia, iniciando-se antes da 8. semana de

gestao (FORESTet al, 1989; LAJICet al, 1998).A determinao do sexo fetal, e a comprovao do eventual diagnstico, so realizados a partir da 12.

semana de gestao atravs da bipsia de vilosidade corinica ou por amniocentese entre a 15 e a 20 semanas.Em caso de sexo masculino, no h risco de problemas na genitlia e a terapia deve ser suspensa. Em caso de sexofeminino, prossegue-se

forma clnica de HAC, sendo o teste de estmulo com ACTH indicado quando os nveis basais deste hormnioesto entre 2 e 5 ng/mL. Esse valor foi obtido atravs da mdia +2 desvios -padro (DP) da 17-OHP ps ACTH,obtida em heterozigotos obrigatrios para a HAC D21OH (ELIAS e CASTRO, 2002; CORREA e BACHEGA,2003). No entanto, esses critrios diagnsticos foram estabelecidos antes da caracterizao molecular do geneCYP21A2(citocromo P450, famlia 21, subfamlia A, polipeptdeo 2). Com a realizao dos estudos moleculares,observou -se uma sobreposio entre os nveis da 17-OHP ps-ACTH encontrados em indivduos heterozigotos

para mutaes da forma clssica e em pacientes com diagnstico da forma no clssica. A partir deste fato, passou-se a questionar os valores de 17-OHP ps-ACTH utilizados para o diagnstico da forma no clssica (CORREA eBACHEGA, 2003).

O diagnstico da HAC-NC baseado na combinao de hiperandrogenismo e nveis elevados da 17-OHP, basais ou aps estmulo com ACTH. Segundo Livada et al. (2014) um valor basal 17OHP> 6 nM ditocomo provvel de diagnstico, enquanto um nvel 17OHP basal entre 4 e 6 nM requer um teste de estimulaodo ACTH.

Diagnstico Diferencial

A diferenciao da D21-OH das outras formas de HAC pode ser feita pela associao das manifestaesclnicas e pelo perfil hormonal adrenocortical completo, comparando precursores e produtos aps o estmulo comACTH. importante ressaltar que sem a determinao do perfil hormonal completo, outros defeitos naesteroidognese deficincias da enzima 11-hidroxilase (11-OH) e da enzima 3-hidroxilase - podem ser diagnosticados erroneamente como D21-OH (WHITE e SPEISER, 2000).

TratamentoO tratamento da HAC-D21OH tem como objetivos: repor glico e mineralocorticoides, reduzir a

hipersecreo do ACTH e dos andrgenos das supra -renais, evitar a virilizao dos genitais externos, prevenir adesidratao por perda de sal, bem como controlar o hiperandrogenismo sem afetar a velocidade de crescimento,preservando assim a funo gonadal, fertilidade e estatura final (BACHEGAet al, 2001). O glicocorticoideadministrado atua por mecanismo de feedback negativo sobre as clulas do ncleo paraventricular dohipotlamo e sobre a adeno-hipfise, reduzindo a secreo do hormnio liberador de corticotrofina (CRH) e do

ACTH, respectivamente (MENEZES FILHOet al, 2001).O tratamento pode ser definido em 4 perodos bem definidos: Perodo Pr-Natal, Perodo Ps-Natal, no

Perodo Neonatal, o Perodo da Infncia e no perodo Ps-Puberal.

Tratamento no Perodo Pr-natal

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feminino, prossegue-se o tratamento e o estudo para determinao no feto das mutaes presentes no caso ndex.Se o feto apresentar mutaes em ambos os alelos, deve-se continuar a teraputica at o nascimento; casocontrrio, o tratamento interrompido.

Tratamento no Perodo Ps-natal

O tratamento ps-natal tem como objetivos repor glico e mineralocorticides, evitar a virilizao dos

genitais externos, prevenir a desidratao por perda de sal, controlar o hiperandrogenismo sem afetar a velocidadede crescimento, preservar a funo gonadal, a fertilidade e a estatura final.

Nas crianas, a medicao de escolha ahidrocortisona(isto , o prprio cortisol) na dose de 10 a 18mg/m2/dia, dividida em trs doses. Esta dose excede o nvel fisiolgico de secreo do cortisol, que de 6-7mg/m2/dia nas crianas e nos adolescentes (KERRIGAN et al, 1993; LINDER et al, 1990). Entretanto, dosesligeiramente supra fisiolgicas so necessrias para suprimir adequadamente os nveis dos andrgenos adrenais epara minimizar a possibilidade do desenvolvimento de insuficincia adrenal (NORDENSTROM, 1999).

Tratamento no Perodo Neonatal

O tratamento da crise de perda de sal consiste na hidratao com reposio de sdio e na administrao de

hidrocortisona na dose inicial de 50 mg/m2 IV, seguida da aplicao de 25 a 50 mg/m2 a cada 8h at o reincioda alimentao. A dose de 9-fluor-hidrocortisona variou de 150 a 250 g VO, administrada em dose nica pelamanh. Nesta idade, as crianas devem ser acompanhadas semanalmente durante o primeiro ms de vida e, aseguir, a cada 2 a 3 semanas para adequao da dose de mineralocorticoide, j que a sensibilidade renal a eleaumenta subitamente, podendo acarretar reteno hdrica, edema e at insuficincia cardaca. (BACHEGAet al,2001).

Tratamento no Perodo Ps-puberal

Os adolescentes e adultos podem ser tratados com doses baixas deprednisona(5 - 7,5 mg/dia dividida emduas doses) oudexa etasona(0,25 - 0,75 mg/dia em dose nica ao deitar). Os pacientes devem ser monitorados

com cuidado para a presena de sinais de sndrome de Cushing iatrognica, tais como ganho rpido do peso,hipertenso arterial, estrias violceas e osteopenia (BACHEGAet al, 2001).

Tratamento da forma no clssica da H C-D21OH

O tratamento da HAC-NC realizado com glicocorticoides e est reservado aos casos sintomticos e/oucom infertilidade. O esquema de administrao semelhante ao da HAC - D21OH16. Quando o diagnstico estabelecido pelo gentipo, h indicao de seguimento do paciente, porque uma forma assintomtica pode setornar sintomtica e h chance de desenvolvimento de ndulos adrenais (TABOADAet al, 2003).

Nas mulheres adultas sintomticas o quadro clnico mais comum o hirsutismo. A supresso dos nveis

andrognicos com dexametasona no corrige o hirsutismo na maior parte dos casos, havendo necessidade daassociao de acetato de ciproterona e eletrlise definitiva. Em caso de resoluo da sintomatologia, como, porexemplo, em crianas com pubarca precoce que j terminaram seu crescimento estatural, ou mulheres que jpassaram da idade frtil, deve ser dada ao paciente a opo de interromper o tratamento (WHITE e SPEISER,2000).As novas teraputicas da HAC-D21OH, que ainda esto em fase experimental, parecem promissoras,

porm ainda esto em fase experimental e a evoluo a longo prazo necessria para avaliar seu real benefcio.Mais do que tentar desenvolver novas teraputicas devemos nos concentrar em diagnosticar precocemente emelhorar a adeso dos pacientes ao tratamento conservador. Ademais, qualquer tentativa de analisar o impacto devariveis de tratamento no resultado final da D21-OH deve levar em considerao a heterogeneidade das

alteraes genticas moleculares, que se traduzem em apresentaes clnicas as mais diversas. Um outro ponto a sedestacar a escassez de estudos locais que mostrem o perfil da doena e sua incidncia no Brasil, visto que amaioria dos dados aqui mostrados em termos de incidncia so dados de outros pases, necessitado assim de umamelhor ateno de estudos voltados para esta doena no pas.

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Referncias

1.Bachega, T et al. 1998. Molecular genotype in Brazilian patients with classical and nonclassical forms of21- hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 4416-19.2.Bachega, T et al. 2004. Estudo multicntrico de pacientes brasileiros com deficincia da 21-hidroxilase:correlao do gentipo com o fentipo.Arq Bras Endocrinol Metab. 697-704.

3.Bachega, T et al. 2001. Tratamento da hiperplasia supra-renal congnita por deficincia da 21-hidroxilase.Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 45(1): 64-71.4.Cardoso, CBMA. et.al. 2005. Triagem neonatal para hiperplasia adrenal congnita: experincia do estadodo Rio de Janeiro.Arq.Bras. Endocrinol. Metab. 49(1):112-9.5.Correa, FA; BACHEGA, T. 2003. Avaliao dos critrios diagnsticos hormonais da forma no clssicada deficincia da 21-hidroxilase atravs do estudo molecular do gene CYP21A2.Arq. Bras Endocrinol.Metab.47(5): 622-631.6.De Mello, MP et al. 2002. Bases Moleculares da Hiperplasia Adrenal Congnita.Arq Bras EndocrinolMetab. 46(4):457-477.

7.Dupont, B et al. 1977. Close genetic linkage between HLA and congenital adrenal hyperplasia (21-

hydroxylase deficiency).Lancet. 2 (8052-8053):1309-12.8.Elias, LLK.; CASTRO, M. 2003. Diagnstico da forma no clssica da deficincia de 21 -hidroxilase:redefinio de critrios aps estudos moleculares?Arq. Bras. Endocrinol. Metab.47(5): 511-513.9.Finkielstain, GP et al. 2011. Comprehensive genetic analysis of 182 unrelated families with congenitaladrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.J Clin Endocrinol Metab. 96(1): 161-72.10.Forest, MG. 2004. Recent advances in the diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasiadue to 21-hydroxylase deficiency.Hu . Reprod. Update[S.l], 10(6): 469-485.11.Forest, MG; Betuel, H; David, M. 1989. Prenatal treatment in congenital adrenal hyperplasia due to21-hydroxylase deficiency: update 88 of the French multicentric study.Endocr Res.15: 277301.12.Guyton, AC; Hall, JE.Tratado de Fisiologia Mdica. 11 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2006.

13.Higashi, Y et al. Effects of individual mutations in the p450 (c21) pseudogene on the P450 (c21)activity and their distribution in the patient genomes of congenital steroid 21 hydroxylase deficiency.JBiochen.101: 638-57.14.Kerrigan, JR et al. 1993. Estimation of daily cortisol production and clearance rates in normal pubertalmales by deconvolution analysis.J Clin Endocrinol Metab.76: 150510.15.Lajic, S et al. 1998. Long-term somatic followup of prenatally treated children with congenital adrenalhyperplasia.J Clin Endocrinol Metab. 83: 387280.16.Linder, B. L et al. 1990. Cortisol production rate in childhood and adolescence.J Pediatr.117:892 6.17.Livadas, S et al. 2014. The spectrum of clinical, hormonal and molecular findings in 280 individualswith nonclassical congenital adrenal hyperplasia caused by mutations of the CYP21A2 gene. ClinEndocrinol (Oxf). 1718.Mello, MP; Penachioni, JY; Amaral, FC. 2004. Deficincia da 11beta-hidroxilase.Arq Bras.Endcrinol.Metab. 48(5): 713-72319.Menezes Filho, HC et al. 2001. Fatores que interferem no crescimento e na altura final de pacientescom hiperplasia congnita das supra -renais por deficincia da 21-hidroxilase.Arq. Bras. Endocrinol.Metab.45(6): 520-532.20.Merc Fernndez-Balsells, M et al. 2010. Prenatal dexamethasone use for the prevention of virilizationin pregnancies at risk for classical congenital adrenal hyperplasia because of 21-hydroxylase (CYP21A2)deficiency: a systematic review and metaanalyses.Clin Endocrinol (Oxf). 73(4):436-44.

21.Merke, DP et al. 2000. Flutamide, testolactone, and reduced hydrocortisone dose maintain normalgrowth velocity and bone maturation despite elevated androgen levels in children with congenital adrenalhyperplasia.J Clin Endocrinol Metab. 85: 111420.

21


22/64

22.Miller, WL; Levine, LS. 1987. Molecular and clinical advances in congenital adrenal hyperplasia.JPediatr.11:1-17.23.Nordenstrom, A et al. 1999. Failure of cortisone acetate treatment in congenital adrenal hyperplasiabecause of defective 11b-hydroxysteroid dehydrogenase reductase activity.J Clin EndocrinolMetab.84:12103.

24.Prader, A. 1954. Genital findings in the female pseudo-hermaphroditism of the congenitaladrenogenital syndrome; morphology, frequency, development and heredity of the different genital forms.Helv Paediatr Acta. 231-248.25.Speiser, PW et al. 1992. Disease expression and molecular genotype in congenital adrenal hyperplasiadue to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Invest. 90(2):584-95.26.Taboada, GF et al. Sensibilidade, especificidade e valor preditivo dos nveis basais da 17-hidroxiprogesterona no diagnstico da forma no -clssica da hiperplasia adrenal congnita por deficinciada 21 -hidroxilase.Arq. Bras. Endcrino.l Metab.47(5): 552-557.27.Tsai, LP et al. 2011. Analysis of the CYP21A1P pseudogene: indication of mutational diversity, andCYP21A2-like, and duplicated CYP21A2 genes.Anal Bioche. 413(2):133-141.

28.Tusie-Luna, MT; Traktman, P; White, PC. 1990. Determination of functional effects of mutations inthe steroid 21-hydroxylase gene (CYP21) using recombinant vaccinia virus.J Biol Che .265(34): 20916-22.29.Wilson, R. C et al. 2007. Ethnic-specific distribution of mutations in 716 patients with congenitaladrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency.Mol Genet Metabol.; 90:414-42130.White, PC; New, MI; Dupont, B. 1986. Structure of human steroid 21-hydroxylase genes.Proc NatlAcadSci U S A. 83(14):5111-5.31.Whiite, PC; Speiser, PW. 2000.Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.Endocr Rev.21(3): 245-91.32.Witchel, SF; Azziz, R. 2011. Congenital adrenal hyperplasia.J Pediatr Adolesc Gynecol. 24(3):116-

26.33.Yang, Z et al. 1999. Modular variations of the human major histocompatibility complex class III genesfor serine/threonine kinase RP, complement component C4, steroid 21-hydroxylase CYP21, and tenascinTNX (the RCCX module). A mechanism for gene deletions and disease associations.J Biol Che.274:1214712156.

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OSTEOGNESE IMPERFEITADimtrius Vidal de Oliveira Garbis

Introduo, Base Gentica e FisiopatologiaA Osteognese Imperfeita (OI) tem em sua etimologia a gnese imperfeita dos ossos, que causa, alm da

fragilidade ssea, fraturas recorrentes e deformidades, surdez precoce, escleras azuladas e dentiognese imperfeita(Smith R, 1994). Essas alteraes esto associadas a mutaes nos genes responsveis pelo processamento daprotena do colgeno Tipo 1. A OI tem incidncia em torno de 10.000 indivduos e associada em sua maioria, aanormalidades na sntese e/ou estrutura do Colgeno do tipo I (Byers T, 1997). Hoje, possvel encontrarcentenas de mutaes nesses genes documentados na literatura e registrados na Database of Collagen Mutationsda University of Leicester, UK (http://www.le.ac.uk/genetics/collagen/) (Marini JC, 2007)

Na maioria dos casos a OI (


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Estrutura e Funo do ColgenoA molcula de colgeno Tipo I confere base estrutural para os ossos e cartilagens e responsvel pelo

formato e propriedades biomecnicas como: resistncia a presso, toro e tenso, substrato adesivo para muitasclulas, participa do desenvolvimento de rgos e tecidos, migrao celular, cicatrizao, remodelao do tecido,entre outros.

A estrutura do colgeno altamente organizada na forma de tripla hlice, composto por 3 cadeiaspolipeptdicas. A representao obrigatria para se formar a hlice a presena de um resduo de glicina a cadaterceira posio, resultando em um polmero (Gly X Y)n, o que caracteriza todos os colgenos. O colgeno omaior componente proteico orgnico representando cerca de 90% da massa ssea seca, e 60% da massa seca dacartilagem. Defeitos no seu processo de fabricao geram doenas do tecido conjuntivo, como osteoporose,osteoartrites, condrodisplasia alm da OI. (Pedroni Marcus, 2012).

Aspectos Clnicos

presentao clnica

A apresentao clnica heterognea e varivel, sendo, no entanto, marcantes a fragilidade ssea, afrouxido capsulo-ligamentar, a cor azulada da esclera e a surdez. No quadro laboratorial, a fosfatase alcalina(Glorieux FH, 2000) srica acha-se frequentemente aumentada, no sendo observadas, porm, alteraes nosnveis sistmicos do clcio, fsforo, hormnio da paratireoide ou mesmo da vitamina D. (Monti E, 2010)

Classificao

A OI manifesta-se atravs de diferentes fentipos (I-IV), segundo a classificao de Sillence et al, 1986.Baseado em critrios clnicos e radiolgicos, esses autores identificaram quatro tipos de OI. A forma mais

leve a OI tipo I, enquanto a OI tipo II a forma mais severa, perinatal letal. subdividida em IIA, quando a

mutao ocorre em um dos genes formadores do colgeno tipo I, ou em IIB, quando a mutao no generegulador CRTAP (cartilage associeted protein). Crianas com OI tipo III podem morrer na infncia por problemasrespiratrios; muitas morrem de pneumonia, cor pulmonale (alterao na estrutura e funcionamento doventrculo direito), ou traumas como fraturas cranianas. A OI tipo IV a menos comum e tem algumassimilaridades com os fentipos da forma leve do tipo I e do tipo III, sendo muito heterogneo. Com o avano dosestudos genticos subtipos foram descobertos baseados na mutao gnica e organizao molecular, porm segue-se o padro clnico e radiolgico para diagnstico. (Pedroni Marcus, 2012). (Tabela 1)

Tabela 1.Resumo dos tipos de OI segundo gravidade clnica, herana e lcus nos cromossomos.

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Tabela 1. (Pedroni Marcus, 2012)

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DiagnsticoO diagnstico habitualmente feito mediante a histria clnica, o aspecto ao exame fsico e constataes

radiogrficas, testes bioqumicos e moleculares para quantificar e qualificar o colgeno, no existindo examecomplementar de uso prtico que seja especfico para a confirmao da doena, nem tampouco uma adequada

correlao clnico-laboratorial para cada tipo de apresentao fenotpica da classificao proposta por Sillence et al(1986). Vale a ressalva que embora exista o avano gentico, a classificao continua sendo fenotpica, ou seja, aapresentao clinica determinar a classificao da doena.

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Diagnstico Diferencial

Baseia-se inicialmente na eliminao de possibilidades mais comuns de osteopenia.

1. Baixa ingesto de Clcio2. Deficincia de Vitamina D

3. Escorbuto4. Desnutrio5. Hiperparatireoidismo6. No caso de crianas procurar meios de excluir maltrato infantil

Dados Epidemiolgicos no BrasilSegundo dados da Associao Brasileira de Osteognese Imperfeita (www.aboi.org.br), estima-se que

19.075 pessoas vivam com OI no Brasil. Destas pessoas, 788 esto em tratamento. Essa discrepncia da estimativae do nmero de pessoas em tratamento se deve falta de diagnstico e principalmente pela doena no ser denotificao compulsria, ou seja, no notificada ao Ministrio da Sade sobre o doente.

O Tratamento e o SUS

O tratamento determinante para o prognstico da Osteognese Imperfeita. Por meio da portaria GM2305/2001 foi institudo o tratamento do paciente com OI pelo Sistema nico de Sade. Esse tratamento seriapara pacientes classificados OI do tipo I, III e IV. A elegibilidade para o tratamento ocorreria por meio de umaequipe multiprofissional nos Centros de Referncia existentes no pas que a portaria se props a criar. Alm desseacompanhamento multiprofissional a portaria tambm estabelece o frmaco PD (pamidronato dissdico, umpotente inibidor da reabsoro ssea) e exames complementares para o acompanhamento do doente.

Realidade do Tratamento pelo SUS

Contrapondo as normas estabelecidas pela portaria GM 2305/2001 (que determina a criao de Centrosde Referncia para o acompanhamento da doena) a criao de Centros de Referncia foi ineficaz e, em 2010, pormeio de uma consulta pblica para Atualizao do Protocolo Clinico e Diretrizes teraputicas, o Sistema nico deSade estabeleceu parmetros diferentes aos que os estudos mais recentes indicam, dentre eles:

1. A ausncia de Histria Familiar exclui o diagnstico de OI. Excluindo assim os casos sub diagnosticadose casos de mutao isolada.2. No reconhece os novos tipos descritos da doena.3. Incio do tratamento quando o paciente apresentar a osteopenia. Deixando assim de trabalhar demaneira preventiva.4. Interrupo do tratamento aps 3 anos.Todos esses parmetros so altamente questionveis, visto a funo social que o Sistema desempenha, alm

de ser controverso aos estudos atuais como Maria Angelica de Faria Domingues de Lima demonstra em suadissertao: Contradies das polticas pblicas voltadas para doenas raras: o exemplo do Programa deTratamento da Osteognese Imperfeita no SUS, 30/09/2012.

Referncias1.Byers PC. Osteogenesis Imperfecta. In: Steinmann B, editor.Connective tissue and it heritabledisorders: olecular, genetic, and edical aspects. New York: Wiley-Liss; 2002. p. 285-430.2.Byers, T et al. American Cancer Society guidelines for screening and surveillance for early detection ofcolorectal polyps and cancer: Update 1997.Ca-Cancer J Clin. 1997 May-Jun;47(3):154-&.3.De Lima, MAFD.Contradies das polticas pblicas voltadas para doenas raras: o exe plo doProgra a de Trata ento da Osteognese I perfeita no SUS. Disponvel em: . Acesso em: 3 mar 2015.

27


28/64

4.Glorieux FH, Rauch F, Plotkin H, Ward L, Travers R, Roughley P, et al. Type V osteogenesisimperfecta: a new form of brittle bone disease.J Bone Miner Res. 2000 Sep;15(9):1650-8.5.Marini, JC et al. Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type Icollagen: regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans.Hu Mutat. 2007 Mar;28(3):209-216.Monti E, Mottes M, Fraschini P, Brunelli P, Forlino A, Venturi G, et al. Current and emerging

treatments for the management of osteogenesis imperfecta.Ther Clin Risk Manag. 2010;6:367-81.7.Sillence DO, Barlow KK, Cole WG, Dietrich S, Garber AP, Rimoin DL. Osteogenesis imperfecta typeIII. Delineation of the phenotype with reference to genetic heterogeneity.A J Med Genet. 1986Mar;23(3):821-32.8.Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta.J Med Genet.1979 Apr;16(2):101-16.9.Smith R. Osteogenesis imperfecta: from phenotype to genotype and back again.Int J Exp Pathol. 1994

Aug;75(4):233-41.10.Sykes B et al. Consistent linkage of dominantly inherited osteogenesis imperfecta to the type I collagenloci: COL1A1 and COL1A2.A J Hu Genet. 1990 Feb;46(2):293-307.11.Sykes B, Ogilvie D, Wordsworth P, Wallis G, Mathew C, Beighton P, et al. Consistent linkage ofdominantly inherited osteogenesis imperfecta to the type I collagen loci: COL1A1 and COL1A2.A JHu Genet. 1990 Feb;46(2):293-307.

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SNDROME DE MARFANLinajanne Borges Muniz

Definio e Base GenticaA Sndrome de Marfan uma doena do tecido conjuntivo descrita por um pediatra francs, Antoine

Bernard-Jean Marfan, em 1896. Trata-se de uma doena de herana autossmica dominante, com expressividadevarivel e penetrncia completa. Baseado em estudos bioqumicos e genticos, considera-se o geneFBN-1(fibrilina-1) como o responsvel pela Sndrome de Marfan. Esse gene est localizado no cromossomo 15q21 e composto por 65 exons (ROBINSON, P. N.; GODFREY, M., 2000).As mutaes no gene da fibrilina-1 (FBN1) so, assim, a causa da Sndrome de Marfan. De acordo com

Sakai (1991), o geneFBN1codifica a protena chamada fibrilina-1, uma protena da matriz extracelular do tecidoconjuntivo, componente da malha microfibrilar que se apresenta amplamente distribuda por todo o corpo. Na

Sndrome de Marfan, a fibrilina estrutural e funcionalmente anormal, dependendo do tipo de mutao.Segundo Rimoin (1997), o tipo de mutao mais frequentemente encontrado amissense(troca de

sentido), que resulta na sntese de uma fibrilina defeituosa, mas ainda capaz de formar um polmero. A protenamutada se liga s fibrilinas normais; isto potencialmente retarda ou previne a secreo de ambas, porm,certamente, interfere na formao de agregados microfibrilares e deposio da fibrilina na matriz extracelular. H,ainda, as mutaesnonsense,que so causadas por cdons prematuros de terminao, alm dasnull mutations(mutaes nulas), que resultam na incapacidade de produzir fibrilina em um aleloFBN1.

Aspectos Clnicos

As principais manifestaes clnicas da doena concentram-se em trs sistemas principais: oesqueltico,caracterizado por estatura elevada, escoliose, braos e mos alongados, frouxido ligamentar, mobilidade articularanormal, protruso acetabular, alm de deformidade torcica (Figura 1); ocardaco, caracterizado por prolapso devlvula mitral e dilatao da aorta (Figura 2); e oocular, caracterizado por miopia e ectopia do cristalino (Figura3), na maioria das vezes, bilateralmente. A principal causa de morte prematura nos pacientes afetados pelasndrome a dilatao progressiva da raiz da aorta e da aorta ascendente, causando incompetncia e dissecoartica (MURDOCH, J. L. et al., 1972).

Figura 1:Pectus excavatum.F nte:http://marloscoelho.com.br/galeria_popup.php?galeriafoto=689

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Figura 2: Dilatao da aorta.F nte:http://www.hospitalviladaserra.com.br/hospital-vila-da-serra/aneurisma-de-aorta-abdominal/

Figura 3: Ectopia do cristalino.F nte:http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=subluxa

%C3%A7%C3%A3o+do+cristalino&lang=3

EpidemiologiaDados de 2005 apontam que, aproximadamente, 1 em 5000 pessoas tm Sndrome de Marfan, incluindo

homens e mulheres de todas as raas e grupos tnicos (DIETZ, H. C. et al., 2005).

Diagnstico ClnicoDentre os sinais clnicos da Sndrome de Marfan, alguns so consideradossinais aiores, por

apresentarem maior frequncia e especificidade. So eles:ectopia do cristalino, dilatao da aorta ascendente,disseco da aorta e ectasia dural. Muitas destas manifestaes so idade-dependentes, como a dilatao da aorta; j

outras so de difcil investigao, como a ectasia dural (RAND-HENDRIKSEN, S. et al., 2009).Os critrios atuais (conhecidos comoNosologia Ghent) estabelecidos na literatura para:

- diagnstico do primeiro afetado da famlia so:1. se a histria familial/gentica no contribui: critrio maior em pelo menos dois diferentesrgos/sistemas e o envolvimento de um terceiro;30


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2. se uma mutao conhecida como causadora da Sndrome de Marfan for detectada: um critrio maiorem um rgo/sistema e o envolvimento de um segundo.

- um parente de um caso ndice: presena de um critrio maior na histria familial e um critrio maior em umrgo/sistema e o envolvimento de um segundo.

Diagnstico MolecularEmbora muitos testes moleculares auxiliares para o diagnstico clnico da Sndrome de Marfan tenham

sido propostos, nenhum dos descritos at hoje possuem boas sensibilidade e/ou especificidade. Testes de anlise deligao e anlise mutacional so os melhores mtodos para determinar se uma pessoa possui predisposio paradesenvolver um fentipo presente no restante da famlia. Entretanto, convm ressaltar que nenhum teste sozinhopode estabelecer ou excluir o diagnstico da Sndrome de Marfan (GeneReview).

Diagnstico DiferencialOs principais diagnsticos diferenciais da Sndrome de Marfan a serem considerados incluemSndrome de

Weill-MarchesanieHomocistinria, doenas que apresentam a manifestao ocular mais notvel desta sndrome: a

subluxao do cristalino (SALLUM, J. M. F. et al., 2002).

TratamentoUm dos aspectos fundamentais para o tratamento efetivo da Sndrome de Marfan consiste no

estabelecimento precoce do diagnstico. Tendo em vista a diversidade de manifestaes presentes na sndrome, jmencionadas anteriormente, o manejo dos pacientes requer a participao coordenada de um grupomultidisciplinar de especialistas, incluindo geneticista, oftalmologista, ortopedista e cirurgio cardiovascular.A avaliao precoce por um oftalmologista conhecedor da sndrome essencial para prevenir as

manifestaes oculares. Todos os indivduos com essa sndrome, com ou sem deslocamento do cristalino, devem

ser vistos por um oftalmologista anualmente. Miopia precoce e severa o achado ocular mais comum.Deslocamento do cristalino pode requerer interveno cirrgica se o cristalino for livremente mvel ou caso suamargem obstrua a viso (SALLUM, J. M. F. et al., 2002).

Crescimento sseo e afrouxamento ligamentar podem levar a problemas severos, incluindo escolioseprogressiva. Alm disso, peito escavado (pectus excavatum)pode ser severo e h circunstncias nas quaisinterveno cirrgica medicamente (em vez de esteticamente) indicada. Pode-se proceder ao reparo cirrgico dopeito escavado grave para melhorar a mecnica respiratria, alm de permitir ao cirurgio cardiovascular ummelhor acesso ao corao e aorta (LAWSON, M. L. et al., 2011).

Segundo a Sociedade Brasileira de Cardiologia, a mortalidade precoce na Sndrome de Marfan resultaprincipalmente de complicaes associadas dilatao da aorta, que progressiva ao longo da vida e geralmente

detectvel ainda na infncia. A ecocardiografia essencial no controle das manifestaes cardiovasculares. Comessa tcnica, possvel acompanhar o tamanho da raiz da aorta. A frequncia de avaliao cardiolgica depende daseveridade das manifestaes. Exame anual suficiente nos casos de dimenses articas relativamente pequenas ebaixos ndices de crescimento artico. A ecocardiografia tambm utilizada para quantificar a funo cardaca evalvular, assim como avaliar os efeitos da terapia, sendo que a mais efetiva consiste na prescrio precoce de umbloqueador beta-adrenrgico, de modo a reduzir tanto o inotropismo quanto o cronotropismo, para diminuir oestresse hemodinmico sobre a aorta e retardar ou prevenir a dilatao e disseco (MURDOCH, J. L., 1972;SHARKEY, A. M., 2006).Aorta dilatada suscetvel a ruptura ou disseco, tanto espontaneamente quanto devido a trauma leve.

Um aumento na fora de ejeo ventricular pode ser decisivo tanto na disseco quanto na dilatao. Por essarazo, a Academia Americana de Pediatria refere que algumas restries nas atividades dos pacientes devem serfeitas. Eles no devem participar de esportes de contato, atividades que requerem esforo mximo ou exercciosisomtricos, por exemplo (Pediatrics, 2013).

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Aconselhamento GenticoO aconselhamento gentico se faz extremamente necessrio para auxiliar famlias com histria de

Sndrome de Marfan nas suas decises mdicas e pessoais, uma vez que 75% dos indivduos diagnosticados comessa patologia tm um dos pais afetados. Alm disso, toda mulher afetada por essa sndrome deve ser alertadatambm para a possibilidade de desenvolver determinados problemas cardiovasculares na gestao (GeneReview

).Referncias1.Brad T. Tinkle, Howard M. Saal and the COMMITTEE ON GENETICS.Pediatrics2013;132;e1059;originally published online September 30, 2013; DOI: 10.1542/peds.2013-2063.Health Supervision forChildren With Marfan Syndro e.

2.Dietz, H. C.; Loeys, B; Carta, L.; Ramirez, F. Recent progress towards a molecular understanding ofMarfan syndrome.A J Med Genet C Se in Med Genet. 2005;139C(1):49.3. Geneclinics: GeneReview Marfan syndro ehttp://www.geneclinics.com.4.Lawson, M. L.; Mellins, R. B.; Paulson, J. F. et al. Increasing severity of pectus excavatu is

associated with reduced pul onary function. J Pediatr.5.Murdoch, J. L.; Walker, B. A.; Halpern, B. L. et al. (1972) Life expectancy and causes of death in theMarfan syndrome.N Engl J Med286: 804-808.6.Rand-Hendriksen, S.; Lundby, R.; Tjeldhorn, L. et al. Prevalence data on all Ghent features in a cross-sectional study of 87 adults with proven Marfan syndrome. Eur J Hu Genet. 2009;17(10):12221230.7.Rimoin, D. L.; Connor, J. M.; Pyeritz, R. E.E ery and Ri oins Principles and Practice of MedicalGenetics 3th vol.1 Churchill Livingstone: New York, 1997.8.Robinson, P. N.; Godfrey, M. (2000)The olecular genetics of Marfan syndro e and relatedicrofibrillopathies. J Med Genetics37(1): 9-25.9.Sakai, L. Y. et al. Purification and Partial Characterization of Fibrillin, a Cysteine-rich Structural

Component of Connective Tissue MicrofibrilsTHE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.1991. The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.10.Sallum, J. M. F. et al.Anomalias oculares e caractersticas genticas na sndrome de Marfan.Arq BrasOftal ol2002;65:623-.11.Sharkey, A. M. Cardiovascular management of Marfan syndrome in the young. Curr Treat OptionsCardiovasc Med. 2006;8(5): 396402.

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SNDROME DO X-FRGIL(SNDROME DE MARTIN-BELL, SNDROME DO X MARCADOR)

Elis Vanessa de Lima Silva

Definio e EpidemiologiaA Sndrome do X-Frgil (SXF) uma desordem gentica, de herana ligada ao X, considerada a causa

hereditria mais comum de problemas intelectuais herdados e a segunda etiologia gentica de retardo mental,sendo superada pela Sndrome de Down (GMEZ, 2007).A SXF, apesar de mais comum em homens, deve ser suspeitada em ambos os sexos, e apresenta um

fentipo clnico varivel, com caractersticas fsicas muitas vezes sutis e inespecficas. Alm disso, o quadrocognitivo pode variar desde QI normal, problemas de aprendizagem e comportamento autista at retardo mentalgrave (GARBER, 2008).Apesar de ser responsvel por aproximadamente 14% de todos os retardos mentais idiopticos no sexo

masculino e de ser muito frequente prevalncia de 1:4000 em homens e 1:6000 em mulheres a SXF , muitasvezes, subdiagnosticada, existindo, portanto, uma grande necessidade de divulgao da doena, como jmencionava GOMEZ (2007), sendo que este quadro ainda persiste nos dias atuais.

Base GenticaEm 1991, o gene responsvel pela SXF,FMR-1(Fragile Mental Retardation 1), foi identificado. Ele se

localiza na poro subterminal do brao longo do cromossomo X (Xq27.3) e produz a protena FMRP (Fragile XMental Retardation-Protein), que expressa em uma variedade de tecidos, sendo mais abundante nos neurnios(GMEZ, 2007).A base gentica da SXF consiste na expanso de repeties instveis de trinucleotdeos CGG (Citosina-

Guanina-Guanina) na regio 5UTR (Untranslated Region) do geneFMR-1, resultando em metilao anormal esupresso da transcrio deFMR-1, tendo como consequncia baixa ou nenhuma produo da protena FMRP(MONAGHAN, 2013).

De acordo com o nmero de repeties CGG, pode-se identificar quatro formas allicas do gene (figura1):

1. Normais: de 6 a 44 repeties;2. Intermedirias/Gray zone/Borderline: de 45 a 54 repeties, podem ser consideradas normais, uma vezque no levam SXF. Geralmente no so associadas a instabilidade, mas podem estar relacionadas a SXFem geraes futuras ou em parentes distantes;3. Pr-mutaes: de 55 a 200 repeties, os pacientes so clinicamente normais, porm possuem maiorprobabilidade de transmitir a sndrome;4. Mutaes completas: mais de 200 repeties, os indivduos apresentam as consequncias clnicas dadesordem, pois h metilao da regio promotora, silenciando a expresso deFMR1(MONAGHAN,2013).

Figura - Quatro classes allicas do gene FMR1 emseres humanos. Para cada alelo, o tamanho darepetio CGG na regio 5-UTR de FMR1 indicado em azul na parte esquerda do esquema dogene. O nvel de transcrio indicado pela largurada seta embaixo de cada classe allica. O aumento

da transcrio est associado com os alelos pr-mutados, enquanto mutaes completas sohipermetiladas, como indicado pelas marcasvermelhas, e tm silenciamento transcricional(GARBER, 2008).

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FisiopatologiaA fisiopatologia da SXF resultado dos processos desencadeados por baixa ou no produo da FMRP

devido ao silenciamento do geneFMR1. A funo exata da FMRP ainda vem sendo investigada. Sabe-se que,fisiologicamente, essa protena se liga a RNAm especficos e tem um papel importante na regulao da snteseproteica a nvel local nos dendritos neuronais (GARBER, 2008).

proposto que a FMRP funciona como supressora da traduo. Desse modo, na SXF, a ausncia destaprotena se manifesta atravs da super-regulao de diversas protenas, resultando em disfuno da plasticidadesinptica, que, por sua vez, leva ao comprometimento cognitivo e comportamental tpico da SXF (MCLENNAN,2011).

Resultados de diversos estudos mostram que a maioria dos RNAm alvos so estimulados por mGluR(receptor metabotrpico de glutamato). Acredita-se, portanto, que a FMRP afeta diversas vias, incluindo a desinalizao do mGluR, o qual regula a depresso sinptica de longo prazo, levando internalizao do receptor de

AMPA (MCLENNAN, 2011).Em 2004, foi proposta para a SXF a hiptese do mGluR, a qual sugere que a ruptura do papel da FMRP

como supressora da regulao de mGluR leva superinternalizao do receptor de AMPA, resultando na

ampliao da depresso sinptica de longo prazo importante processo, que facilita a plasticidade e aumenta osmecanismos de aprendizagem e memria (MCLENNAN, 2011).

Aspectos ClnicosPor ser uma sndrome ligada ao X, frequentemente se apresenta de forma mais branda em mulheres do

que em homens, principalmente em termos de comprometimento cognitivo (GARBER, 2008).Indivduos com SXF geralmente no possuem grandes problemas mdicos. H atraso nos marcos do

desenvolvimento neuropsicomotor (atrasos para sentar, andar, falar), alm de otite mdia e sinusite recorrentedurante a infncia. Ademais, a doena do refluxo gastroesofgico pode estar presente em at um tero doslactentes. Convulses e achados compatveis com epilepsia ao EEG so traos comuns durante a infncia, com

incidncia de 13% a 18% em meninos e 5% em meninas (GARBER, 2008).Aproximadamente 20% das mulheres que possuem a pr-mutaoFMR1tm falncia ovariana prematura

(menopausa antes dos 40 anos). Alm da falncia ovariana prematura, a pr-mutao doFMR1tambm estassociada sndrome do tremor e ataxia (FXTAS - Fragile X Associated Tremor/Ataxia Syndrome), que umadesordem neurodegenerativa progressiva, caracterizada por tremor intencional, ataxia cerebelar, parkinsonismo,neuropatia perifrica, disfuno autonmica, declnio cognitivo e demncia. A FXTAS verificada a partir dos 50ou 60 anos e mais frequente em homens (GARBER, 2008).

Para melhor entendimento e organizao, os aspectos clnicos da SXF foram divididos em trs categorias,descritas a seguir.

Caractersticas FsicasAs caractersticas fsicas da SXF so inicialmente sutis, tornando-se mais evidentes aps a puberdade e,

assim, muitos pacientes no so diagnosticados durante a infncia. Em funo da grande variabilidade fenotpicados pacientes com a SXF, estima-se que 65% dos casos, especialmente na populao peditrica, no tm sidodiagnosticados, inclusive em centros especializados de gentica de pases desenvolvidos (GMEZ, 2007).

O fcies tpico se caracteriza por testa proeminente, face e orelhas alongadas com dobradura incompletadas hlices, hipoplasia do tero mdio da face, ris plida e mandbula proeminente (Figura 2).. Outros aspectosfsicos importantes so macro-orquidia (mesmo antes da puberdade), palato alto, dentes aglomerados, hipotoniamuscular, estrabismo e macrocefalia. Caractersticas relacionadas displasia do tecido conjuntivo tambm podem

ser observadas, havendo tendncia frouxido ligamentar, manifesta por hiperextensibilidade das articulaes eps planos ou at mesmo escoliose e prolapso da valva mitral (STEVENSON, 2012).Ao nascimento, alguns portadores da SXF apresentam cabea grande e peso um pouco aumentado. Em

geral, a pele aveludada e muito macia, mos e ps gordos (podendo possuir, nas mos, prega palmar nica em22% do34


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22% dos casos), face pequena, longa e centralmente inchada, fendas palpebrais estreitas, orelhas proeminentes edisplsicas (GMEZ, 2007)

Caractersticas IntelectuaisO comprometimento intelectual varivel. Os dficits cognitivos incluem problemas com funo

executiva, trabalho e memria de curto prazo e habilidades matemticas e visuoespaciais (GARBER, 2008).

Diagnstico

O diagnstico da SXF laboratorial, uma vez que o quadro clnico pode ser bastante sutil e inespecfico.

prtica aceita a requisio de teste gentico de SXF para todas as crianas com atraso no desenvolvimento, retardomental ou autismo (GARBER, 2008).O procedimento de teste abrange duas anlises complementares. A PCR, com iniciadores que flanqueiam

a repetio, usada para determinar o nmero de repeties de CGG na 5-UTR doFMR1. J oSouthern blotdeDNA genmico utilizado para determinar o estado de metilao e para medir o tamanho das mutaescompletas, que usualmente no so amplificadas por PCR. A combinao de Southern blot e PCR para a detecode mutaes relacionadas ao X-Frgil tem uma sensibilidade de 99%. Os testes para SXF tambm devem incluiravaliao citogentica, visto que anormalidades cromossmicas constitucionais so tambm bastante prevalentesna populao (GARBER, 2008).

Essa mesma abordagem de testes pode ser utilizada para a identificao de portadores da pr-mutao e no

diagnstico pr-natal, realizado a partir das vilosidades corinicas ou amostras de amniocentese, tendo semostrado altamente confivel (GARBER, 2008).

Figura - (A) Macroc

apostila de genética médica - lagem 2015

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