LIGA DE GENTICA MDICA DA UNIFESP Curso Introdutrio - 2010

A Gentica na Prtica MdicaProf. Dr. Decio Brunoni Coordenador do Centro de Gentica Mdica 24-02-2010

DOENAS GENTICAS

Pelo fentipo morfolgico Pela definio etiolgica

MALFORMAES CONGNITAS

So ou no doenas genticas

DOENAS GENTICAS DISMRFICAS E MALFORMAES CONGNITAS

Anomalias do desenvolvimento embriofetal de causas genticas, ambientais ou multifatoriais com repercusso no fentipo morfolgico.

Anomalias do desenvolvimento embriofetal de causas genticas, ambientais ou multifatoriais com repercusso no fentipo morfolgico.

Englobadas pela Dismorfologia

Dismorfologia ClnicaCerca de 3 000 quadros clnicos

+/- 2% dos nascimentos

EPIDEMIOLGICA EXPERIMENTALModelos animais

Dismorfologia Epidemiolgica Estudo de Amostras Estudos Caso-Controle Incidncia Fatores de Risco

Dismorfologia ClnicaRecursos DiagnsticosPROPEDUTICA GENTICO-CLNICA

ANAMNESEHistria clnica e histria familiar

EXAME FSICO EXAMES COMPLEMENTARES

Dismorfologia ClnicaRecursos DiagnsticosEXAMES COMPLEMENTARES

Citogentica Exames moleculares Exames de imagem Autpsias

Dismorfologia ClnicaAPLICAO

Aconselhamento Gentico Preveno primria e secundria dedeficincias

Dismorfologia ClnicaOBJETIVO Ensino Pesquisa

Extenso/Assistncia

Dismorfologia ClnicaPROPEDUTICA GENTICO-CLNICA Dados de Histria

Descoberta de praticamente todos osteratgenos

Descoberta de modelos de heranaem centenas de sndromes

IV REUNIO ANUAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE GENTICA CLNICA 1992Anfiteatro Leito da Cunha - EPM Gonzalez e cols, Instituto da Criana, FMUSP Llerena e cols, Instituto F. Figueira, RJ Perez e cols, Disciplina de Gentica, EPM

ESTUDO MULTICNTRICOSchler L Depto de Gentica da UFRGS e Unidade de Gentica do HC-PoaColaboradores: Rede Sarah de Hospitais HSPE-SP Disciplina de Gentica, EPM Hospital U. G. Guinle, RJ 96 crianas com S. Moebius 96 controles com DFTN

Caso-Controle pareado para variveisdemogrficas e histria obsttrica

odds ratio pelo mtodo de Miettinen,1976

Moebius: 49% DFTN: 3% Odds 29.7 (11.676.0)

Dismorfologia Clnica

HISTRIA FAMILIAR HEREDOGRAMAS

Dismorfologia Clnica

EXAME FSICO

A Sndrome Cardiofaciocutnea

Sndrome CFC 1985Brunoni, Perez, Yamada, Rotta. Queratose pilar, hipotricose e sinais da S. de Noonan: uma nova sndrome malformativa? Anais do I Congresso Paulista de Pediatria

1986

Descrita uma nova entidade clnica por Reynolds et al. e Baraitser e Patton

OMIM n 115150

FCIES CARACTERSTICA

ANORMALIDADES CRANIOFACIAIS E ESQUELTICAS Macrocefalia relativa Estreitamento bitemporal Hipoplasia supra-orbital Pescoo alado Pectus excavatum DD Sndrome de Noonan

Alteraes Ectodrmicas Hiperqueratose Queratose pilar Hemangiomas planos e cavernosos

SNDROME CFCTese de Mestrado - UNIFESP-EPM Kavamura MI 1998 Sndrome Cardiofaciocutnea: aspectos fenotpicos

ndice CFC

RESULTADOSndices CFC dos pacientes da literatura8 7 6 nmero de pacientes 5 4 3 2 1 0 10 11 12 13

ndice CFC14 15 16 17 18 19

mdia = 14.7 mediana = 11.3 mx. valor = 19.4 mn. valor = 9.5 dp = 2.6

Kavamura MI - Estudo clnico e molecular da Sndrome Cardiofaciocutnea. Tese de Doutorado. UNIFESP-EPM. 2003.

Pesquisa da del 12q21-q22 Pesquisa de delees sub-telomricas Pesquisa de mutaes no gene PTPN11

Dismorfologia ClnicaEXAMES COMPLEMENTARES CITOGENTICATrabalhos Pioneiros:

Epidemiologia de CromossomopatiasCorrelao Caritipo-Fentipo

Dismorfologia ClnicaEXAMES COMPLEMENTARES CITOGENTICA Segregao de cromossomopatias em famlias

II

III1 2 3 III-3: grave Deficincia mental

IV1 2 3

e malformaes mltiplas. Sndrome Hirschhorn de Wolf-

IV-2: mental moderada alteraes

Deficincia e

fenotpicas menores.

(A)

(B)

Caritipo parcial mostrando os pares cromossmicos 4 e 13 envolvidos na translocao equilibrada (4;13)(p16;q11) sob

CITOGENTICAFISH com sonda LSI WHS (Wolf-Hirschhorn Microdeletion Probe) correspondente regio 4p16.3 e uma sonda controle da regio centromrica do cromossomo 4 no caso com t(4;13)(p16;q11) equilibrada.

Balanced translocation t(4;13)(p16;q11)

Alternate 2:2 Segregation

Balanced translocation t(4;13)(p16;q11)

Tertiary 3:1 Segregation

47,+der(13)t(4;1 3)Transmission of the extra chromosome

45,der(4)t(4;13),-13

47,+der(13)t(4;13)

Dismorfologia ClnicaEXAMES COMPLEMENTARES Exames moleculares Gene esperado

Representative forward and reverse chromatograms with nucleotide changes are shown. Heterozygous mutation in the gene SHH: the 332 T->A change (I111N) is indicated by the arrows.Mutation at Sonic hedgehog gene at isoleucine 111 is not specific for solitary median maxillary central incisor Kenia Balbi El-Jaick ; Decio Brunoni; Eduardo E. Castilla; Miguel Angelo Moreira; Ida Maria Orioli* American Journal of Medical Genetics. 2004. Aceito.

Dismorfologia ClnicaEXAMES COMPLEMENTARES Exames moleculares Procurando um gentipo vulnervel

USE OF FOLIC ACID FOR PREVENTION OF SPINA BIFIDA AND OTHER USE OF FOLIC ACID FOR PREVENTION OF SPINA BIFIDA AND OTHER NTDs NTDs British Medical Research Council Vitamin Study Group British Medical Research Council Vitamin Study Group Lancet 1991;338:131 Lancet 1991;338:131 33 Centres 1983-1991 33 Centres 1983-1991 women who had had previous pregnancy women who had had previous pregnancy that resulted in an infant or fetus with a NTD and who were planning a that resulted in an infant or fetus with a NTD and who were planning a subsequent pregancy subsequent pregancy Group A 4mg of folic acid Group A 4mg of folic acid Group B multivitamin + 4mg folic acid Group B multivitamin + 4mg folic acid Group C neither multiv nor folic acid Group C neither multiv nor folic acid Group D multiv without folic acid Group D multiv without folic acid 1195 pregancy outcomes 1195 pregancy outcomes Prevention 70% Prevention 70% Recurrence Recurrence

Defeitos de Fechamento do Tubo Neural: HSPE, HSP e AACD

Lima FT - Defeitos de fechamento do tubo neural: frequncias, fatores de risco e morbimortalidade. Tese de Mestrado. UNIFESP-EPM. 1999. Misisian APC - Defeitos de fechamento do tubo neural: estudo das condies scio-econmicas e da recorrncia em uma amostra de pacientes da cidade de So Paulo. Tese de

VIAS METABLICAS FOLATOS/HOMOCISTEINA

FREQNCIA DO ALELO C677T

Extrado de Botto & Yang, 2000

Polimorfismos C677T e A1298CGENTIPOS GRUPOS CASOS (N=131) MES (N=131) CC 45% (59) 51% (67) CT 47,3% (62) 42% (55) TT 7,63% (10) 6,87% (9) 10,3% (13) 1,6% (2) GRUPOS CASOS (N=131) MES (N=131) CRIANAS NLS (N=126) MES NLS. (N=126) GENTIPOS AA 61% (80) AC CC

32,8% 6,1% (43) (8)

56,4% 38,1% 5,4% (7) (74) (50) 62% (78) 32,5% 5,5% (41) (7)

CRIANAS 54,7% 35% (44) NLS (N=126) (69) MES NLS. (N=126) 54% (68) 44,4% (56)

64,3% 28,5% 7,14% (81) (36) (9)

Sem diferena estatstica

Sem diferena estatstica

Metabolismo da HomocistenaGenesMTHFR CBS MTR MTRR

EnzimaMetilenotetraidrofolat o redutase Cistationina Sintase Metionina Sintase Metionina Sintase Redutase

Polimorfismos - ResumoGenes Metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR) Cistationina -Sintase (CBS) Metionina Sintase (MTR) Metionina Sintase Redutase (MTRR) Polimorfismos C677T, A1298C sem diferena 844ins68 (- 85,5%, +14,5) sem diferena A2756G (A82,5%, G 17,5%) sem diferena A66G ( A55,4%, G 44,6%) sem diferena

Vergani N - Anlise da freqncia de mutaes nos genes Cistationina Sintase (CBS), Metionina Sintase (MTR) e Metionina Sintase Redutase (MTRR) em amostra de pacientes com Defeitos de Fechamento do Tubo Neural (DFTN). Tese de Mestrado. UNIFESP-EPM. 2002.

RELATIONSHIP BETWEEN POLYMORPHISMS IN GENES INVOLVED IN HOMOCYSTEINE METABOLISM AND NEURAL TUBE DEFECTS (NTD) IN A BRAZILIAN SAMPLE Naja Vergani Ana Beatriz Alvarez Perez Marianna Picarelli Ribeiro Porto Luciana Rodrigues Jacy da Silva Paulo Alberto Otto Decio Brunoni

Resultados FortificaoAm J Med Genet. 2003 Dec 1;123A(2):1238. Preliminary data on changes in neural tube defect prevalence rates after folic acid fortification in South America. Castilla EE, Orioli IM, Lopez-Camelo JS, Dutra Mda G, Nazer-Herrera J; Latin American Collaborative Study of Congenital Malformations (ECLAMC).

PREVENO DE DFTN NO BRASIL (2002) fortificao de farinhas 1. MS e AACD2. ECLAMC e SBGC (2003) sugesto para monitorar o impacto 3. Ministrio da Sade, 2004. Avaliao do Impacto da Fortificao das Farinhas de Trigo e Milho com cido Flico. Monitoragem atravs do Campo 34 da Declarao de Nascido Vivo. Responsveis: D.Cavalcanti (UNICAMP); J.M. Pina Neto (FMRP-USP); D. Brunoni (UNIFESP). Aprovado, 15 de agosto.

Universidade Presbiteriana Mackenzie Programa de PG em Distrbios do Desenvolvimento Centro de Gentica Mdica e Programa de PG em Morfologia da UNIFESP

Transtornos do Espectro AutistaPolimorfismo T102C do gene receptor 2A da serotonina 2008 Polimorfismos do gene transportador da serotonina - 2010

Sistema Serotoninrgico

Projees do SS

Sntese e Degradao da Serotonina

Sinapse Serotoninergic a

Eletroforese

GENTIPO

TABELA - Distribuio genotpica observada do polimorfismo T102C do gene HTR2A de pacientes e controles. Predominncia do gentipo heterozigotoOBSERVADOS % 22% 64% 14% 100% 23,3% 49,5% 27,1% 100% N(TC) entre os casos ( 64% contra 50%). CC 14% casos e 27,5% controles. X2 = 4.48; p=0,10, 2GL. Alelo T = 0,54 Alelo C= 0,46 Hardy-Weinberg p2 + 2pq + q2 = est em equilbrio

CASOS TT TC CC TOTAL CONTROLES TT TC CC TOTAL 11 32 07 50 48 102 56 206

CONCLUSES1. entre os fatores genticos envolvidos na etiologia dos Transtornos Invasivos do Desenvolvimento ainda obscuro o papel dos genes que interferem na diferenciao dos neurnios serotoninrgicos e na sntese e transporte da serotonina; 2. em indivduos brasileiros da populao geral a frequncia do alelo selvagem T e do alelo mutado C, os quais constituem o polimorfismo T102C do gene receptor 2a da serotonina, no difere

3. em relao ao alelo citado tambm no h diferena se considerarmos indivduos do sexo masculino e femenino ou ainda indivduos brancos e no brancos 4. a distribuio da frequncia do alelo T(0,48) e do alelo C (0,52) est em equilbrio de Hardy-Weinberg

Depto de Morfologia e GenticaCentro de Gentica Mdica Rua Coronel Lisboa 966 geneticamed@unifesp.br

UNIFESP - SPDM FAPESP FADA ITAUSA

Docentes Depto de Morfologia e Gentica D. Brunoni, M. Cernach, L. Alonso Mdicos do CGM: A.B.A. Perez, V. Meloni, S.L. Longhitano, M.A.P. Ramos, F. T. de Lima, A.L. P. Lucce, L. Brunoni . PGs Residentes Funcionrios