ERROS INATOS DO METABOLISMOERROS INATOS DO METABOLISMO

Maria Teresa Alves da Silva RosaMaria Teresa Alves da Silva Rosa

R1 Genética MédicaR1 Genética Médica

Hospital Regional da Asa Sul/SES/DFHospital Regional da Asa Sul/SES/DF

Orientadora: Dra Maria Teresinha Oliveira CardosoOrientadora: Dra Maria Teresinha Oliveira Cardoso

www.paulomargotto.com.brwww.paulomargotto.com.br 11/9/200811/9/2008

IntroduçãoIntrodução Muitos distúrbios infantis são Muitos distúrbios infantis são

causados por mutações de genes causados por mutações de genes que codificam proteínas específicasque codificam proteínas específicas

Alteração da estrutura primária da Alteração da estrutura primária da proteína ou da quantidade do proteína ou da quantidade do produto sintetizadoproduto sintetizado

Maioria das mutações: diferenças Maioria das mutações: diferenças polimórficas polimórficas

Algumas mutações: estados Algumas mutações: estados patológicos leves a letais patológicos leves a letais

Erros Inatos do Erros Inatos do MetabolismoMetabolismo● Compreendem alterações Compreendem alterações

enzimáticas de origem genética enzimáticas de origem genética responsáveis por manifestações responsáveis por manifestações metabólicas em que há falha na metabólicas em que há falha na síntese, degradação, síntese, degradação, armazenamento e transporte de armazenamento e transporte de moléculas no organismomoléculas no organismo

IncidênciaIncidência

● Raros individualmente, mas numerosos em Raros individualmente, mas numerosos em

conjuntoconjunto

● Incidência 1:2.500.Incidência 1:2.500.

Mecanismo de HerançaMecanismo de Herança● Grande maioria herança autossômica recessiva, ou Grande maioria herança autossômica recessiva, ou

seja, têm um risco de recorrência de 25% a cada seja, têm um risco de recorrência de 25% a cada gestação de pais heterozigotos gestação de pais heterozigotos

● Algumas doenças são de herança ligada ao X, isto é, Algumas doenças são de herança ligada ao X, isto é, a mãe é portadora da mutação, sendo o risco de a mãe é portadora da mutação, sendo o risco de recorrência nestes casos de 50% a cada gestação recorrência nestes casos de 50% a cada gestação para o sexo masculino e de 50% das filhas serem para o sexo masculino e de 50% das filhas serem portadoras e passarem aos seus filhosportadoras e passarem aos seus filhos

● Há ainda as chamadas doenças de herança Há ainda as chamadas doenças de herança mitocondrial, determinadas por mutações DNA mitocondrial, determinadas por mutações DNA mitocondrial, nas quais o risco de recorrência é de mitocondrial, nas quais o risco de recorrência é de praticamente 100% de comprometimento dos filhos praticamente 100% de comprometimento dos filhos de ambos os sexos, quando a mãe é portadora da de ambos os sexos, quando a mãe é portadora da mutaçãomutação

Herança Recessiva

Aa Aa

AA Aa Aa aa

Pai Mãe

Normal

Afetado

Heterozigoto

AA

Aa

aa

normais afetado

Erros Inatos do Metabolismo

XX XY XX XY

Normal

Alterado

X

X

XY

Pai

XX

Mãe

normais mulher portadora homem afetado

Herança Ligada ao X Mulher portadora

Erros Inatos do Metabolismo

XX XX XY XY

Normal

Alterado

X

X

XY

PAI

XX

MÃE

mulheres portadoras homens normais

Herança Ligada ao X Homem portador

Erros Inatos do Metabolismo

MIT XY

MITY MITX MITX MITY

Herança Mitocondrial

PaiMãe

Todos afetados

Erros Inatos do Metabolismo

Quando pensar em Erro Quando pensar em Erro Inato?Inato?

Sinais Clínicos Sinais Clínicos InespecíficosInespecíficos

Alteração do estado geralAlteração do estado geral Transtorno neurológico: hipotonia, Transtorno neurológico: hipotonia,

sonolência, hiporreatividadesonolência, hiporreatividade Transtornos digestivos; recusa Transtornos digestivos; recusa

alimentar, vômitos, diarréia, dor alimentar, vômitos, diarréia, dor abdominalabdominal

Transtornos respiratórios: Transtornos respiratórios: taquipnéia, bradpnéiataquipnéia, bradpnéia

Sinais e Elementos Sinais e Elementos SugestivosSugestivos

Antecedentes familiares de morte Antecedentes familiares de morte neonatal inexplicáveis, abortos de neonatal inexplicáveis, abortos de repetiçãorepetição

Intervalo neonatal livre de Intervalo neonatal livre de sintomassintomas

Deterioração progressiva sem Deterioração progressiva sem causa aparente e que não causa aparente e que não responda à terapia sintomáticaresponda à terapia sintomática

Sinais EspecíficosSinais Específicos

Deterioração neurológica rápida e Deterioração neurológica rápida e progressiva ( alteração de progressiva ( alteração de consciência, do tônus, movimentos consciência, do tônus, movimentos anormais, alteração do EEG)anormais, alteração do EEG)

Odor especial na urinaOdor especial na urina Miopatia, cardiomiopatiaMiopatia, cardiomiopatia Dismorfia cranio-facialDismorfia cranio-facial

Como conduzir?Como conduzir?

Suspeita clínicaSuspeita clínica Exames complementaresExames complementares DiagnósticoDiagnóstico TratamentoTratamento Aconselhamento genéticoAconselhamento genético

SUSPEITA DE EIMSUSPEITA DE EIM

URINAURINA SANGUESANGUE

CheiroCheiroAspectoAspectoSubstância redutorasSubstância redutorasCorpos cetônicosCorpos cetônicospHpHEletrólitosEletrólitosÁcido úricoÁcido úrico

Hemograma completoHemograma completoEletrólitosEletrólitosGasometriaGasometriaGlicose Glicose LipidogramaLipidogramaCoagulogramaCoagulogramaTransaminasesTransaminasesÁcido úricoÁcido úricoCK, CK-MB CK, CK-MB AmôniaLactatoLactato

Sintomas agudos: recusa alimentarvômitos, letargia, convulsão, coma

infecçãoDoença metabólica

Amônia plasmática

normalalta

pH e CO2 sanguíneos pH e CO2 sanguíneos

normal acidosenormal

Defeitos do ciclo da uréia Acidemias orgânicasAminoacidopatias ou galactosemia

Importância do diagnóstico Importância do diagnóstico precoce precoce

Os erros inatos são geralmente Os erros inatos são geralmente graves e com frequência letais graves e com frequência letais caso caso não seja instituída imediatamente a não seja instituída imediatamente a terapêuticaterapêutica

Falhas no DiagnósticoFalhas no Diagnóstico

São consideradas individualmente raras, São consideradas individualmente raras, levando muitos médicos à pesquisa dessa levando muitos médicos à pesquisa dessa etiologia somente quando as causas mais etiologia somente quando as causas mais freqüentes foram afastadasfreqüentes foram afastadas

As amostras de urina e sangue para As amostras de urina e sangue para investigar um erro metabólico têm investigar um erro metabólico têm momento certomomento certo, com relação à doença , com relação à doença aguda, para serem colhidasaguda, para serem colhidas

Muitas doenças metabólicas produzem Muitas doenças metabólicas produzem somente anormalidades intermitentessomente anormalidades intermitentes

ClassificaçãoClassificação

Grupo I:Grupo I: Erros inatos do metabolismo intermediário Erros inatos do metabolismo intermediário que culminam em intoxicação aguda ou crônicaque culminam em intoxicação aguda ou crônica

Grupo II:Grupo II: Deficiência na produção ou utilização de Deficiência na produção ou utilização de energiaenergia

Grupo III:Grupo III: Distúrbios de síntese ou catabolismo de Distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexasmoléculas complexas

Grupo IGrupo I Erros do metabolismo intermediário Erros do metabolismo intermediário Acúmulo de metabólitos tóxicos próximos do bloqueio Acúmulo de metabólitos tóxicos próximos do bloqueio

metabólicometabólico Não interferem no desenvolvimento fetalNão interferem no desenvolvimento fetal Intervalo livre de sintomasIntervalo livre de sintomas Sinais clínicos de intoxicação aguda: vômitos, coma, Sinais clínicos de intoxicação aguda: vômitos, coma,

falência hepática, complicações tromboembólicasfalência hepática, complicações tromboembólicas Manifestações crônicas: atraso de desenvolvimento, Manifestações crônicas: atraso de desenvolvimento,

cardiomiopatiacardiomiopatia Fatores desencadeantes da descompensação: febre, Fatores desencadeantes da descompensação: febre,

infecção, dietainfecção, dieta Exemplos: defeitos do ciclo da uréia, Exemplos: defeitos do ciclo da uréia,

aminoacidopatias, acidúrias orgânicasaminoacidopatias, acidúrias orgânicas

Grupo IIGrupo II● Inclui doenças cuja clínica é decorrente de alterações Inclui doenças cuja clínica é decorrente de alterações

de produção e consumo energéticosde produção e consumo energéticos

● Em sua maioria, são provenientes de distúrbios do Em sua maioria, são provenientes de distúrbios do fígado, miocárdio, músculo e cérebrofígado, miocárdio, músculo e cérebro

● Manifestam-se, comumente, através de hipoglicemia, Manifestam-se, comumente, através de hipoglicemia, hipotonia generalizada, miopatia, insuficiência hipotonia generalizada, miopatia, insuficiência cardíaca, retardo de crescimento e até morte súbita, cardíaca, retardo de crescimento e até morte súbita, entre outros sintomasentre outros sintomas

● Exemplos desse grupo são as glicogenoses, Exemplos desse grupo são as glicogenoses, hiperlacticemias congênitas, citopatias mitocondriais: hiperlacticemias congênitas, citopatias mitocondriais: cadeia respiratória e defeitos na oxidação de ácidos cadeia respiratória e defeitos na oxidação de ácidos graxos.graxos.

Grupo IIIGrupo III● Distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas Distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas

complexas, defeitos de tráfego e processamento de complexas, defeitos de tráfego e processamento de moléculas intracelularmoléculas intracelular

● Defeitos sintomas permanentes que tendem a Defeitos sintomas permanentes que tendem a acentuar com o passar do tempo, como facies acentuar com o passar do tempo, como facies grosseira, dismorfias, visceromegalias, grosseira, dismorfias, visceromegalias, neurodegeneração, entre outros, respeitando a neurodegeneração, entre outros, respeitando a localização do acúmulolocalização do acúmulo

● Doenças lisossomias: Doenças lisossomias: mucopolissacaridoses,esfingolipidoses(doença de mucopolissacaridoses,esfingolipidoses(doença de Fabry, Gaucher)Fabry, Gaucher)

● Doenças peroxomais: adrenoleucodistrofiaDoenças peroxomais: adrenoleucodistrofia● Defeitos congênitos da glicosilação: cutis laxa, Defeitos congênitos da glicosilação: cutis laxa,

síndrome nefróticasíndrome nefrótica● Defeito de transporte e processamento: fibrose Defeito de transporte e processamento: fibrose

cística, alfa-anti-tripsinacística, alfa-anti-tripsina

Como tratar?Como tratar?

TratamentoTratamento

Tratamento agudoTratamento agudo Controle permanenteControle permanente Terapêutica específicaTerapêutica específica

Tratamento AgudoTratamento Agudo Procedimentos de emergência incluem a coleta de material Procedimentos de emergência incluem a coleta de material

para análise laboratorial: papel de filtro, urina e para análise laboratorial: papel de filtro, urina e plasma(colhido com heparina)plasma(colhido com heparina)

Tratamento do desequilíbrio metabólico: desidratação, Tratamento do desequilíbrio metabólico: desidratação, acidose, hipoglicemia e distúrbio eletrolítico, hipertensão acidose, hipoglicemia e distúrbio eletrolítico, hipertensão intracraniana intracraniana Cuidado com edema cerebral!Cuidado com edema cerebral!

Remoção de metabólitos tóxicos: transfusão Remoção de metabólitos tóxicos: transfusão sangüínea,estimular a excreção, hemodiálise,neutralizar o sangüínea,estimular a excreção, hemodiálise,neutralizar o agente tóxico ( uso de benzoato de sódio e arginina na agente tóxico ( uso de benzoato de sódio e arginina na hiperamonemia)hiperamonemia)

Suspensão da ingesta de proteínas e carboidratos por Suspensão da ingesta de proteínas e carboidratos por cerca de 24 horas, manter nutrição parenteral, cerca de 24 horas, manter nutrição parenteral, suplementar co-fatores que podem aumentar a atividade suplementar co-fatores que podem aumentar a atividade da enzima residual( coenzima Q10, tiamina, piridoxina, da enzima residual( coenzima Q10, tiamina, piridoxina, cianocobalamina)cianocobalamina)

Controle PermanenteControle Permanente

Dieta:Dieta: redução de substrato acumuladoredução de substrato acumulado suplementação de um produtosuplementação de um produto estimulação do bloqueio metabólico com co-fatores estimulação do bloqueio metabólico com co-fatores

ou precursores enzimáticosou precursores enzimáticos desintoxicação por metabólitosdesintoxicação por metabólitos

Tratamento EspecíficoTratamento Específico

Transplante de medula óssea, transplante hepático Transplante de medula óssea, transplante hepático

A terapia de reposição enzimática já vem se tornando A terapia de reposição enzimática já vem se tornando realidade eficaz para algumas doenças de depósito realidade eficaz para algumas doenças de depósito lisossômico, como a doença de Gaucher, a doença de lisossômico, como a doença de Gaucher, a doença de Fabry e a mucopolissacaridose IFabry e a mucopolissacaridose I

Terapia gênica representa grande esperança para Terapia gênica representa grande esperança para que se altere, radicalmente, o prognóstico de muitos que se altere, radicalmente, o prognóstico de muitos pacientes portadores de Doenças Metabólicas pacientes portadores de Doenças Metabólicas HereditáriasHereditárias

Caso ClínicoCaso Clínico● Trata-se de RN, sexo masculino, nascido Trata-se de RN, sexo masculino, nascido

de parto vaginal, 34 semanas, peso: 2250, de parto vaginal, 34 semanas, peso: 2250, est: 45 cm, PC: 32 cm, Apgar 8/9.est: 45 cm, PC: 32 cm, Apgar 8/9.

● Apresentou leve desconforto respiratório Apresentou leve desconforto respiratório de remissão após Hoodde remissão após Hood

● No ALCON, evoluiu com icterícia, No ALCON, evoluiu com icterícia, hipoatividadehipoatividade e epsódios de e epsódios de apnéiaapnéia frequentes, sendo encaminhado à UTIfrequentes, sendo encaminhado à UTI

● Na UTI persistiu com epsódios de apnéia, Na UTI persistiu com epsódios de apnéia, peneumonia bilateral, peneumonia bilateral, endocarditeendocardite e e sepsesepse Houve melhora da icterícia. Teve epsódios Houve melhora da icterícia. Teve epsódios de hipo-hiperglicemia e anasarcade hipo-hiperglicemia e anasarca

● Mãe, 20 anos, saudável, Mãe, 20 anos, saudável, descendência japonesadescendência japonesa

● G1P1A0, fez 6 consultas de pré-natal G1P1A0, fez 6 consultas de pré-natal com sorologias negativascom sorologias negativas

● Pai, 25 anos, saudável, norte-Pai, 25 anos, saudável, norte-americano ( EUA)americano ( EUA)

● Não consanguíneosNão consanguíneos

● Mãe, 20 anos, saudável, Mãe, 20 anos, saudável, descendência japonesadescendência japonesa

● G1P1A0, fez 6 consultas de pré-natal G1P1A0, fez 6 consultas de pré-natal com sorologias negativascom sorologias negativas

● Pai, 25 anos, saudável, norte-Pai, 25 anos, saudável, norte-americano ( EUA)americano ( EUA)

● Não consanguíneosNão consanguíneos

Exame FísicoExame Físico

● Características orientaisCaracterísticas orientais

● AnasarcaAnasarca

● Fígado a 3 cm do RCDFígado a 3 cm do RCD

Exames ComplementaresExames Complementares

● Biópsia de placenta: alterações Biópsia de placenta: alterações histológicas de hipóxia intervilosa histológicas de hipóxia intervilosa crônica, hipercromatismo trofoblasto, crônica, hipercromatismo trofoblasto, aumento de nós sinciciais, fibrina aumento de nós sinciciais, fibrina perivilosa, fibros com esclerose estromalperivilosa, fibros com esclerose estromal

● Ecocardiograma: CIA tipo fossa oval. PCA Ecocardiograma: CIA tipo fossa oval. PCA pequeno. Vegetações em valva tricúspidepequeno. Vegetações em valva tricúspide

● Eco-cerebral: ecoluscência, edema Eco-cerebral: ecoluscência, edema cerebralcerebral

● Sorologias negativasSorologias negativas

Gasometria( 11/05/08): pH 7,362 pCO2 Gasometria( 11/05/08): pH 7,362 pCO2 16 pO2: 133 HCO3-20,6 Na 133 K 2,8 Cl 16 pO2: 133 HCO3-20,6 Na 133 K 2,8 Cl 100 100 anion gap: 15.2anion gap: 15.2

Gasometria ( 20/05/08): pH 7,173 pCO2 Gasometria ( 20/05/08): pH 7,173 pCO2 43,4 BE -11,6 HCO3- 14,6 SatO2 85,3% 43,4 BE -11,6 HCO3- 14,6 SatO2 85,3% Na 115 K 6,8 Cl : 88 Ca 3,22 Na 115 K 6,8 Cl : 88 Ca 3,22 lactato 2 lactato 2 ânion gap: 19,2 ânion gap: 19,2

Perfil BioquímicoPerfil Bioquímico

11/05/08: hm 4,67 hg 16,7 ht 49,7 plaq 29711/05/08: hm 4,67 hg 16,7 ht 49,7 plaq 297 Leu 11,9 seg 60 bast 18 linf 15 mono 6 eos 1Leu 11,9 seg 60 bast 18 linf 15 mono 6 eos 1 Líquor : glicose 36 proteína 69 cloreto126 Líquor : glicose 36 proteína 69 cloreto126

leucometria 2leucometria 2 hematometria 280 hematometria 280 Ca 8,5 BT 12,4 BD 0,3 Na 140 K 5,2 Mg 2,0Ca 8,5 BT 12,4 BD 0,3 Na 140 K 5,2 Mg 2,0 12/05/08: 12/05/08: PCR < 0,37PCR < 0,37 13/05/08: hm 4,18 hg 15,6 ht 43,9 VCM 105,2 13/05/08: hm 4,18 hg 15,6 ht 43,9 VCM 105,2

plaq 297plaq 297 CHCM 35,5 plaq 203 leu 12,6 seg 69 CHCM 35,5 plaq 203 leu 12,6 seg 69 bast 12 linf 17 mono 1 eos 1 baso 1 Ca 8,8 BT bast 12 linf 17 mono 1 eos 1 baso 1 Ca 8,8 BT 10,8 BD 0,7 BI 10,1 Na 136 K 4,5 Cl 10510,8 BD 0,7 BI 10,1 Na 136 K 4,5 Cl 105

14/05/08: albumina 3,2 BT 12,3 BD 0,8 14/05/08: albumina 3,2 BT 12,3 BD 0,8 PCR 1,25 PCR 1,25

16/05/08: líquor : incolor, límpido, 16/05/08: líquor : incolor, límpido, ausência de células, glicose 54 proteínas ausência de células, glicose 54 proteínas 75 cloreto 12375 cloreto 123

18/05/08: hm 3,62 hg 13,3 ht 38 VCM 18/05/08: hm 3,62 hg 13,3 ht 38 VCM 104,9104,9

HCM 36,7 CHCM 34,9 plaq 69 leu 12,7 seg HCM 36,7 CHCM 34,9 plaq 69 leu 12,7 seg 79 bas 1 linf 17 mono 3 Ca 7,9 Na 129 K 4, 79 bas 1 linf 17 mono 3 Ca 7,9 Na 129 K 4, Cl 105Cl 105

19/05/08: gli 55 cr 0,5 Ca 8,2 Na 19/05/08: gli 55 cr 0,5 Ca 8,2 Na 117 K 5,3 Cl 100117 K 5,3 Cl 100

20/05/08: Ca 10 Na 120 K 8,4 Cl 106 20/05/08: Ca 10 Na 120 K 8,4 Cl 106

Cromatografia de aminoácidos: Cromatografia de aminoácidos: aumento de alanina, metionina e aumento de alanina, metionina e fenilalaninafenilalanina

Hipótese diagnóstica: Leucinose Hipótese diagnóstica: Leucinose pela apnéia, edema cerebralpela apnéia, edema cerebral

Fez uso de L-carnitina, riboflavina, Fez uso de L-carnitina, riboflavina, piridoxina e biotina por 24 horas piridoxina e biotina por 24 horas sem reversão do quadro sem reversão do quadro

LeucinoseLeucinose Forma graveForma grave Encefalopatia progressiva, letargia,recusa Encefalopatia progressiva, letargia,recusa

alimentar, sonolência, edema cerebral, alimentar, sonolência, edema cerebral, comacoma

Odor na urina pode ser altamente Odor na urina pode ser altamente característico: “caramelizado”característico: “caramelizado”

Herança recessivaHerança recessiva Aumento de valina, leucina e isoleucinaAumento de valina, leucina e isoleucina Terapia aguda: glicose+ insulina, Terapia aguda: glicose+ insulina,

transfusão, diálisetransfusão, diálise Terapia a longo prazo: dieta com restrição Terapia a longo prazo: dieta com restrição

de leucina, valina, isoleucinade leucina, valina, isoleucina Prognóstico: satisfatório se terapia precocePrognóstico: satisfatório se terapia precoce

Conclusão do casoConclusão do caso

É caracteristicamente do grupo I pela É caracteristicamente do grupo I pela evolução aguda, precoce, dramática com evolução aguda, precoce, dramática com edema cerebral e quadro sépticoedema cerebral e quadro séptico

Não fala a favor de doença do grupo II, por Não fala a favor de doença do grupo II, por não apresentar hipoglicemia resistente à não apresentar hipoglicemia resistente à terapêutica e apresentar lactato normalterapêutica e apresentar lactato normal

O grupo 3 é de evolução mais lenta do O grupo 3 é de evolução mais lenta do ponto de vista de encefalopatia, ponto de vista de encefalopatia, dominando o quadro de hipotonia e dominando o quadro de hipotonia e hepatopatiahepatopatia

Conclusões geraisConclusões gerais A maioria dos erros inatos do metabolismo exibe A maioria dos erros inatos do metabolismo exibe

consequências clínicas que se manifestam ou podem consequências clínicas que se manifestam ou podem ser detectadas logo no período neonatal ou logo em ser detectadas logo no período neonatal ou logo em seguidaseguida

È crescente o número de erros inatos que podem ser È crescente o número de erros inatos que podem ser diagnosticados precocementediagnosticados precocemente

Quando um médico deixa de reconhecer um EIM Quando um médico deixa de reconhecer um EIM pode ser devastador tanto para criança afetada, pode ser devastador tanto para criança afetada, quanto para os pais; porém se diagnosticado e quanto para os pais; porém se diagnosticado e iniciado o ratamento precocemente, muitas vezes o iniciado o ratamento precocemente, muitas vezes o desenvolvimento normal da criança pode ser desenvolvimento normal da criança pode ser asseguradoassegurado

O diagnóstico específico, mesmo em um lactente O diagnóstico específico, mesmo em um lactente cuja morte parece inevitável é de grande importância cuja morte parece inevitável é de grande importância para o aconselhamento genéticopara o aconselhamento genético

Referências bibliográficasReferências bibliográficas

Saudubray, Inborn Metabolic Saudubray, Inborn Metabolic DiseasesDiseases

Clarke, Inherited Metabolic diseasesClarke, Inherited Metabolic diseases Zshocke, Valdemecum MetabolicumZshocke, Valdemecum Metabolicum Nelso, Tratado de pediatriaNelso, Tratado de pediatria

ConclusãoConclusão

Os DMHs são de etiologia genética Os DMHs são de etiologia genética com elevado risco de reincidência, com elevado risco de reincidência, tratáveis em número crescente de tratáveis em número crescente de patologias, e que levam ao óbitos patologias, e que levam ao óbitos se não conduzidas adequadamente se não conduzidas adequadamente e com urgênciae com urgência

Nota: do Editor do site Nota: do Editor do site www.paulomargotto.com.brwww.paulomargotto.com.br, , Dr.Paulo R. MargottoDr.Paulo R. MargottoCaso Clínico: Erro Inato do Metabolismo-Doença

Metabólica HereditáriaAutor(es): Renata Barcelos Barra

   

ERROS INATOS DO METABOLISMOAutor(es): Teresinha Cardoso de Oliveira

Acidemia orgânica metilmalônica

Fernando Cruvinel, Maria Teresinha de Oliveira Cardoso, Paulo R. Margotto

Obrigada!Obrigada!