Erro Inato do MetabolismoDoença Metabólica Hereditária

Renata Barcelos Barra- R1 Orientadoras:

Dra.Teresinha C. de Oliveira Dra.Maristela Estevão BarbosaHospital Regional da Asa Sul (HRAS)/SES/DFwww.paulomargotto.com.br

3/7/2008

Caso Clínico21/02/08S.R.B., sexo feminino,3 m13 dias, natural e procedente de

Planaltina DFHPMA: Lactente com história de crises convulsivas desde o

nascimento, estava em consulta no ambulatório de genética com quadro hipotônico, desidratação, taquicardia e taquipnéia sendo encaminhada ao Pronto socorro do HRAS para internação e investigação de Erro Inato do metabolismo.Mãe referiu 3 crises convulsivas durante a consulta na genética.

• Em uso de: Fenobarbital 16 gotas 12/12h;Trileptal 0,8ml 12/12h Hidantal 1,25ml 8/8h; SNG

Caso clínicoAo Ex. Físico

•REG, taquipneica, torporosa, anictérica, acianótica, hipocorada (+

+/4+).

ACC:RCR, 2T, BNF,s/sopros FC:156 bpm.

AR: MV+ com creptos finos em base direita, FR:52 ipm. Ausência

de esforço, ritmo respiratório irregular.

ABD: Plano, flácido, indolor ,Fígado a 4cm RCD, Baço não

palpável.

EXT:Perfusão 4 s.

Oroscopia: Saliva espessa.

Caso clínico• Ex neurológico:

• Ausência de vínculo visual; Não busca som; Não sorri; Postura

de extensão dos membros; Hipotonia Global (axial apendicular

• Movimentos incoordenados dos olhos (ora convergente,ora

nistagmo horizontal ora desvio tônico para cima)

• Reflexos profundos ausentes.

• Ausência do reflexo de deglutição,falta de mobilidade da

língua,lábios e bochecha. Ausência de úvula.

Caso clínico

• Antecedentes Pessoais:• Parto vaginal, a termo, 41 sem, Apgar 6/8, AIG, PN: 3530g,

PC:36,5 Est:49,5.• Nasceu hipotônica,não chorou ao nascer e evoluiu com

convulsão nas primeiras 24h de vida.• Choque séptico com 11 dias de vida(19/11/07)sendo

transferido do HRP para UTI Neonatal do Hospital das Clínicas de Brasília onde ficou sob ventilação mecânica, recebeu drogas vasoativas e tratamento com Vancomicina e Meropenem durante onze dias.

Caso Clínico• 04/12/07 recebe alta da UTI e retorna a Unidade de

Neonatologia de Planaltina(26 dias de vida)em ar ambiente, com prescrição de Fenobarbital, Domperidona e dieta por sonda nasogástrica.Persistiu com quadro de hipotonia e incapacidade de deglutição.Apresentou episódios convulsivos de difícil controle, com predominância de manifestações do sistema simpático( sudorese, taquicardia e agitação motora).

• 31/01/08 (2 meses 23 dias )Alta Hospitalar em uso de Trileptal e com SNG.

Caso clínico

• Antecedentes maternos:

Mãe 25a,casada, G4P4A0, 12 consultas de pré-natal no alto risco, DM gestacional , não fez uso de insulina. – Anti HIV: negativo

-- VDRL: negativo– Toxoplasmose: IgM negativo,IgG positivo– Rubéola IgM neg, IgG positivo – Hepatite B e C negativos– CMV IgM neg IgG positivo– HTLV negativo

Caso clínico

• Antecedente familiaresPai, 29 anos, pedreiro saudável, etilista social.Irmão saudáveis.Pais são consangüíneos.*Dois tios maternos faleceram antes de 1 ano de vida sem causa

conhecida*

Caso clínico• Exames• Hemoculturas negativas (19 e 27/11/07)• 18/12/07 Ecografia transfontalena: Dilatação biventricular• 21/01/08 Tomografia de Crânio:Redução volumétrica encefálica, moderada dilatação do sistema

ventricular.Áreas focais de hipodensidade esparsas na substância branca periventricular que podem estar relacionadas a mielinização incompleta com lesões isquêmica.Provável cisto aracnóide na fossa temporal esquerda.

Caso clínico• 31/01/08 Ressonância Magnética: Padrão de mielinização é o esperado para a faixa etária.Não

identificamos lesões cerebrais, nem sinais de malformação congênita.Dilatação dos espaços liquóricos (especialmente nas fossas temporais) e sistema ventricular, achado que pode ser encontrado na faixa etária do paciente

• 07/01/08 Eletroencefalograma:Descargas epileptiformes raras de projeção occipital esquerda• 18/03/08 Eletroencefalograma: normal ( em uso de anticonvulsivantes)

• 19/03/08 Ecocardiograma: Patência do forma oval com SHUNT mínimo

• 30/03/08 Fundoscopia: atrofia de papila*

• Durante a internação:

Níveis elevados de DHL (acima de 500, máximo 1134) Anion GAP: 24 NAN1 (22/2/08) 15 restrição proteica (04/03/080 24,7 liberação da dieta (10/03/08) CK (114 a 706) e CK MB (28 a 76): elevadas Transaminases “tocadas”: TGO (45 a 73), TGP (25 a 75) Lactato dosado no gasômetro: normal Gama GT: (284 a 312 ) elevadas

Função renal preservada; Cetonúria negativa*Glicemia: 374mg/dl (no início da inter. glicemias normais) Não foram realizados dosagem de amônia, colesterol total e frações.

Exames realizados no “SARAH”: Normais ( Triagem para Aminoacidopatias;DÇ lisossomicas;Leucodistrofias)

Manteve quadro convulsivo de dificil controle; PNM (pneumonia) e ITU tratados;

Hipotese diagnóstica:Erro Inato do Metabolismo. -Hipotonia, convulsões(desde o nascimento)

-Alterações hepáticas e musculares-Atrofia de nervo óptico

-Anion-GAP aumentado.

Definição(Garrot,1908)• Erros inatos do metabolismo (EIM) são mutações em genes

contidos no DNA recebido dos progenitores que codificam moléculas metabolicamente ativas, determinado alterações anatômicas e funcionais.

• Essa Herança pode ser recessiva ou dominante, autossômica ou ligada ao X, ou ser transmitida pelo DNA mitocondrial (sempre materno)

• Existem mais de 500 tipos • A incidência cumulativa é de 1:5.000 (isoladamente são raras)• 10% das patologias genéticas decorrem de EIM• A maioria são autossômicas recessivas

Herança autossômica recessiva (progenitores portadores, risco de recorrência de 25%)

Herança recessiva ligada ao X (mãe portadora, 50 % dos filhos do sexo masculino afetados, 50% das filhas portadoras)

Herança autossômica dominante (um dos progenitores portador, risco de 50 % dos filhos serem afetados, com igual distribuição entre os sexos)

Fisiopatologia

A mutação genética causa um defeito enzimático específico

que leva a uma bloqueio em vias metabólicas específicas,

com conseqüente acumulo de substrato ou deficiência de

um produtoNo entanto , existe variabilidade clínica (formas leves, moderadas ou graves em

uma mesma doença) e, ocasionalmente, heterogeneidade genética (deficiência

de diferentes enzimas determinando mesmo quadro clínico).

Mapa metabólico celular

•Produtos/substratos---- Enzima

Suspeita Clínica • Dismorfias* •Convulsões * Letargia;Coma•Hipotonia*•Apnéia*•Sepse (sem fatores de risco)*•Colestase•Distúrbios metabólicos (hipoglicemia, acidose metabólica e alcalose respiratória)

• Doenças cardíacas(taquicardia,arritmia,cardiomiopatiadilatada,cardiomiopatia, hipertróficaderrame pleura

•História familiar * Consanguinidade* Hidropsia fetal Sind.HELLP (hemólise, elevação das enzimas hepáticas e plaquetopenia)

Movimentos fetais anormais (convulsões intra-uterinas)

Abortos de repetiçãoÓbitos neonatais* (crianças a termo AIG, sem fatores de risco)

Período neonatal

Suspeita Clínica Fora do período neonatal• Convulsões sem antecedentes e/ou de difícil controle*• crises de vômitos com ou sem alteração do sensório,• distúrbio de comportamentos• Alteração de função hepática associada a alteração do sensório

(sind Reye-Like)*• Letargia*; Coma• Odores peculiares• Hepatomegalia*• Dç cardíaca (taquicardia, arritmia, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia

hipertrófica, derrame pleural)• História familiar*

Triagem laboratorial• Hemograma• Glicemia de jejum• Uréia;creatinina• Triglicerídeos, Colesterol total e frações,• CK; CK-MB• DHL; TGO TGP;• Gasometria e eletrólitos (Na, K,Cl,Ca, Mg)• Anion-GAP (Na + K) - (HCO3 + Cl)> 16 (acidúria orgânica )

Triagem laboratorial

Triagem para EIM no plasma e na urina

• Ácidos orgânicos ( urina)

• Amônia, ( plasma)

• Ácido láctico, ( plasma e no LCR)

• Ácido pirúvico, ( plasma)

• Carnitina livre e total, ( plasma)

Cromatografia: Aminoácidos no plasma e urina

Classificação EIM(Saudubray e Charpentier (1995)

Grupo 1Doenças decorrentes do distúrbio da síntese ou catabolismo de moléculas complexas

Sintomas são permanentes, progressivos sem relação com a ingestão de alimentos

1.Dç. lisossômicas de Depósito2.Distúrbios da biogêneses dos Peroxissômos3.Distúrbios da Glicosilação de glicoproteinas

ClassificaçãoGrupo 2 Defeitos no metabolismo intermediário

Sintomas são intoxicação aguda e progressiva pelo acúmulo de compostos tóxicos . Pode apresentar sintomas crônicos e recorrentes.Direta relação com a ingestão alimentar

1.Aminoácidopatias(fenilcetonúria, DÇ do xarope de bordo ou leucinoses, Homocistinúria, tirosemia)2.Acidemias Orgânicas3.Defeitos no ciclo da uréia4.Intolerência a carboidratos

ClassificaçãoGrupo 3Deficiência na produção/ utilização de energia

Sintomas resultantes tanto do acúmulo de compostos tóxicos, como da deficiência na produção de energia.( fígado, músculo e cérebro)

1Defeitos na gliconeogênese

2Hiperlaticemias congênitas

3.Defeitos na oxidação de ácidos graxos

4.Doenças mitocondriais

Grupo 1• ACHADOS DISMÓRFICOS **• HEPATO E/OU ESPLENOMEGALIA** • ALTERAÇÕES OCULARES *• DISCRASIAS SANGÜÍNEAS INVOLUÇÃO DNPM• ALTERAÇÕES ESQUELÉTICAS DEFICIÊNCIA AUDITIVA• HIPOTONIA, CONVULSÕES*** LIMITAÇÃO ARTICULAR• HIDROPSIA FETAL, ASCITE • ALTERAÇÕES DE PELE• FÁCIES GROTESCA*• NEURODEGENERAÇÃO SUBAGUDAS• MIELONEUROPATIAS SUBAGUDAS

Grupo2• ACIDOSE METABÓLICA*• ALCALOSE RESPIRATÓRIA• HIPERAMONEMIA• HIPOGLICEMIA HIPERGLICEMIA• INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA• COMPLICAÇÕES TROMBOEMBÓLICAS• MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS*• DESIDRATAÇÃO• VÔMITOS APNÉIA• LETARGIA, COMA CETOSE• ICTERÍCIA• HEPATOMEGALIA*• ODOR ANORMAL

Grupo 3HIPOGLICEMIA, HIPERLACTICEMIAHIPOTONIA *** MIOPATIA***HEPATOMEGALIA, HEPATOPATIA** CONVULSÃO ***MORTE SÚBITA** "ACIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO”***DIABETES*ALTERAÇÕES OCULARES ***SURDEZ; DÉFICIT DE CRESCIMENTO; ALTERAÇÕES RENAISMALFORMAÇÃO CEREBRALABORTOS DE REPETIÇÃOCARDIOMIOPATIA, INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

Grupo 3Compromete produção e/ou utilização

de energia,• Doenças mitocondriais(Lactato

aumentado periférico e no Liqüor,ânion gap constantemente aumentado)

• Hiperlacticemias congênitas(Lactato aumentado)

• Defeitos na gliconeogenese (Lactato aumentado,Hipoglicemia constante e Ac.Urico Aumentado)

• Defeitos de β-oxidação de ácidos graxos

Lactato

β-oxidação de ácidos graxosB oxidação intramitocondrial: 80% da

produção de energia do organismoMiocárdio e musc esquelético :

oxidação completa dos Ac. Graxos até CO2 e H2O

Fígado: Ac. Graxos são oxidados em corpos cetônicos (acetato e B-hidroxibutirato ) que são utilizados no metabolismo encefálico.

Cetonúria ausente**

Carnitina

Achados:Manifestação precoce (na sala de parto), não relacionados a

alimentação• Alterações Hepáticas:DHL, TGO,TGP• Hipotonia intensa • Hiporreflexia /arreflexia• Sucção débil /Alimentação por Gavagem (SNEou SNG)• Convulsões• Nistagmo• HepatomegaliaLactato normal./Ac.úrico normalCorpos cetônicos negativos na urina( mesmo em jejum)DESCARTAR DÇ PEROXISSOMICAS, dosar: Ac. Graxos cadeia muito longa

Porque o Ânion-gap estava aumentado e melhorava com a restrição proteica?

Tratamento

L-carnitina (100 -300mg/kg/dia)Riboflavina (co-fator da cadeia

respiratória)Q10 (Co-fator da cadeia de

elétrons)

Carnitina

Resumo prático

Tem suspeita de EIM?• 1 -colher exames (na crise metabólica)• gasometria venosa• Na, K, Cl, glicemia;• TGO, TGP, Gama-GT, ácido úrico, CK;• lactato e amônia;• urina I (elementos anormais e sedimentoscopia).• congele amostra de urina (20-50ml) e de plasma com heparina (2-5 ml)

• 2 -Correção dos distúrbios metabólicos encontrados (acidose metabólica, distúrbios hidroeletrolíticos, hipoglicemia, coagulopatia e outros

www.unifesp.br/centros/creim

• 3 Suspender a dieta ou infusão de qualquer componente potencialmente tóxico ,proteína, gordura, galactose e frutose (se a suspeita for de aminoacidopatia, acidúria orgânica, defeito no ciclo da uréia ou intolerância aos açúcares)

• Após 24 a 48 h: introdução lenta de dieta hipoprotéica, de 0,5 a 1,0 /kg/dia.

• Encefalopatia aguda: Jejum oral, hidratação endovenosa. Aporte adequado de glicose ( 8 a 12 mg/kg/min) para evitar catabolismo, sem oferecer gordura ou proteína. A gordura somente será posteriormente utilizada para aumento de calorias em caso de afastado defeito da beta-oxidação de ácidos graxos.

www.unifesp.br/centros/creim

4. Convulsões sem acidose e sem aumento de amônia:

1A .Piridoxina 150mg, EV ou Vo, manter com 10 a 100mg/dia

B)Se não Houver resposta, iniciar tratamento empírico: 1B)Tiamina 100 a 200mg/dia, VO (def. do complexo da piruvato desidrogenase)

2B) Biotina 5 a 20mg/dia, VO (def.Piruvato carboxilase) 3B )Vit B12 1 a 2 mg/ dia IM (Acidúria metilmalônica) 4B)Riboflavina 100 a 300 mg/dia, VO (Dç. Mitocondriais e AC. Glutárica tipoI e

II)

C)Sem resposta ao Tto empírico:Altas doses de Benzodiazepínicos 250 a 500mg/kg/dia, dividido em 3 -4 doses, VO, (Hiperglicemia não cetótica)

www.unifesp.br/centros/creim

• 5 acidose com ânion-gap >16 1.Corrigir bicarbonato 2.L-carnitina 100 a 300mg/kg/dia, VO ou EV,

• 6 Amônia > 4x o normal 1 Diálise peritonial.

www.unifesp.br/centros/creim

• PRINCIPAIS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS• (Variam com o tipo de EIM) • - Infecções congênitas ou adquiridas.• - Síndrome colestática do recém-nascido/lactente.• - Síndromes neurológicas progressivas.

Referências• MARTINS AM. Inborn errors of metabolism: a clinical overview. Sao Paulo Med

J/Rev Paul Med 1999; 117(6):251-65.• JARDIM LB, ASHTON-PROLLA P. Erros inatos do metabolismo em crianças

agudamente enfermas: guia parar o seu diagnóstico e manejo. J Pediatric. 1996; 72(2): 63-70.

• LINDOR NM, KARNES OS.Initial assessment of infants andchildren with suspected inborn errors ofmetabolism. Mayo Clin Proc 1995;70:987-8.

• MARTINS AM, D´Almeida V, Tavares FM, etal. Características de um ambulatório geral de doenças metabólicas hereditárias.Disponível em URL: http://www.brazilpednews.org.br

• RAGHUVEER TS ,GARG U,GRAF WD.Inborn errors of metabolism in infancy and early childhood: an update.Am Fam Physician. 2006 Jun 1;73(11):1981-90. Review.

• FEFERBAUM R. Erros Inatos do Metabolismo no Período Neonatal: Abordagem Diagnóstica.Pediatria (são Paulo),16(2):83-87.1994

Nota do Editor do Site (Paulo R. Margotto)

www.paulomargotto.com.br. Consultem

ERROS INATOS DO METABOLISMOAutor(es): Teresinha Cardoso de Oliveira     

(clicar aqui!)

Acidemia orgânica metilmalônica

Fernando Cruvinel, Maria Teresinha de Oliveira Cardoso, Paulo R. Margotto

        

(clicar aqui!)