UFRRJ INSTITUTO DE VETERINÁRIA

CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA VETERINÁRIA (PATOLOGIA E CIÊNCIAS CLÍNICAS)

PROJETO DE DISSERTAÇÃO

SENSIBILIDADE A INSULINA E ADAPTAÇÃO AO EXERCÍCIO EM POTROS PURO-SANGUE INGLÊS DE CORRIDA

ERICA BERTHA FÜHRICH RAUPP BEZERRA DE MELLO

2011

ii

UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO RIO DE JANEIRO INSTITUTO DE VETERINÁRIA

CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA VETERINÁRIA (PATOLOGIA E CIÊNCIAS CLÍNICAS)

SENSIBILIDADE A INSULINA E ADAPTAÇÃO AO EXERCÍCIO EM POTROS PURO-SANGUE INGLÊS DE CORRIDA

ERICA BERTHA FÜHRICH RAUPP BEZERRA DE MELLO

Sob a orientação do Professor Paulo de Tarso Landgraf Botteon

Seropédica-RJ Março de 2011

Projeto de Dissertação submetido como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre em Medicina Veterinária, no Curso de Pós-Graduação em Medicina Veterinária, Área de Concentração em Ciências Clínicas.

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UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO RIO DE JANEIRO INSTITUTO DE VETERINÁRIA

CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA VETERINÁRIA

(PATOLOGIA E CIÊNCIAS CLÍNICAS)

ERICA BERTHA FUHRICH RAUPP BEZERRA DE MELLO

Projeto de Dissertação submetido como requisito parcial para obtenção do grau de

Mestre em Ciências, no Curso de Pós-Graduação em Medicina Veterinária, na área de

Concentração em Ciências Clínicas.

APROVADA EM ____/____/____.

iv

RESUMO

BEZERRA DE MELLO, Erica Bertha Fuhrich Raupp. Sensibilidade a Insulina e Adaptação ao Exercício em Potros Puro-Sangue Inglês de Corrida. 2011. N p. Projeto de Dissertação (Mestrado em Medicina Veterinária, Ciências Clínicas). Instituto de Veterinária, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Seropédica, RJ, 2011.

RESUMO: A síndrome metabólica eqüina é condição mórbida associada à obesidade, resistência à insulina e a laminite em eqüinos. A pratica de exercício tem sido indicada como uma medida terapêutica para a redução dos níveis de insulina e aumento da sensibilidade do indivíduo ao hormônio, através da modulação dos receptores de glicose GLUT4, levando a uma otimização da utilização da glicose como substrato energético para a função muscular após da adaptação ao exercício. O aumento do metabolismo energético muscular leva a um aumento sérico de marcadores enzimáticos musculares, assim como o aumento de lactato sangüíneo, devido ao trabalho muscular em anaerobiose. 20 potros Puro-Sangue Inglês de corrida entre 18 e 24 meses de idade, não condicionados para a pratica desportiva serão empregados para observarmos o efeito do treinamento sobre a adaptação metabólica. Esses animais serão classificados segundo seu escore corporal em uma escala de 1 a 9 e pesados a cada coleta de aliquotas sanguíneas. As coletas serão realizadas antes do inicio dos treinamentos, na quarta semana e na oitava semana de treinamento. Destas amostras serão analisados os níveis basais de insulina e glicose, níveis de lactato sanguíneo e enzimas musculares. A sensibilidade a insulina será calculada através do cálculo de proxies basais de insulina e glicose. O objetivo do presente trabalho será avaliar a sensibilidade a insulina e efeito do treinamento sob o perfil metabólico e enzimático de animais de corrida. Resultados esperados incluem um aumento no condicionamento atlético e aumento da sensibilidade a insulina nestes animais. Espera-se uma correlação positiva entre a persistência dos níveis de lactato sanguíneo e sensibilidade a insulina aumentada. palavras-chave: síndrome metabólica equina, metabolismo energético, treinamento

v

LISTA DE ABREVIAÇÕES E SÍMBOLOS

AST - Aspartato Aminotransferase

CK - Creatina Quinase

DM-II - Diabetes Mellitus Tipo II

GLUT-4 - Transportador de Glicose Tipo 4

LDL - low density lipoprotein

IL-1 – Interleucina -1

IL-6 – Interleucina - 6

LDH - Lactato Desidrogenase

SME - Síndrome Metabólica Eqüina

SMet - Síndrome Metabólica Humana

TIVTG – Teste Intra-Venoso de Tolerância a Glicose

TNFp – Proteína do Fator de Necrose Tumoral

TNFα – Fator de Necrose Tumoral α

vi

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO 01

2 OBJETIVOS 02

2.1 Objetivo Geral 02

2.2 Objetivos Específicos 02

3 REVISÃO DE LITERATURA 03

3.1 Síndrome Metabólica Equina 03

3.2 Diagnóstico da Síndrome Metabólica Equina 04

3.3 Nutrição e Sensibilidade a Insulina 05

3.4 Fisiologia e Bioquímica Energética durante o Exercício: 05

3.5 Função Muscular e Energia 06

4 MATERIAL E MÉTODOS 08

4.1 Local e Amostragem 08

4.2 Sensibilidade a Insulina 08

4.3 Enzimas Musculares e Lactato 09

4.4 Análise Estatística 09

5 CRONOGRAMA DE ATIVIDADES 10

6 PROPOSTA ORÇAMENTÁRIA 11

6.1 Material de Consumo 11

vii

6.2 Material Permanente 11

7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 12

1

1 INTRODUÇÃO

Desde a revolução agrícola, a abundância em grãos oferece uma fonte de carboidratos

solúveis para humanos e animais. Dietas ricas em carboidratos podem ocasionar a síndrome

metabólica em equinos e outras espécies. Esta síndrome é uma condição associada à

obesidade e a resistência à insulina. Em equinos, dietas ricas em carboidratos, têm originado

sinais semelhantes à SMet. Diversas enfermidades como a DM-II e hipertensão em humanos e

a laminite em equinos, podem ser secundárias a síndrome.

Na síndrome metabólica são observados alguns fatores como resistência a insulina,

obesidade, hiperlipidemia ou deslipidemia, aumento da pressão arterial, aumento da glicemia

de jejum, esteatohepatite não-alcoólica. Também apresenta um estágio pró-inflamatório

devido ao aumento da expressão e circulação citocinas inflamatórias circulantes.

O papel da insulina no metabolismo de carboidratos está ligado à modulação dos

receptores de glicose GLUT-4 e a manutenção de níveis ótimos de glicemia. Na resistência à

insulina são necessárias maiores taxas de insulina para que ocorra captação de glicose pelas

células.

A prática de exercícios tem sido indicada como uma medida terapêutica para a redução

dos níveis de insulina e aumento da sensibilidade à mesma, proporcionando uma melhor

utilização da glicose como substrato energético para a função muscular após a adaptação ao

exercício. Durante o exercício, acontecem sinalizações hormonais características, como a

redução dos níveis de insulina e aumento da sensibilidade ao hormônio, levando a uma

melhor utilização da glicose como substrato energético para a função muscular.

Com o aumento da função muscular ocorre um aumento sérico de seus marcadores

como as enzimas CK, AST e LDH, assim como do próprio lactato. Quando os níveis desses

marcadores estão elevados e persistentes podem estar associados ao quadro de rabdomiólise

de exercício.

Muitos animais em iniciam a carreira desportiva com escore corporal acima do

indicado para sua pratica, apresentando histórico de sedentarismo, consumindo rações

comerciais ricas em carboidratos como fonte de suplementação energética em detrimento ao

volumoso. A importância deste estudo reside no fato de que com treinamento adequado, estes

animais podem ter uma diminuição no risco de desenvolvimento da síndrome metabólica

eqüina.

2

2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo Geral

Avaliar o efeito do treinamento sobre o perfil metabólico e enzimático e sobre a

sensibilidade a insulina de animais Puro-Sangue Inglês de corrida de 18 a 24 meses.

Os resultados esperados incluem um aumento no condicionamento atlético e aumento

da sensibilidade a insulina nestes animais, uma vez que animais predispostos a rabdomiólise

exercional poderão ter uma sensibilidade a insulina aumentada comparado a animais normais,

conduzindo a hipótese de haver uma correlação positiva entre a persistência dos níveis de

lactato sanguíneo e sensibilidade a insulina aumentada no início do treinamento, até a

adaptação do animal ao exercício. Deste modo espera-se que a sensibilidade a insulina

aumente com o treinamento.

2.2 Objetivos Específicos

1. Identificar animais que tenham predisposição para a síndrome metabólica eqüina;

2. Avaliar níveis de insulina, glicose, enzimas musculares e lactato, pesar os animais e

determinar o escore corporal no período que antecede o treinamento;

3. Submeter esses animais a um treinamento para corrida de 8 semanas;

4. Avaliar novamente os níveis de insulina, glicose, enzimas musculares e lactato, pesar

os animais e determinar o escore corporal durante e após o treinamento,

correlacionando os valores encontrados nos diferentes períodos.

3

3 REVISÃO DE LITERATURA

3.1 Síndrome Metabólica Equina

Doenças endócrinas relacionadas à obesidade e quadros como a disfunção de

microvasos, como nos casos de laminite, tem sido observados com freqüência na clínica de

eqüinos. Esses quadros de obesidade foram tratados inicialmente como hipotireoidismo,

apesar dos animais apresentarem níveis hormonais no limite da normalidade e de

apresentarem funções normais da glândula quando submetidos ao teste de estimulação

tireoidiana, levando a crer tratar-se de outra enfermidade, possivelmente SME (JOHNSON,

2002).

É sabido que em humanos, a SMet leva a quadros de DM-II e foi identificada como

fator de risco em quadros de obesidade, doenças cardiovasculares, hipertensão e câncer

(HOFFMAN et al, 2003). Segundo Björnholm e Zierath (2005) a hiperglicemia observada na

DM-II em humanos é conseqüência da diminuição da capacidade captação da glicose

sanguínea pelos receptores GLUT-4 no músculo, o que é observado em testes tanto in vivo,

quanto in vitro. O aumento de gordura intra-abdominal está associado à diminuição da

sensibilidade a insulina. Os adipócitos do omento secretam metabólitos que contribuem com a

diminuição da sensibilidade a insulina em obesos por interferirem no seu mecanismo de ação.

Segundo Kronfeld (2003), a princípio houve divergência sobre a nomenclatura

utilizada nas síndromes observadas em cavalos adultos obesos. Essa nomenclatura é usada por

associação aos sintomas observados em humanos. O termo Síndrome da Resistência a

Insulina Eqüina, relaciona-se a fatores de risco para o aparecimento de hiperlipidemia,

adenoma pituitário, osteocondrose, laminite aguda e laminite subclínica.

Em 2010, a American College of Veterinary Internal Medicine, por meio da

publicação de Frank et al. 2010, chegou a um consenso em que seria denominada de

Síndrome Metabólica Eqüina os quadros em que os animais apresentam obesidade ou

deposição de gordura em pontos específicos (por exemplo, crista do pescoço), laminite clínica

ou histórico de claudicação pré-existente sem estar associada a nenhum outro fator

predisponente (por exemplo, sobrecarga por carboidratos) e resistência a insulina, detectada

através de testes de tolerância a glicose orais ou endovenosos. O termo SME foi adotado ao

espelhar-se a SMet, onde a obesidade é fator de risco no desenvolvimento de DM-II e doença

das artérias coronárias.

4

Hipertrigliceridemia ou deslipidemia com o aumento do colesterol tipo LDL,

hiperleptinemia, alterações no ciclo reprodutivo em éguas e aumento dos marcadores

inflamatórios podem ser observados na SME (FRANK et al. 2010). A hipertensão arterial foi

observada em pôneis predispostos a laminite durante os meses de pastagem tenra (BAILEY et

al., 2008). O depósito de tecido adiposo da área do pescoço tem uma maior expressão do m-

RNA das citocinas inflamatórias IL-1 e IL-6 (BURNS et al., 2010). Outros autores encontram

uma correlação positiva entre sensibilidade a insulina e níveis de TNFα e TNFp, mas não

entre a expressão de IL-1 e IL-6 (VICK et al., 2007). Há um componente genético relacionado

à SME (TREIBER et al., 2006c), portanto o pedigree do animal também deve ser levado em

conta.

3.2 Diagnóstico da Síndrome Metabólica Equina

A SME é condição associada resistência à insulina, a laminite e à obesidade ou

deposição de tecido adiposo em determinadas áreas do corpo do animal (FRANK et al.,

2010).

Animais que manifestam a síndrome geralmente estão acima do peso ou obesos com

escore corporal acima de 6 (HENNEKE et al, 1983). A medida de perímetro do pescoço

também demonstrou ter correlação com os dados obtidos de sensibilidade à insulina

(CARTER et al., 2009).

Esses animais geralmente têm alta conversão alimentar e apresentam baixa

sensibilidade a insulina, mas mantendo a glicemia dentro dos padrões de normalidade

(JOHNSON, 2002; FRANK et al., 2010). Os principais locais de deposição de gordura são no

pescoço, na base da cauda, na região da palheta, no prepúcio em machos e na região das

glândulas mamária em fêmeas (FRANK et al., 2010).

Os animais também apresentam diminuição da sensibilidade a insulina quando

submetidos a teste oral ou teste endovenoso de tolerância a glicose como o TIVTG

(HOFFMAN et al., 2003) ou através do cálculo da sensibilidade através de níveis basais de

insulina e glicose (TREIBER et al., 2005).

A SME tem acometido animais predispostos a laminite por pastagens tenras, sendo

especialmente importante entre diversas raças de pôneis (TREIBER et al., 2006c, BAILEY et

al., 2008), sendo importante testar animais com claudicação bilateral para laminite, mesmo

não havendo fatores classicamente relacionados a pododermatite asséptica como em casos de

retenção de placenta, cólica por sobrecarga de carboidratos e pneumonias.

5

3.3 Nutrição e Sensibilidade a Insulina

O papel da insulina no metabolismo de carboidratos está ligado a sua modulação nos

receptores de glicose GLUT-4, quando há o aumento da síntese de glicogênio e diminuição da

glicogenólise através da desfosforilação de enzimas ligadas a essa via. A glicólise é

estimulada e a síntese de glicogênio aumentada. Tem também ação dentro da mitocôndria, na

conversão irreversível de piruvato em Acetil Co-A associada a beta oxidação, que deve ser

diretamente oxidado via ciclo de Krebs ou usado na síntese de ácidos graxos (WILCOX,

2005).

A resistência à insulina acontece quando níveis normais ou aumentados de insulina

produzem uma resposta biológica reduzida; isso se refere, classicamente, à disparidade na

sensibilidade da insulina mediada pela disponibilidade de glicose (WILCOX, 2005;

TREIBER et al, 2006a).

Algumas práticas de manejo podem contribuir para o desenvolvimento da obesidade

em cavalos adultos durante sua fase de crescimento, como o uso de suplementos ricos em

amido e suplementação usando óleo em animais sedentários (JOHNSON, 2002).

Em cavalos, a dieta rica em carboidratos pode levar à resistência à insulina

(HOFFMAN et al, 2003). Ela está associada com quadros de laminite (TREIBER et al, 2007;

TREIBER et al, 2006a), além de obesidade, predisposição à cólica, rabdomiólise de exaustão

e osteocondrose (HOFFMAN et al, 2003).

As concentrações de insulina sérica encontradas em animais com dietas ricas em

carboidratos não-estruturais são maiores dos que nos submetidos a dietas a base de fibras

vegetais (JOSE-CUNILLERAS et al., 2006; TREIBER et al., 2006b). Certos tipos de manejo

propiciam o aparecimento da obesidade em cavalos a partir da maturidade sexual, como o

oferecimento de dietas ricas em carboidratos solúveis e baixo nível de exercício diário

(JOHNSON, 2002).

3.4 Fisiologia e Bioquímica Energética durante o Exercício

Durante o exercício, o sistema nervoso simpático e o eixo hipotalâmico-pituitário-

adrenal são ativados mutuamente, o que aumenta os níveis circulantes de adrenocorticotropina

(ACTH), cortisol, adrenalina e noradrenalina. Além disso, adrenalina inibe a liberação de

insulina pelo pâncreas (WILCOX, 2005; DAVIE et al., 1999; McKEEVER, 2002).

6

Catecolaminas, adrenalina e noradrenalina aumentam a quebra de glicogênio nos

músculos. No fígado, catecolaminas, junto com o cortisol, aumentam a glicemia ativando a

quebra do glicogênio e gliconeogênese. Cortisol e catecolaminas também aumentam a

mobilização de ácidos graxos livres das reservas de gordura (HYYPPÄ, 2005). A captação de

glicose pelo tecido muscular é feita independente da insulina durante o exercício

(McKEEVER, 2002) e apesar da inibição de liberação de insulina, há o aumento da

sensibilidade do organismo a esse hormônio (HESS et al., 2007; TREIBER et al., 2006b).

Esse mecanismo previne o desencadeamento do processo de fadiga central. Ela toma um

importante papel no momento pós-exercício quando as reservas de glicogênio estão sendo

recompostas (McKEEVER, 2002).

Autores divergem quanto ao fato do exercício aumentar a sensibilidade à insulina.

Freestone et al. (1992); Stewart-Hunt et al. (2006); Treiber et al. (2006b) e Hess et al. (2007),

acharam um efeito positivo entre exercício e sensibilidade a insulina, enquanto Pratt et al.

(2005); Graaf - Roelfsema et al. (2006) e Carter et al. (2010) não acharam correlação entre

exercício e sensibilidade a insulina.

3.5 Função Muscular e Energia

A hiperinsulinemia aumenta a translocação dos receptores GLUT – 4 para a membrana

da célula muscular, porém não possui efeito sobre a sua expressão (DUEHLMEIER et al,

2010). Já a prática de exercícios, aumenta tanto a translocação como a expressão desses

receptores (SCHMIDT; HICKEY, 2009), tornando possível a maior captação de glicose para

o metabolismo muscular em trabalho ou estocagem em forma de glicogênio.

Uma forma de se avaliar o metabolismo muscular é a observação dos níveis séricos de

lactato e das enzimas de função muscular. Esse método também é utilizado para avaliação de

lesões à musculatura (HESS, 2000). As principais enzimas avaliadas são CK, AST e LDH

(CÂMARA E SILVA; DIAS; SOTO-BLANCO, 2007).

A CK degrada a creatina em creatinina, sendo o mecanismo mais rápido de obtenção

de energia muscular. O lactato muscular tem origem na produção de energia através da

hidrólise do glicogênio em anaerobiose (COTTA; FERREIRA, 1994). Com o processo de

glicólise, há a formação de piruvato. O piruvato é transformado em lactato através da enzima

LDH no citoplasma da célula, sendo uma reação reversível. O lactato se torna então, o

principal marcador da porção anaeróbica do metabolismo energético celular. O piruvato

7

também pode entrar diretamente no Ciclo de Krebs na mitocôndria, representando a porção

aeróbica do metabolismo energético celular.

A AST, assim como outras transferases, age no ciclo da uréia, onde há o uso de

aminoácidos como substrato para obtenção de energia. Em animais que competiram uma

prova de enduro, submetidos a uma dieta rica em óleo e fibras, tiveram níveis séricos de CK e

AST menores do que animais submetidos a dietas ricas em amidos e açúcares (HESS et al,

2007). Milne et al. (1976), não acharam alterações significativas em enzimas musculares, mas

na concentração de lactato em cavalos de trote (Standardbred) durante o treinamento.

8

4 MATERIAL E MÉTODOS:

4.1 Local e Amostragem

O experimento será conduzido em um centro de treinamento de cavalos de corrida

situado na cidade de Pedro do Rio, RJ. Serão selecionados 20 potros Puro-Sangue Inglês de

corrida, machos, entre 18 e 24 meses de idade, não condicionados a qualquer rotina de

treinamento para a prática desportiva, recebendo como complemento energético o mesmo tipo

de ração comercial.

Será levantado o histórico médico veterinário dos animais, para obter dados de

doenças relacionadas a síndrome de resistência a insulina e/ou que possam vir a alterar a

dinâmica de insulinemia e glicemia (TREIBER et al, 2007).

As coletas de alíquotas sanguíneas, mensurações e pesagens serão realizadas antes do

inicio do treinamento, na quarta e oitava semana de treinamento.

Os animais serão classificados segundo seu escore corporal em uma escala de 1 a 9

(HENNEKE et al, 1983), o escore de pescoço classificado de 1 a 5 (CARTER et al., 2009) e

pesados a cada coleta.

As coletas de alíquotas sanguíneas serão realizadas pela punção da veia jugular

externa, usando agulhas e tubos do tipo vaccuntainer contendo heparina sódica para posterior

análise de insulina, CK, AST e LDH e em tubos contendo fluoreto de sódio para análise de

glicemia e lactacidemia.

As amostras serão mantidas sobre refrigeração e prontamente centrifugadas no local

de coleta e transportadas sobre refrigeração até o laboratório de análises da UFRRJ, onde

serão congeladas a -70º C para posterior análise.

A adaptação muscular e da sensibilidade a insulina será avaliada através da analise dos

níveis basais de insulina e glicose, níveis de lactato sanguíneo e enzimas CK, AST e LDH.

4.2 Sensibilidade a Insulina

A coleta para análise da insulinemia e glicemia de jejum será realizada na manhã dos

testes, antes de arraçoamento e/ou exercício, em tubos do tipo vaccuntaier heparinizados.

Animais indóceis serão descartados para não sofrer influência da liberação de cortisol sobre

os níveis de glicemia.

9

Os dados de glicemia e insulinemia serão obtidos a partir de amostras de sangue basal

e submetidos a equações para obtenção dos valores da razão modificada insulina-glicose

(RMIG) e do inverso recíproco do quadrado da insulina (IRQI) (TREIBER et al, 2005a).

Os níveis de insulina serão determinados por radioimunoensaio (Count a Coat,

Siemens). Os níveis de glicemia serão determinados espectrofotometricamente.

4.3 Enzimas Musculares e Lactato

Antes do inicio da bateria de exercícios será coletada amostras em tubo com fluoreto

de sódio, logo após e 30 minutos depois do exercício para dosagem da lactacidemia. Os níveis

de enzimas musculares e lactato serão utilizados para avaliar o condicionamento físico dos

animais antes e depois de 3 galopes intervalados de 400 m a velocidade média de 6, 7 e 8 m/s

(teste de condicionamento físico). Uma alíquota de plasma das coletas basais antes do

exercício será analisada para determinação de CK, LDH E AST. Outra coleta em tubos

heparinizados será efetuada logo após para determinação de LDH, AST e CK. Novas

alíquotas serão colhidas 4 a 6 horas após o término da bateria para de CK (SANTOS, 2006).

Serão coletadas novas alíquotas 18 a 20 horas após a bateria para determinação da curva de

AST (HESS, 2000). Os níveis de enzimas e lactato serão determinados

espectofotometricamente.

4.4 Análise Estatística

Os dados obtidos serão estatisticamente analisados usando ANOVA, usando-se

P<0,05.

10

5 CRONOGRAMA DE ATIVIDADES

2011

Procedimentos 1º Trimestre 2º Trimestre 3º Trimestre 4º Trimestre

Revisão bibliográfica X X X X

Preparo dos animais X

Condução dos experimentos X

Análise das amostras X X

Análises estatísticas X

Redação dos trabalhos X X

Apresentação dos resultados X

11

6 PROPOSTA ORÇAMENTÁRIA:

6.1 Material de Consumo

Produto Quantidade Preço

Tubos vacutainer 10 ml heparina BD 750 400,00

Tubos vacutainer 5 ml fluoreto de sódio BD 250 100,00

Agulha para coleta com frasco vacutainer 800 280,00

Tubos Eppendorf 6000 220,00

Kit para análise de LDH 120 200,00

Kit para análise de AST 180 300,00

Kit para análise de CK 180 300,00

Kit para análise de lactato 180 150,00

Ponteiras para pipeta 1000 38,00

Kit para análise glicose 150 análises 30,00

Reagente para radioimunoensaio de insulina 150 análises 350,00

TOTAL 2368,00

6.2 Material Permanente

Produto Quantidade Preço

Centrífuga 01 950,00

Freezer Vertical 260 L 01 1500,00

TOTAL 2450,00

12

7 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

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