ERROS INATOS DO METABOLISMO

Profa. Débora Gusmão

Definição Doenças determinadas geneticamente,

causadas por um defeito enzimático específico que leva ao bloqueio de uma determinada rota metabólica

A conseqüência deste bloqueio é: (1) o acúmulo do substrato da enzima deficiente, (2) a deficiência do produto da reação, (3) o desvio do substrato para uma rota alternativa

O quadro clínico é decorrência destas conseqüências

substrato

produto

enzima

produtosubstra

to

enzima

rota alternativa

produto alternativ

o

NORMAL

DEFEITO ENZIMÁTICO

Prevalência dos EIM

Existem cerca de 350 a 500 doenças que são EIM

Cada uma destas doenças isoladamente é rara, mas em conjunto, os EIM são responsáveis por 10% de todas as doenças genéticas

Incidência estimada de 1:1.000 RN com EIM

Características dos EIMCaracterísticas dos EIM

1. Quase sempre recessivos A maioria das enzimas são produzidas

em quantidades bem maiores às necessidades bioquímicas mínimas

Por isto os heterozigotos, que têm cerca de 50% da atividade enzimática residual, são clinicamente normais

AA

Aa

aa

•AA e Aa são saudáveis, pois têm atividade enzimática suficiente

•aa é doente pois tem atividade enzimática reduzida

2. Acúmulo do substrato, deficiência do produto e

acúmulo do produto de uma rota alternativa

Como a função de uma enzima é converter um

substrato num produto as conseqüências

fisiopatológicas dos EIM são atribuíveis a (1) o

acúmulo do substrato da enzima deficiente, (2) a

deficiência do produto da reação, (3) o desvio do

substrato para uma rota alternativa

Quando o EIM tem como substrato uma molécula pequena ela se distribui para todo o organismo por difusão e transporte, lesando células que normalmente não tem nenhuma relação com a enzima afetada

Quando o EIM tem como substrato uma molécula grande a patologia é confinada nos tecidos nos quais o substrato se acumula

3. Substratos difusíveis x macromoleculares

4. Perda da atividade de múltiplas enzimas

Um paciente pode ter déficit de várias enzimas, por vários mecanismos possíveis:

(1) deficiência de um cofator que é utilizado por várias enzimas

(2) deficiência de uma subunidade comum à várias enzimas

(3) deficiência de uma enzima que modifica várias outras enzimas

(1) deficiência de um cofator que é utilizado por várias enzimas

+

+

+

=

=

=

Enzima 1

Enzima 2

Enzima 3

Cofator X

Cofator X

Cofator X

(2) deficiência de uma subunidade comum à várias enzimas

Enzima 1

Enzima 2

Enzima 3

Enzima 4

Ausência da subunidade verde afeta enzimas 1, 2 e 4

Ausência da subunidade rosa afeta enzimas 1, 2 e 3

Ausência da subunidade azul afeta enzima 1, 3 e 4

(3) deficiência de uma enzima que modifica várias outras enzimas

•Ausência da enzima verde interrompe todo ciclo metabólico.

• Mesmo com as enzimas lilás, rosa e amarela funcionando normalmente o produto final não será formado

produto final

5. Homologia fenotípica

As características clínicas resultantes dos

EIM são freqüentemente compartilhadas, ou

porque (1) enzimas diferentes funcionam na

mesma área de metabolismo ou porque (2)

doenças diferentes originam-se por defeitos

de uma mesma enzima

(1) enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismo

Enzima 1

Enzima 2

Enzima 3

Enzima 4 Produto final

•As enzimas 1, 2 , 3 e 4 atuam conjuntamente para gerar o Produto final.

•Na ausência de qualquer uma destas enzimas o defeito será o mesmo: falta do Produto final

•Logo a clínica será a mesma!

(2) doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzima

Produto 1

Produto 2

Produto 3

Produto 4

Enzima Y

•A enzima Y atua em 4 rotas metabólicas, que produzem produtos diferentes

•Logo, na ausência da enzima Y todos os 4 produtos estarão ausentes, o que resulta numa mesma clínica

Classificação dos EIMClassificação dos EIM 1. EIM envolvendo distúrbios de

transporte 2. EIM envolvendo distúrbios de

armazenamento, degradação e secreção 3. EIM envolvendo distúrbios de síntese 4. EIM envolvendo distúrbio de

metabolismo intermediário

1. EIM envolvendo distúrbios de transporte

Consiste na incapacidade de absorção de moléculas orgânicas ou inorgânicas pelo intestino

Costumam ser desencadeados pela dieta Podem levar à depleção tecidual e à desnutrição, se a

molécula não absorvida for essencial (falta do produto) A molécula não absorvida pode alterar a fisiologia

intestinal levando a diarréia, timpanismo, etc... (acúmulo do substrato)

Ex: deficiências de dissacaridases (intolerância à lactose)

Intolerância à lactose A lactose é o principal carboidrato do leite Na luz intestinal existe uma enzima (lactase) que hidrolisa a

lactose (glicose e galactose) o que permite que ela seja absorvida pela mucosa intestinal

Quando não hidrolisada a lactose, por osmose, leva a desvios de líquidos para a luz intestinal ocasionando diarréia

A lactose na luz intestinal fermenta ocasionando timpanismo, distensão abdominal e cólicas

Pode não se manifestar clinicamente até a puberdade ou final da adolescência

2. EIM envolvendo distúrbios de armazenamento, degradação e secreção Consiste na ausência de enzimas necessárias

para o metabolismo intra-celular Há acúmulo de substrato no interior das células,

alterando sua arquitetura e funcionamento Os metabólitos armazenados não estão

biologicamente disponíveis, portanto também há clínica por falta de produto

Ex: doenças lisossômicas de depósito

Doenças lisossômicas de depósito

Doenças causadas pela inativação de uma enzima envolvida na degradação das macromoléculas de lisossomos que leva ao acúmulo progressivo do seu substrato

O substrato acumulado é tóxico e leva a desorganização generalizada dos componentes celulares

As DLD dividem-se em 4 principais grupos, de acordo com a principal substância acumulada no interior dos lisossomos (1) esfingolipidoses, (2) mucopolissacaridoses (3) mucolipidoses (4) glicoproteinoses

Esfingolipidoses

Acúmulo de algum tipo de lipídeo pertencente

a rota de degradação dos esfingolipídeos

Os esfingolipídeos são componentes de várias

membranas celulares e estão presentes em

praticamente todos os tecidos, mas sobretudo

no tecido nervoso (bainha de mielina)

Esfingolipidoses

Exemplos: Gangliosidose GM1, Gangliosidos GM2, Leucodistrofia metacromática, Doença de Krabbe, Doença de Gaucher, Doença de Niemann-Pick

São doenças que levam a regressão neurológica, com perda dos marcos do desenvolvimento neuropsicomotor, irritabilidade, hipotonia, demência e morte

3. EIM envolvendo distúrbios de síntese

Consiste na ausência de enzimas necessárias para a síntese de moléculas como: hormônios, proteínas plasmáticas, enzimas, moléculas com função celular estrutural ou imunológica

Exemplo: hiperplasia congênita de supra-renal por deficiência da enzima 21-hidoxilase

Hiperplasia congênita de supra-renal

Deficiência enzimática na síntese do cortisol (falta de produto) o que leva a desidratação por diabetes sódico

Os precursores do cortisol (substrato acumulado), são desviados para via de síntese de andrógenos (produto alternativo), o que leva a virilização intra-útero de uma genitália feminina normal

Várias enzimas diferentes atuam neste ciclo metabólico, mas o mais comum é a deficiência de 21-hidroxilase

Hiperplasia congênita de supra-renal

Genitália feminina virilizada

4. EIM envolvendo distúrbio de metabolismo intermediário

Consiste na ausência de enzimas importantes para metabolização de pequenas moléculas, que originarão os aminoácidos essenciais (não podem ser sintetizados pelos animais)

Ex: hiperfenilalaninemias, tirosinemias, homocistinúria, porfirias e distúrbios do metabolismo das glicinas e das purinas

Hiperfenilalaninemias Mutações no gene da enzima hepática fenilalanina-hidroxilase, que

converte a fenilalanina em tirosina A fenilalanina não degradada (acúmulo do substrato) é desviada para

uma rota metabólica alternativa que produz fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato (produtos alternativos)

Tanto a fenilalanina quanto os seus produtos alternativos acumulados lesam o tecido nervoso, por isto há atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, convulsões, hiperatividade e deficiência mental

A falta de tirosina (ausência de produto) pertuba a produção de melanina, por isto os pacientes apresentam hipopigmentação de pele e cabelos

Incidência de 1:5.000 a 1:16.000 RN

Hiperfenilalaninemias

Quando suspeitar de EIM?

SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC 1. Desenvolvimento basicamente normal até uma

idade típica de cada afecção 2. Desaceleração e parada do desenvolvimento

psicomotor, perda de habilidades psicomotoras anteriores e desaparecimento da personalidade pregressa e dos traços sociais

3. Ocorrência de sinais neurológicos anormais (ataxia, espasticidades, convulsões)

4. Progressão de piora inexorável que na maior parte das vezes leva à morte

Estratégias de tratamento dos EIM

1. Restrição alimentar

2. Reposição

3. Desvio

4. Inibição

5. Depleção

1. Restrição alimentar

Consiste em não ingerir o substrato da enzima que está ausente

É altamente eficaz Requer o cumprimento vitalício de uma dieta

restrita, artificial e cara Exemplo clássico: hiperfenilalaninemia (PKU),

2. Reposição

Consiste em administrar a enzima ausente É a forma que tem mais êxito no tratamento Mas existem poucas doenças tratáveis por

este mecanismo Exemplo clássico: administração da enzima

cerebrosidade na Doença de Gaucher tipo I

3. Desvio Consiste em desviar a rota metabólica alterada para uma

rota alternativa onde não há deficiência enzimática, de tal forma que o substrato seja metabolizado e não se acumule

É bastante eficaz desde que o produto da rota alternativa não seja tóxico

Exemplo clássico: distúrbios do ciclo da uréia, onde a amônia, que é neurotóxica, é convertida em é convertida em uréia, que é um produto benigno e excretável. Este desvio é feito administrando benzoato de sódio, que força a amônia a se ligar à glicina e ser excretada na forma de hipurato

4. Inibição

Consiste em inibir a síntese do substrato cuja enzima está deficiente

Exemplo clássico: inibição da síntese hepática de colesterol com administração de lovastatina nas pessoas portadoras de hipercolesterolemia familiar

5. Depleção

Consiste em remover o substrato nocivo que

está em excesso

Exemplo clássico: uso da plasmaférese para

retirar colesterol nos pacientes com

hipercolesterolemia familiar

Considerações especiais no tratamento dos EIM

Tratamentos que parecem 100% eficazes podem se mostrar inadequados a longo prazo - crianças com PKU tratadas com restrição alimentar embora não desenvolvam deficiência mental, freqüentemente manifestam distúrbios leves de aprendizado e anormalidades de comportamento

Considerações especiais no tratamento dos EIM

Um tratamento bem sucedido das alterações patológicas num órgão pode ser seguido de problemas inesperados em tecidos que no início não pareciam clinicamente envolvidos - nos pacientes com cistinose há insuficiência renal crônica, quando os pacientes são submetidos à transplante renal ficam curados da insuficiência renal, mas a longo prazo a cistinose também lesa células da tireóide e pâncreas, levando hipotireoidismo e diabetes

Considerações especiais no tratamento dos EIM

Um tratamento isento de problemas a curto prazo pode gerar efeitos colaterais graves a longo prazo – 90% dos filhos das mulheres com fenilcetonúria tratadas apresentam deficiência mental e anomalias congênitas, embora não tenham fenilcetonúria