genética humana e médica

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ CAMPUS DE PARNAÍBA CURSO: BIOMEDICINA PROFESSORA: RENATA CANALLE Erros inatos do metabolismo e Diagnósticos, Triagem neonatal e Farmacogenética Alexandra Carvalho Diego Menezes Eveny Costa Illy Gomes Larissa Pessoa Rosa Viana

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Page 1: Genética humana e médica

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ

CAMPUS DE PARNAÍBA

CURSO: BIOMEDICINA

PROFESSORA: RENATA CANALLE

Erros inatos do metabolismo e Diagnósticos,

Triagem neonatal e Farmacogenética

Alexandra Carvalho

Diego Menezes

Eveny Costa

Illy Gomes

Larissa Pessoa

Rosa Viana

Page 2: Genética humana e médica

ERROS INATOS DO METABOLISMO

Grupo de doenças geneticamente determinadas, decorrente

da deficiência em alguma via metabólica que está envolvida na

síntese, transporte ou na degradação de alguma substância

Thompson & Thompson , 2008

• Archibald Garrod – XX – FEN – alcaptonúria – inato do

metabolismo

Conceito

10% de todas as doenças genéticas

Incidência de 1: 5000

Page 3: Genética humana e médica

BASE MOLECULAR

• Ativador de proteínas ou cofatores para

enzimas

• Transporte de proteínas

• Sistemas de transporte

• Reconhecimento de receptores

• Enzimas

Com relação à base molecular dos EIM temos como

principais alvos das mutação genética:

• Mutações de ponto

• Mutações de sentido trocado

• Deleções

• In-frame

Page 4: Genética humana e médica

CONSEQUÊNCIAS

Acúmulo de substâncias

Deficiência de produtos intermediários críticos

Deficiência de produtos finais específicos

Excesso nocivo de produtos da vias metabólicas acessórios

Page 5: Genética humana e médica

• Autossômica recessiva

• Ligada ao X

• Autossômica dominante

• Herança mitocondrial

Padrão de herança dos EIM

Fonte: http://www.unifesp.br/centros/creim/downloads/gz-mps-apostila-2003.pdf

Page 6: Genética humana e médica

Classificação das EIM

•Categoria 1: engloba as alterações que afetam um único sistema orgânico

ou apenas um órgão, como o sistema imunológico, os fatores de coagulação,

túbulos renais e os eritrócitos

•Categoria 2: abrange um grupo de doenças cujo defeito bioquímico

compromete uma via metabólica comum a diversos órgãos, como as doenças

lisossomais, ou restrito a um órgão apenas, porém com manifestações

humorais e sistêmicas, como a hiperamonemia nos defeitos do ciclo da

ureia. Saudubray & Charpentier, 1995

Page 7: Genética humana e médica

Classificação das EIM

• Grupo 1: Defeitos na síntese ou catabolismo de moléculas

complexas

• Grupo 2: Defeito no metabolismo intermediário

• Grupo 3: Defeito na produção ou na utilização de energia

Saudubray & Charpentier, 1995

Page 8: Genética humana e médica

GRUPO 1

Defeito na síntese ou catabolismo de moléculas

complexas

• Sintomas não permanentes e progressivos

• Quadro clínico não tem relação com a ingestão

alimentar ou intercorrências

Page 9: Genética humana e médica

Grupo 1

Doença de depósito lisossômico

Doença por defeito de transporte de

substâncias

GRUPO 1

Erros inatos do metabolismo – representados por:

Page 10: Genética humana e médica

Fibrose cística

Expressividade variável

Mucupolissacaridoses

Tipo I

Tipo II

Tipo III A/B/C/D

Tipo IV A/B

Tipo VI

Tipo VII

Grupo 1 - EIM

Page 11: Genética humana e médica

MPS

FONTE: http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/69652/000874036.pdf?sequence=1

• As MPS são doenças lisossômicas –

deficiência de onze enzimas lisossomais –

degradação de glicosaminoglicanos

(GAGs)

• Acúmulo de GAGs nos lisossomos

• Mutações de ponto e pequenas deleções

• Incidência de 1: 10 000 a 1: 25 000

FONTE: SGM/HCPA, 2012

Page 12: Genética humana e médica

AH

Classificação das MPS segunda a deficiência das enzimas

FONTE: http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/69652/000874036.pdf?sequence=1

Page 13: Genética humana e médica

MPS – HERANÇA

MPS dos tipos I, III, IV, VII e IX – autossômica recessiva

FONTE: http://www.unifesp.br/centros/creim/downloads/gz-mps-apostila-2003.pdf

Page 14: Genética humana e médica

MPS tipo II – ligada ao X

MPS – HERANÇA

FONTE: http://www.unifesp.br/centros/creim/downloads/gz-mps-apostila-2003.pdf

Page 15: Genética humana e médica

3p21.33

MPS TIPO IV

16q24.3

MPS IV – B: β-galactosidase MPS IV – A: galactose-6-sulfatase

FONTE: http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/69652/000874036.pdf?sequence=1

• Síndrome de Mórquio

• Manifestação clínica com início entre 1 a 3 anos

• MPS tipo A e B

• MPS IV B – é semelhante ao tipo A – comprometimento leve e evolução

lenta

Page 16: Genética humana e médica

MPS IV B - 3p21.33 MPS IV A - 16q24.3

Síndrome de Mórquio tipo A

Page 17: Genética humana e médica

MPS TIPO IV – FENÓTIPO CARACTERÍSTICO

• Maior comprometimento ósseo, inteligência normal

• Evoluem em baixa estatura, alterações de levando a alterações na curvatura da coluna

e secundariamente: pescoço curto, tronco com protuberância do peito (“pectus carinatum”);

encurtamento dos ossos longos e encurvados, alargamento das articulações; pequenas

articulações com excesso de motilidade e grandes articulações com movimentação limitada,

predisposição à osteoporose

• Deformidade do carpo e metacarpo

• Hipoplasia odontóide;

• Fácies grosseiras, proeminência do queixo; boca grande, deficiência auditiva, leve

opacidade da córnea; aumento do fígado, obstrução de vias aéreas, comprometimento

vascular do coração

FONTE: http://www.unifesp.br/centros/creim/downloads/gz-mps-apostila-2003.pdf

Page 18: Genética humana e médica

CÓRNEA

ESBRANQUIÇADA

ALTERAÇÕES DAS

ARTICULAÇÕES

FÁSCIE DISMÓRFICA

HÉRNIA

MPS tipo IV - FENÓTIPO

FONTE: http://www.unifesp.br/centros/creim/downloads/gz-mps-apostila-2003.pdf

Page 19: Genética humana e médica

MPS – CASO CLÍNICO

A. G. S. B; do sexo masculino, solteiro, nascido em 04 de janeiro de

1995, residente na cidade de Cocal da Estação – PI. Nasceu em perfeito

estado, verificou aos 15 dias de vida uma alteração na coluna, com 1

ano de idade apareceram os primeiros sinais e sintomas. Realizou

cirurgia de retirada de hérnia aos 5 anos, e só aos 10 anos fora

descoberta o EIM sendo então diagnosticado com MPS por um pediatra

em Parnaíba. Com 17 anos, fora descoberto que se tratava de MPS tipo

IV em Teresina, pela Dra. Pediatra Maria do Espírito Santo Almeida

Moreira, sendo os exames laboratoriais encaminhados para Porto Alegre.

Laudo laboratorial dado em 16 de janeiro de 2013.

Page 20: Genética humana e médica

DIAGNÓSTICO – MPS

• Dosagem de GAGs na urina

• Raio X do esqueleto

• Polissonografia

• Avaliações cardíacas e oftálmicas

• Análise genômica

Page 21: Genética humana e médica

EIM – Grupo 1

Defeito no transporte

Page 22: Genética humana e médica

Fibrose cística

• Variação étnica na frequência da população – caucasiana

• Expressividade variável

• Expressão histoespecífica – pulmão, pâncreas, intestino, árvore

hepatobiliar e trato genital masculino

• Autossômica recessiva – mutação no gene CFTR – 7q31 – canal para

cloretos – espessamento de muco

• F508 – resulta da deleção de TCT ou CTT

• Genocópia FC – mutações no gene SCNN1 – canal de sódio epitelial

• Incidência de 1: 2 500 nas populações caucasianas

• Heterozigotos – incidência de 1: 25

Thompson & Thompson, 2002

Page 23: Genética humana e médica

Fibrose Cística

Page 24: Genética humana e médica

Fibrose Cística – estrutura gênica

Thompson & Thompson, 2002

Page 25: Genética humana e médica

Fibrose Cística

Thompson & Thompson, 2002 MDS - domínio transmembrana; NBD - domínio de ligação a nucleotídeos; Domínio R - domínio regulador

Page 26: Genética humana e médica

Fibrose Cística – Manifestações Fenotípicas

• Acúmulo de muco – tosse crônica

• Fibrose pulmonar – infecção –

Pseudomonas aeroginosa

• Insuficiência pancreática exócrina

• Azoospermia obstrutiva – ABCCD

• Cloreto elevado no suor – beijo

salgado

• Falta de crescimento

• Mecônio íleo – obstrução do TII

Thompson & Thompson, 2002

Page 27: Genética humana e médica

Fibrose Cística – caso clínico

J. B. , uma menina de 2 anos, foi encaminhada à clínica pediátrica para avaliação

do pouco crescimento. Durante a lactância, J. B. tinha tido diarreia e colite que se

resolveram quando uma fórmula alimentar substituiu sua fórmula padrão. Ela

desenvolveu fezes malcheirosas, contendo partículas de alimento quando

alimentos comuns foram adicionados à sua dieta. Durante o 2 ano de vida

desenvolveu tosse crônica e teve frequentes infecções respiratórias. Ninguém

mais na família tinha pouco crescimento, distúrbios de alimentação ou doenças

pulmonares. [...] o nível de cloreto no suor era de 75mmol/L, um nível compatível

com fibrose cística (normal 40mmol/L; indeterminado 40/60mmol/L). Com base

neste resultado e curso clínico, o pediatra diagnosticou a condição de J. B. como

sendo FC. Thompson & Thompson, 2002

Page 28: Genética humana e médica

Diagnóstico – Fibrose Cística

• Através dos sintomas apresentados

• História familiar do indivíduo

• Confirmando-se o diagnóstico através da dosagem de sódio e cloro no

suor, pelo método de Gibson e Coke.

• Valores de cloreto ↑ 60 mmol/L firmam o diagnóstico, 40 - 60 mmol/L

considerado indeterminado, e ↓ 40 mmol/L são considerados normais.

• Análise genômica

• Triagem neonatal

Thompson & Thompson, 2002

Page 29: Genética humana e médica

EIM – GRUPO 2

Defeito no metabolismo intermediário

GRUPO 2

Aminoacidopatias

Defeitos no ciclo da ureia

Acidemias orgânicas

Intolerância aos açúcares

Page 30: Genética humana e médica

Aminoacidopatia – Hiperfenilalaninemia

• As alterações que levam ao aumento dos níveis plasmáticos de

fenilalanina – deficiência de fenilalanina hidroxilase ou fenilcetonúria

• Principais características da doença associada às mutações nos cinco

loci da hiperfenilalaninemia

12q24.1

14p22 11q22.3-23.3

10q22 4p15.31

Thompson & Thompson, 2002

Page 31: Genética humana e médica

A heterogeneidade de locus das hiperfenilalaninemias

Pterina 4α-carbinolamina

desidratase

Fenilalanina hidroxilase

6-piruvoiltetraidropterina

sintase

Trifosfato de guanosina

cicloidrolase

Diidropteridina redutase

BH4: tetraidrobiopterina

PKU: fenilcetonúria

Thompson & Thompson, 2002

Page 32: Genética humana e médica

• É um distúrbio autossômico recessivo do catabolismo da fenilalanina

mutação no gene 12q24.1 – codificador da PAH – a enzima que converte

fenilalanina em tirosina

• Acumulam fenilalanina nos líquidos corporais – incapazes de degradar o

aminoácido

• Prejudica o desenvolvimento do sistema nervoso central no início da

infância e interfere na função do cérebro maduro

Fenilcetonúria

Thompson & Thompson, 2008

Page 33: Genética humana e médica

Fenilcetonúria

Page 34: Genética humana e médica

EIM – GRUPO 3

Grupo 3: Defeito na produção ou na utilização de energia

• Defeitos em enzimas do fígado, cérebro ou músculo

• Sintomas decorrentes do acúmulo de substâncias tóxicas

e/ou déficit de energia

Page 35: Genética humana e médica

GRUPO 3

Defeitos mitocondriais ou de cadeia respiratória

Doenças de depósito de glicogênio

Defeito na β-oxidação dos ácidos graxos

ERROS INATOS DO METABOLISMO

Page 36: Genética humana e médica

Glicogenose II – doença de Pompe

• Deficiência na α- glicosilase

• Depósito de glicogênio – armazenamento de glicose –

musculatura cardíaca e esquelética – morte dos miócitos

• Mutação localizada no 17q25

• Incidência superior a 1:100 000

FONTE: www.portaleducacao.com.br/enfermagem/artigos/705/glicogenoses-doencas-de-armazenamento -de-glicogenio

Page 37: Genética humana e médica

Localização da mutação da Glicogenose tipo II

Page 38: Genética humana e médica

Caso Clínico

Menino, com um ano e quatro meses, encaminhado para avaliação fonoaudiológica pelo setor

de neurologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São

Paulo (HCFMUSP) que estava acompanhando o caso há seis meses. A hipótese diagnóstica

levantada era de miopatia por depósito de glicogênio, caracterizando uma glicogenose.

Os dados de anamnese revelaram criança de primeira gestação, a termo, com parto

cesariana, sem nenhum diagnóstico neonatal. Aos quatro meses de idade, a alteração

muscular de tronco, pescoço e membros era evidente e se agravava paulatinamente. A

partir dos oito meses, surgiram episódios de engasgos frequentes e vômitos, limitando

consistência alimentar. Na avaliação miofuncional oral foi observado, em repouso, postura

facial e corporal hipotônica, com hiperextensão da cabeça que não se mantinha ereta

sem apoio, lábios entreabertos, relaxamento da musculatura sustentadora e

levantadora da mandíbula, protrusão lingual entre as arcadas dentárias e língua

apoiada no lábio inferior com aspecto macroglosso.

Page 39: Genética humana e médica

Glicogenose II- doença de Pompe

As manifestações clínicas

•Atraso motor

• Cardiomegalia

• Dificuldade respiratória

• Hipotonia generalizada

• Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor.

FONTE: www.portaleducacao.com.br/enfermagem/artigos/705/glicogenoses-doencas-de-armazenamento -de-glicogenio

Page 40: Genética humana e médica

Glicogenose II- Fenótipos

Page 41: Genética humana e médica

Triagem neonatal

Page 42: Genética humana e médica

Detecção, diagnóstico e tratamento de certas doenças genética,

metabólicas e/ou infecciosas podem reduzir significativamente a

mortalidade e as incapacidades associadas a essas doenças.

Não são diagnósticos Necessitam confirmação

Não tem a doença Tem a doença

Estratificam a população

Triagem neonatal

Page 43: Genética humana e médica

Triagem neonatal

• Início em 1976 no Brasil – Estado de São Paulo – Benjamim Schmidt –

fenilcetonúria – Apae-SP – Lei n. 8.069/1990 – TN obrigatório

• Falta de integração – desigualdade e cobertura insuficiente da população

• 1999 – 4º Meeting of International Society for Neonatal Screening –

Estocolmo, Suécia – Sociedade Brasileira de Triagem Neonatal

• 2001 PNTN – critério para cada estado

Page 44: Genética humana e médica

Estruturação de um programa de triagem neonatal (TN)

A eficácia do programa de TN depende de cinco etapas:

Coleta Avaliação

laboratorial Busca ativa

Confirmação diagnóstica e

atendimento clínico Avaliação e acompanhamento

Page 45: Genética humana e médica

TN – Coleta

Coleta de sangue seco em papel filtro Punção calcânea

FONTE: http://estudandoraras.blogspot.com.br/2013/06/triagem-neonatal-teste-do-pezinho.html

Page 46: Genética humana e médica

TN – Avaliação laboratorial

Participação ativa do SRTN Realização de exames

Laboratório de referência Agilidade

Laudo em até 4 dias

Page 47: Genética humana e médica

TN – Busca ativa

SRTN Acompanha resultados e localizar o recém-nascido

SUS Resultados devem ser enviados

Page 48: Genética humana e médica

TN – confirmação diagnóstica e atendimento clínico

• Confirmação por metodologia adequada ou avaliação clínica

• Teste variam com a doença – laboratórios especializados

• Tratamento e acompanhamento

Page 49: Genética humana e médica

TN – avaliação e acompanhamento

• Validação dos testes utilizados

• Verificação da eficiência das busca ativa e análise do benefício

da TN para o paciente

• Família

• Sociedade

Page 50: Genética humana e médica

TN – critérios de inclusão de doenças

• Importante problema de saúde

Extremamente prejudiciais à saúde

da pessoa afeta

Alta incidência

• História natural da doença conhecida

• Fase latente deve ser reconhecível

• Haver teste eficaz

• Condições tratáveis

• Validade, sensibilidade

Page 51: Genética humana e médica

TN – fases de implantação do PNTN

Fase I: triagem, confirmação diagnóstica, acompanhamento e tratamento da

fenilcetonúria e do hipotireoidismo congênito

Fase II: triagem, confirmação diagnóstica acompanhamento e tratamento da

fenilcetonúria, do hipotireoidismo congênito, das hemoglobinopatias.

Fase III: triagem, confirmação diagnóstica, acompanhamento e tratamento

da fenilcetonúria, do hipotireoidismo congênito e de outras

hemoglobinopatias, e da fibrose cística.

Page 52: Genética humana e médica

Doenças triadas do PNTN

Fenilcetonúria

• Autossômica recessiva

• Secundária a enzima hepática fenilalanina-hidroxilase

• Diagnóstico – níveis elevados de fenilalanina no sangue

Hipotireoidismo congênito

• Deficiência

• 1: 3 000/ 4 000

• Diagnóstico: triagem de TSH (TSH – normal, T4↓)

Page 53: Genética humana e médica

Doenças triadas do PNTN

Anemia falciforme e outras hemoglobinopatias

• 1: 600

• ácido glutâmico – valina

• Autossômica recessiva

Fibrose cística

• Autossômica recessiva

• Caucasianos 1: 3 500 no Brasil 1: 10 000

• Diagnóstico triagem tripsina imunoreativa – cloreto no suor

Page 54: Genética humana e médica

Doenças não inclusas no PNTN

• Toxoplasmose

• Citomegalovirose

• Sífilis

• Rubéola

• AIDS

• Doença de chagas

• Galactosemia

• Deficiência de biotinase

• Hiperplasia suprarrenal congênita

• Doença do xarope de bordo

(MSUD)

• Deficiência da desidrogenase acil-

CoA de cadeia média (MCAD)

• Tirosemia

Doenças infecciosas

Doenças passíveis de detecção pela TN

Page 55: Genética humana e médica

Situação atual do PNTN

• Triagem apenas das doenças da Fase I (08+ DF):, AM, AP, DF, PB, PI, RN, RR, SE, TO

• Triagem também das doenças da Fase II (18): AC, AL, BA, CE, ES, GO, MA, MG, MS, MT,PA, PE, PR, RJ, RO, RS, SC e SP

• Triagem também das doenças da Fase III (05): PR, SC, MG, GO, e ES

Fonte: Relatórios anuais enviados pelas SES, 2010

Page 56: Genética humana e médica

I

N

C

I

D

Ê

N

C

I

A

2008

PKU 1: 25 132

HC 1: 2 190

Hb 1: 1 1679

FC 1: 9 381

Situação atual do PNTN

Fonte: Relatórios anuais enviados pelas SES, 2010

INDICADOR CASOS EM ACOMPANHAMENTO

Doença PKU HC Hb FC

2009 1. 616 10.224 7.128 393

TOTAL 18.278

Casos em acompanhamento no PI

Doença PKU HC Hb FC

2009 12 70 0 0

Page 57: Genética humana e médica

Triagem neonatal

Serviço de referência em triagem neonatal (SRTN) credenciado no PI

Hospital Infantil Lucídio Portela – Lacen de Teresina

• O programa de TN no

Piauí realiza somente a

triagem de doenças da Fase

I, ou seja, Fenilcetonúria e

Hipotireoidismo congênito.

Região UF Cobertura em 2009

N

O

R

D

E

S

T

E

AL 77,46%

BA 87,42%

CE 80,26%

MA 73,08%

PB 87,23%

PE 63,39%

PI 73,93%

RN 79,76%

SE 76,02%

Page 58: Genética humana e médica

FARMACOGENÉTICA

Page 59: Genética humana e médica

“Toda vez que uma medicação

chega na população, uma

percentagem de pacientes não vai

responder.”

Marco Aurélio Romano Silva – bioquímico,

UFMG.

O percentual de resposta pode variar de 25% (para alguns

quimioterápicos antitumorais) a 90% (para analgésicos e antitérmicos).

FARMACOGENÉTICA

Page 60: Genética humana e médica

FARMACOGENÉTICA

É o estudo de diferenças na resposta a drogas

decorrentes da variação alélica em genes que

afetam seu metabolismo, sua eficácia e sua

toxicidade.

Farmacocinética Farmacodinâmica

Thompson & Thompson, 2008

Page 61: Genética humana e médica

FARMACOGENÉTICA

Absorção

Ativação

Resposta ao alvo

Catabolismo e excreção

Biodisponibilidade

Metabolização - biotransformação

Concentração do fármaco

Metabolismo

Tom Stracham e Andrew Read, 2013

Page 62: Genética humana e médica

FARMACOGENÉTICA

Reações de metabolização

Reações de fase I Reações de fase II

Oxidação

Hidroxilação

Hidrólise

Acetilação

Glicuronidação

Sulfatação

Enzimas polimórficas

Tom Stracham e Andrew Read, 2013

Page 63: Genética humana e médica

Variação na resposta farmacogenética

Citocromo P450 Sítio ativo ferro-enxofre Inserção de átomo de O

60 genes de P450

Enzimas responsáveis

pelo metabolismo de

fase I

Várias famílias

Tom Stracham e Andrew Read, 2013

Nos anos 1970, verificou-se que indivíduos apresentavam sensibilidade notavelmente

aumentada aos fármacos anti-hipertensivos debrisoquina e antiarrítmica esparteína,

mas poucos níveis urinários dos produtos catabolizado evidenciando defeitos na

metabolização e excreção desses fármacos. A causa era por baixa atividade na

CYP2D6... Classificados como metabolizadores fracos.

Page 64: Genética humana e médica

Variação na resposta farmacogenética

•Seis genes CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4

importantes para a farmacogenética – Fase I – 90% de todas as drogas

LENTOS RÁPIDOS NORMAIS

POLIMORFIRMOS – FENÓTIPOS

Thompson & Thompson, 2008

Fase I do metabolismo de drogas; Citocromo P450

Page 65: Genética humana e médica

Frequências populacionais

A frequência de muitos alelos dos Citocromos P450 difere entre

as populações.

Thompson & Thompson, 2008

Page 66: Genética humana e médica

FENÓTIPO – POLIMORFISMOS

Níveis séricos de uma droga depois da administração de repetidas doses (setas)

em três indivíduos.

Thompson & Thompson, 2008

Page 67: Genética humana e médica

CONTRIBUIÇÃO DAS ENZIMAS DO CITOCROMO P450

13%

17%

8%

3%

43%

12%

4%

CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2 CYP1A1 CYP3A4 CYP2D6 Outros

Thompson & Thompson, 2008

Page 68: Genética humana e médica

•Metabolismo de fase II – polimorfismo da glicuronidação e

toxicidade da camptotecina

Variação na resposta farmacogenética

UGT1A1 Glicorunato transferase 7-etil-10-hidroximcampototetina

Bile

Thompson & Thompson, 2008

Page 69: Genética humana e médica

Frequências populacionais

Thompson & Thompson, 2008

Frequência dos genótipos de UGT1A1 (%) Região/País *1/*1 *1/*28 *28/*28

África subsaariana 30 36 34

Sudeste da Ásia 80 19 1

China 78 20 2

Europa 44 47 9

Subcontinente indiano 29 49 22

Pacífico (Papua - Nova Guiné) 97 3 0

Ameríndios da América do Sul 33 18 7

1* representa o alelo selvagem UGT1A1*1, *28 representa o alelo mutante UGT1A1*28

Page 70: Genética humana e médica

Variação na resposta farmacogenética

Deficiência da Glicose-6-Fosfato Desidrogenase

• Enzima ubíqua – ligada ao X - defeito enzimático

• 400 000 000 de pessoas no mundo

• 10% - afro-americanos ♂ - suscetíveis a hemólise induzida

por drogas

• 400 variantes - heterogêneas geneticamente

Thompson & Thompson, 2008

Page 71: Genética humana e médica

Deficiência na G6PD

Plasmodium falciparum – agente da malária

•G6PD – Enzima ubíqua ligada ao X – enzimas deficientes –

suscetíveis à hemólise induzida por drogas

•Deficiência em G6PD – doença heterogênea geneticamente

mais conhecida

•Droga antimalárica primaquina – induz anemia hemolítica

em alguns homens afro-americanos

Page 72: Genética humana e médica

Mecanismo de hemólise – primaquina – G6PD

Medicado com

drogas oxidantes

Esgotamento da

glutationa

reduzida da

célula

Dano oxidativo

Hemólise

Sulfonamidas e Sulfonas

Dapsona

naftaleno

Enzima G6PD

Defeituosa

Tom Stracham e Andrew Read, 2013

Page 73: Genética humana e médica

Varfarina

• Varfarina - VO – prevenção do tromboembolismo

• Decréscimo da disponibilidade de vitamina K – cofator da enzima -

glutamil carboxilase - ativa o fator de coagulação sanguínea II, VII, IX e X.

Vitamina K Vitamina K

Epóxide inativa

Varfarina

Vitamina K epóxide redutase

(VKOR)

Tom Stracham e Andrew Read, 2013

Page 74: Genética humana e médica

Varfarina

• Varfarina – combinação de S-varfarina e R-varfarina – S três vezes mais

potente que a R

• CYP2C9 – catalisa a conversão de S-varfarina em metabólitos inativos 6-

hidróxi e 7-hidróxi

• CYP1A2 e CYP3A4 – conversão de R-varfarina em metabólitos inativos

• CYP2C9 e VKORC1 + fatores ambientais – 50% a 60% variação à

resposta a varfarina

Tom Stracham e Andrew Read, 2013

Page 75: Genética humana e médica

Referências Bibliográficas

1. NUSSBAUM, R. L.; McINNES, R. R; WILLARD, H. F. Thompson &

Thompson, Genética na Medicina. 7ª Edição. Elsevier, 2008.

2. FACCHIN, Ana Carolina Brusius. Análise molecular de acientes com

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Referências Bibliográficas

Erros inatos do metabolismo e Diagnósticos, Triagem neonatal e Farmacogenética

Page 80: Genética humana e médica

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ

CAMPUS DE PARNAÍBA

CURSO: BIOMEDICINA

PROFESSORA: RENATA CANALLE

Erros inatos do metabolismo e Diagnósticos,

Triagem neonatal e Farmacogenética

Obrigada pela atenção!! Alexandra Carvalho

Diego Menezes

Eveny Costa

Illy Enne

Larissa Pessoa

Rosa Viana