Aluna: Daiene Figueiredo Martins

Apoptose dos neutrfilos e o trmino da inflamao

Os neutrfilos so considerados a primeira linha de defesa do organismo, podendo chegar ao stio inflamatrio em cerca de uma hora aps a leso tecidual e so os principais componentes do pus. A migrao dos neutrfilos atravs do tecido lesado pode ocorrer por transporte paracelular ou transcelular [2]. Neutrfilos ingerem e matam os micrbios atravs da ao de uma grande variedade de armas anti-microbianas, que incluem enzimas proteolticas, protenas antimicrobianas e espcies reativas de oxignio [3]. A apoptose dos neutrfilos um evento central na resoluo da inflamao [1].

Os neutrfilos foram sempre considerados clulas de curta durao, com uma meia-vida de 8 horas na circulao, em seres humanos, no entanto, durante a inflamao os neutrfilos tornam-se ativados e sua longevidade aumenta vrias vezes, o que garante a presena de neutrfilos sensibilizados no local da inflamao [2]. A expectativa de vida mais longa pode permitir que os neutrfilos possam realizar atividades mais complexas num tecido, como contribuindo para a resoluo da inflamao ou formulao de respostas imunes adaptativas, mas a sua persistncia nos tecidos pode levar leso celular ao redor da inflamao [2]. A apoptose dos neutrfilos contribui para a resoluo da inflamao aguda, desligando assim as suas principais vias secretoras, as membranas celulares permanecem intactas, evitando assim a liberao de agentes citotxicos para o ambiente extracelular e diminuindo com isso a amplificao da resposta inflamatria [3]. Logo no incio da apoptose, os neutrfilos mostram sinais principais (Find me e Eat me) para a sua fagocitose pelos macrfagos, o que fundamental para impedir a liberao de contedos prejudiciais no ambiente, alm de promover a mudana de perfil nos macrfagos (alternativamente ativados ou anti-inflamatrio) por promoo da produo de citocinas anti-inflamatrias, como a IL-10 e TGF- , enquanto suprime a produo de citocinas inflamatrias [3].

At a presente data, tm sido descrito principalmente quatro sinais Find me, que incluem: lisofosfatidilcolina (LPC), esfingosina 1-fosfato (S1P), fractalcina (CX3CL1), e os nucletidos ATP e UTP [1]. Sinais Eat me so marcadores de superfcie que permitem a identificao de uma clula em apoptose [1]. Estes sinais podem ser expostos atravs da sntese de novo de molculas na membrana da clula ou existentes que sofrem modificaes durante a apoptose, conforme por exemplo, os peptdeos derivados do domnio N-terminal ANXA1 [1]. A fosfatidilserina (PS) localizada na membrana externa da clula apopttica o mais conhecido sinal eat me [1].

Embora os mecanismos envolvidos na regulao e execuo de apoptose nos neutrfilos tm muitas semelhanas com aqueles descritos em outros tipos de clulas, a apoptose nos neutrfilos mostram algumas peculiaridades [3]. A produo de espcies reativas de oxignio (ROS) mediada por fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) representa o evento-chave na limitao da sobrevivncia e desencadeamento da apoptose das clulas [1]. Aps a estimulao, neutrfilos produzem enormes quantidades de ROS devido ativao da enzima NADPH oxidase [3]. Os mecanismos atravs dos quais ROS estimulam a apoptose de neutrfilos permanecem mal definidos [3]. Acredita-se que ROS induz a apoptose atravs da ligao independente a receptores de morte [3]. Outra hiptese que ROS tambm pode promover a apoptose, interferindo com a ativao de vias de sobrevivncia mediadas por NF- B e MAPKs [3]. Por outro lado, e descobrindo um novo caminho na regulao da funo dos neutrfilos, recentemente relataram que a Btk quinase regula negativamente tanto a produo de ROS e apoptose em neutrfilos humanos [3]. Recentemente, tm-se mostrado tambm que os inibidores de CDK, tais como R-roscovitine acionam a apoptose de neutrfilos via caspase-dependente, eles antagonizam a sobrevivncia de efeitos induzidos por vrios agentes anti-apoptticos, e marcadamente melhoram a resoluo de doenas inflamatrias em modelos experimentais, esses resultados so muito interessantes e inesperados porque neutrfilos so clulas terminalmente diferenciadas e a funo principal de CDK a regulao do ciclo celular [3]. Embora, os mecanismos que inibidores de CDK estimulam para promover a apoptose dos neutrfilos continuam no sendo muito claros, acredita-se que a sua atividade pr-apopttica est relacionada com a capacidade de reduzir a expresso da protena anti-apopttica Mcl-1[3]. Outra protena envolvida na apoptose dos neutrfilos a protena reguladora Antgeno nuclear de proliferao celular (PCNA), ela encontrada em altas quantidades no citosol dos neutrfilos, o que bastante intrigante, devido incapacidade destas clulas em proliferar. Curiosamente, PCNA demonstrou ser constitutivamente associada com procaspase-3, procaspase-8, e procaspase-9 presumivelmente para evitar a sua ativao.

Concluindo, a resoluo da inflamao decorrente de um processo complexo onde a apoptose dos neutrfilos e a sua subseqente remoo so um potente mensageiro anti-inflamatrios [1]. Ento, torna-se evidente que o conhecimento dos mecanismos que controlam a apoptose dos neutrfilos de imensa importncia para a atuao no controle da resposta inflamatria.Referncias:[1] 1: Ortega-Gmez A, Perretti M, Soehnlein O. Resolution of inflammation: an

integrated view. EMBO Mol Med. 2013 May;5(5):661-74. doi: 10.1002/emmm.201202382.

Epub 2013 Apr 17. PubMed PMID: 23592557; PubMed Central PMCID: PMC3662311.

[2] 1: Kolaczkowska E, Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and

inflammation. Nat Rev Immunol. 2013 Mar;13(3):159-75. doi: 10.1038/nri3399.

Review. PubMed PMID: 23435331.

[3] 1: Gabelloni ML, Trevani AS, Sabatt J, Geffner J. Mechanisms regulating

neutrophil survival and cell death. Semin Immunopathol. 2013 Jul;35(4):423-37.

doi: 10.1007/s00281-013-0364-x. Epub 2013 Feb 1. PubMed PMID: 23370701.