mediadores da inflamação - crfmg.org.br · significam pegar fogo): é uma reação dos tecidos...

Mediadores da Inflamação

Helvio Fagundes, Farm. M.Sc.

Os componentes da reação inflamatória aguda*

• Inflamação aguda refere-se aos eventos que ocorrem nos tecidos em resposta a um patógeno invasor ou na ocorrência de um evento nocivo.

• Protetora x prejudicial

• Resultado final: cura ou inflamação crônica

• Inflamação ou flogose (da latim inflamare e do grego phagos, que

significam pegar fogo): é uma reação dos tecidos vascularizados a um agente agressor caracterizada pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício. “é uma resposta vascular a injúria”

Caracterização da inflamação

(1) Vasodilatação dos vasos sanguíneos adjacentes com aumento do fluxo local;

(2) Aumento da permeabilidade capilar com acúmulo de fluido no espaço intersticial;

(3) Possibilidade de coagulação do fluido intersticial por excesso de fibrinogênio e outras proteínas extravazadas dos capilares;

(4) Migração de um grande número de granulócitos e monócitos para o tecido, e

i

(5) nchaço das células dos tecidos.

Histamina, bradicinina, serotonina, prostaglandinas, produtos de reação do sistema Do complemento, produtos de reação da cascata da coagulação e múltiplas

substâncias chamadas linfocinas, participam destes eventos e são secretados pelas células envolvidas com a resposta inflamatória

calor rubor edema dor Perda da função

Etapas do processo Inflamatório envolvem mecanismos distintos

(1) uma fase transitória aguda, caracterizada por vasodilatação local e aumento da permeabilidade capilar,

(2) uma sub-fase aguda retardada, principalmente caracterizada por infiltração de leucócitos e de células fagocíticas,

(3) uma fase proliferativa crônica, na qual ocorre a degeneração do tecido e fibrose.

Etapas do processo inflamatório – Eventos iniciais

• Um dos primeiros resultados da inflamação é o chamado `wall-off ‘:

na área da lesão a partir de tecidos remanescentes os coágulos de fibrinogênio bloqueiam o espaço do tecido linfático na área inflamada de modo que depois de um tempo raramente fluido flui através dos espaços.

Esse processo de “ construção de muros” atrasa o a propagação de bactérias ou produtos tóxicos.

Resposta Inflamatória Aguda Macrófagos teciduais

Macrófagos presentes nos tecidos, sejam eles histiócitos nos tecidos subcutâneos, macrófagos alveolares nos pulmões, microglia no

cérebro ou outros, começam imediatamente a suas ações fagocíticas.

Eventos:

– Reconhecimento por macrófagos de PAMP (padrões moleculares associados a patógeno).

• Ex: peptideoglicano, lipopolissacarídeo...

– Aumento de tamanho e síntese proteica – Expressão de receptores Toll – Aquisição de mobilidade – Deflagração de vias intercelulares que resultam na produção de

mediadores da inflamação (citocinas). PAMP-Toll • Fator de necrose tumoral; Interleucina (IL-1)

Consequência inicial da ativação dos macrófagos

• Produção Fator de necrose tumoral e IL-1:

– Aumento da permeabilidade – exsudação de líquidos – aumento da produção de mediadores da inflamação.

– Expressão de moléculas de adesão.

– Migração e adesão Neutrófilos – Quimiotaxinas e integrinas.

Resposta Inflamatória Aguda Ação dos Leucócitos - Neutrófilos

Mais ou menos depois de uma hora que a inflamação começa, um grande número de neutrófilos começa a invadir a área inflamada do sangue.

(1) Marginação ICAM (molécula de adesão intercelular)

(2) promovem o afastamento das células endoteliais e permitem que vários outros neutrófilos permeiem o tecido inflamado (diapedese)

(3) liberam outros produtos de inflamação provocam a quimiotaxia dos neutrófilos para os tecidos afetados

(4) matam as bactérias por englobamento, digestão e produção de ROS

Resposta Inflamatória Aguda Ação dos Leucócitos – Neutrófilos

Resultados

A área inflamada se torna bem permeada pelos neutrófilos que começam imediatamente as suas funções de sequestro, eliminação e remoção de corpos estranhos

Aumento no número de neutrófilos no sangue - Neutrofilia.

Algumas horas após o aparecimento da inflamação aguda grave o número de neutrófilos no sangue aumenta 4-5 vezes:

de um normal 4000-5000 para 15.000-25.000 neutrófilos por microlitro.

Resposta inflamatória “O Segundo Macrófago”

• Com a invasão dos neutrófilos, os monócitos do sangue entram no tecido inflamado expandem-se e diferenciam-se em macrófagos.

• O acúmulo de macrófagos na área de tecido inflamado é muito mais lento do que dos neutrófilos, requerendo vários dias para tornarem-se efetivos.

• Depois de vários dias a várias semanas, os macrófagos finalmente dominam as células fagocíticas da área inflamada devido a um aumento progressivo da produção de monócitos pela medula.

video

• http://www.youtube.com/watch?v=suCKm97yvyk

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Eventos vasculares

• Exsudato líquido rico em entidades protéicas com atividade biológica:

– Participam das cascatas proteolíticas do complemento, da coagulação, do sistema fibrinolítico e das cininas.

– O exsudato é transportado por vasos linfáticos até os gânclios ou tecidos

linfáticos locais, onde os produtos do MO invasos podem iniciar uma resposta imune.

Eventos participantes da inflamação

• Dilatação inicial das pequenas arteoríolas – aumento do fluxo sanguíneo;

• Subseqüente redução do calibre das arteríoloas;

• Estase do sangue e aumento da permeabilidade das vênulas pós capilares com exsudação de líquidos.

• Mediadores da vasodilatação: histamina, prostglandinas (PG) E2 e I2.

• Mediadores da vasoconstrição e coagulação: tomboxanos e prostaciclinas

Nome Tipo Fonte Descrição

Lisossomos Enzimas granulócitos Capazes de digerir vários compostos protéicos os quais podem ser derivados do plasma ou do agente patogênico

Histamina Amina vasoativa Mastócotos

basófilos plaquetas

Armazenada em grânulos, a histamina é liberada em resposta vários estímulos. Causa distensão das arteríolas e aumenta permeabilidade venosa.

IFN-γ Citocina T-cels, NK cels

Propriedades antivirais, antineoplasicas. Originalmente chamado de fator de ativação de macrófagos, especialmente importante para a manutenção da inflamação crônica.

IL-8 quimiocina macrófagos primários

Ativação e quimioatração de neutrófilos.

Leukotrieno B4 Eicosanoide Leucócitos

Medeia a adesão leucocitária, pemite ao atravessamento da parede endotelial. Para os neutrófilos, exerce quimiotaxia, capaz de induzir a formação de ROS e a liberação de lisozimas.

Óxido Nitrico Gás soluvel Macrófagos,

células endoteliaos e alguns neurônios

Vasodilatador potente, produz relaxamento do músculo liso e diminui a agregação plaquetária, tem atvididade antimicrobiana em altas concentrações.

Prostaglandinas Eicosanoides Mastócitos Um grupo de derivados lipídicos que pode causar vasodilatação , febre e dor (principais alvos terapêuticos )

TNF-α and IL-1 Citocinas Macrófagos primários

Afetam uma variedade de celulas e induzem a produção de citocinas, febre, aderência leucocitária, ativação dos fibroblastos. Responsíveis aos efeitos sistêmicos da inflamação.

Sistema do complemento

Derivados proteicos Iação citolítica, facilitadora da fagocitose e quimiotática para os neutrófilos

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http://www.ivline.info/2011/01/basics-of-acute-inflammation.html







Alvos terapêuticos do Processo Inflamatório

Mediadores químicos nos processos inflamatórios:

1) Aminas (Histaminas)

2) Lipídios (Prostaglandinas)

3) Peptídeos (Bradicinina)

Mediadores da Inflamação

Prostaglandinas:

Mediadores produzidos em quase todos os tecidos do corpo em quantidades muito pequenas. Agem localmente nos tecidos com metabolização rápida.

Não circulam no sangue em concentrações significativas.

Regulam o processo inflamatório, a temperatura corporal, a analgesia, a agregação plaquetária e inúmeros outros processos.

Ativam o sistema imunológico iniciando o processo de defesa (inflamação).

Mecanismos da dor e as vias de sinalização

Inibidores da COX

Produção e ação das prostaglandinas e tromboxanos

THE COXIBS, SELECTIVE INHIBITORS OF CYCLOOXYGENASE-2. GARRET A. FITZ GERALD , M.D., AND CARLO PATRONO, M.D. N Engl J Med, Vol. 345, No. 6, 2001

Ácido Araquidônico

COX-1

Prostaglandinas

Citoproteção GI

Agregação plaquetária

Função renal

COX-2

Prostaglandinas

Inflamação

Dor

Febre

COX-2 Inibição específica

Constitucional Constitucional

e induzível

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AINES Antiinflamatórios não esteroidais

• Todos os AINE’S possuem atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória.

• Suas indicações variam de acordo com suas especificidades e de acordo como os estudos e evidências clínicos.

Clinicamente, a maioria destes agentes é utilizada para tratar dor e condições Inflamatórias reumáticas ou não.

Mecanismo de Ação dos AINE

Inibição das ciclooxigenases, sem atingir a lipoxigenase nem outros mediadores da inflamação.

Farmacologia dos AINES

ANTINFLAMATÓRIA

- Reduz a síntese dos mediadores da inflamação - Reduz mediadores químicos do sistema da calicreína

- Inibe a aderência dos granulócitos

- Estabiliza lisossomas

- Inibe a migração de leucócitos polimorfonucleares e macrófagos para os sítios onde há inflamação.

ANTIPIRÉTICA EFEITO ANTIPIRÉTICO:

Reduz a temperatura corporal elevada

Bloqueia a produção de prostaglandinas induzida pelos pirogênios

Bloqueia a resposta no SNC à interleucina-1

Inibição da ação

sensibilizante das PG

Inibição da síntese do tromboxano.

Inibem a agregação plaquetária e

prolongam o tempo de sangramento

ANALGÉSICO

ANTIPLAQUETÁRIO

Usos Terapêuticos

Todos são antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios, mas com graus diferentes sobre essas atividades.

1. 1. Analgésicos

• Dor leve a moderada

• Não produz efeitos indesejáveis dos opióides no SNC

• Aliviam a dor relacionada à inflamação

• PG: sensibilizante das terminações nervosas às ações da bradicinina, histamina, outros mediadores químicos

Diclofenaco, ác. Mefenâmico, cetoprofeno, ibuprofeno, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam.

Usos Terapêuticos

Todos são antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios, mas com graus diferentes sobre essas atividades.

1.2. Antiinflamatórios

• distúrbios músculo-esqueléticos inflamatórios (artrite-reumatóide, osteoartrite, etc)

Anti-inflamatórios: Flurbiprofeno, indometacina, naproxeno, tenoxicam, nimesulida.

1.3. Antipiréticos

• Febre: ocorre quando o ponto de ajuste do centro termorregulador está alterado

• Causa: de prostaglandinas

• Antipiréticos: reduzem a temperatura corpórea apenas nos estados febris

• Alguns são contra-indicados para uso prolongado pelos efeitos tóxicos (p.ex.: fenilbutazona)

Antipiréticos:

Ibuprofeno, indometacina, naproxeno; dipirona e acetaminofen (paracetamol)

Usos Terapêuticos

Regulação da temperatura corporal

Febre e efeito dos antipiréticos

1.4. Dismenorréia Primária

• A liberação de PG pelo endométrio durante a menstruação pode causar cólicas fortes.

Ácido menfenâmico, piroxicam, nimesulida

Usos Terapêuticos

1.5Antireumáticos:

Diclofenaco, diflunisal, etodolaco, ibuprofeno, indometacina, meloxicam, naproxeno, piroxicam, fenilbutazona, tenoxicam.

1.6 Para combater a gota:

Diclofenaco, indometacina, naproxeno, fenilbutazona.

Usos Terapêuticos

1.7Profiláticos da enxaqueca:

Ibuprofeno, naproxeno, indometacina, ac. Mefenamico.

1.8Supressores da enxaqueca

Diclofenaco, etodolaco, ibuprofeno, cetoprofeno, ac. Mefenamico, naproxeno.

Usos Terapêuticos

1-9Inibidor de síntese de prostaglandinas renais (Síndrome de Bartter)

Indometacina

Classificação dos AINES

Salicilatos

Ác. salicílico * Salicilato de sódio * Salicilato de metila * Diflunisal

• Ácido Acetilsalicílico 1os fármacos desta classe

Ágem ao nível dos centros termorreguladores do hipotálamo e exercem função antipirética..

Baixam a febre por dilatação dos pequenos vasos da pele

Eficazes em artralgias, têm ação analgésica e antialérgica, além de diminuir a permeabilidade

vascular na área lesada.

Pirazolônicos

Butazonas, dipirona

Paraminofenol

Fenacetina

Paracetamol = Acetominofen

AAS


Ácido indolacético

Indometacina, Sulindaco

Ác. Heteroarilacético/fenilacético

Ibuprofeno, Naproxeno

Fenoprofeno, cetoprofeno

Ác. Arilpropiônico

Tolmetin, Diclofenaco, Cetorolaco,Etodolaco

naproxeno

diclofenaco

cetoprofeno


Ácido enólico

Piroxican, Meloxican, Tenoxican

Outros (inibidores seletivos da COX-2)

Nimesulide, Celecoxibe, Rofecoxibe

piroxicam

Ação antiinflamatória

-Inibe a enzima ciclooxigenase - As aines apresentam variáveis seletividade para ( COX-1 e COX-2) -As AINES podem aumentar a produção de leucotrienos que agrava o processo inflamatório

- Os glicocorticóides inibem a fosfolipase A2 (são + abrangentes inibem a formação do ác. Araquidônico e portanto compromete a síntes de PGL e leucotrienos) os glicocorticóides também bloqueiam a COX2

Efeitos renais

1. As PGL promovem vasodilatação renal, inibem a reabsorção de cloretos e causam aumento da diurese. 2. Com o uso de aines - que inibem a síntese de PGLs – vamos observar aumento da volemia. - os AINES exercem poucos efeitos sobre a função renal nos indivíduos normais ja que as PGLs exercem um efeito mínimo em indivíduos com o sódio normal - mas são potencialmente perigosos em pacientes com ICC – cirrose – ascite – doença renal - hipovolêmicos

Mecanismos de ação propostos para atividade farmacológica dos AINE’S

• Analgésica: – Ação a nível periférico, bloqueia a síntese de pgl’s

• Anti-gota: – Vias aalgésicas e anti-inflamatórias, não corrige hiperuricemia

• Anti-inflamatória – Reduçao da atividade das pgl’s, enzimas lisossomais, migração de

leucócitos, processos imunológicos ligados às celulas mesenquimais.

– Obs:o cetoprofeno, particularmente, inibe a síntese de leucotrienos, a atividade da bradicinina e estabiliza as enzimas lisossomais.


• Antipiréticos: – Atuam, provavelmente, a nível hipotalâmico, no centro

termo-regulador, que promove vasodilatação periférica.

– Redução da atividade das pgl’s no hipotálamo.

• Anti-dismenorréia: – Redução da atividade das pgl’s na cavidade uterina;

– Reduzem a contratibilidade do endométrio e a pressão (por promover vasodilatação)- bradicinina.


• Enxaqueca:

– Inibem a ação das pgl’s dos vasos sanguíneos cerebrais que podem promover vasoconstrição ou vasodilatação.

Precauções a se considerar para os AINE’s Sistêmcos

• Sensibilidade cruzada – Pacientes que apresentaram reações de hipersensibilidade

ao AAS, cetrolaco ou quaisquer derivados do ác. Fenilacético, são potencialmente sensíveis a quaisquer AINE’S.

– Sintomas: • Broncocontrição, reações anafiláticas, pólipos nasais, edema

generalisado, anasarca, exantema.

• Carcinogenicidade: – Leucemia – fenilbutazona.


• Getação 1o trimestre:

• Categoria B FDA: – Diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno

• Categoria C FDA: – Diflunisal, etodolaco, ác. Mefenâmico, fenilbutazona,

• Gestação a partir do 2o trimestre: – Possibilidade de gerar hipertensão pulmonar, fortes efeitos

contritivos nas arteríolas da interface materno-fetal.


• Cirurgias:

• Risco menor:

– 1 dia: diclofenaco, diflunisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, ác. mefenâmico;

– 4 dias: naproxeno

– 2 semanas: piroxicam

Interações presentes nas principais classes farmacoterapêuticas

Antiinflamatórios não estereoidais sistêmicos

Interações ao nível da farmacocinética

• Mudanças na motilidade do TGI

• Deslocamento da ligação às proteínas transportadoras.

– Percentual de ligação x volume de distribuição.

– Medicamentos ácidos x medicamentos básicos – volume de distribuição

• Exemplo:

Fonte: Avery’s Drug Treatment

Interações medicamentosas a se considerar para os AINE’s Sistêmicos

• Em ordem de significância.

• Combinações contendo quaisquer dos seguintes medicamentos têm potencial para serem clinicamente significantes.


• Para todos os AINE’S:

• Paracetamol: – Efeitos adversos renais, recomenda-se acompanhamento rigoroso do

clínico.

• Álcool, corticosteróides, corticotropina e suplementos a base de potássio: – Risco de efeitos gastrintestinais – ulcerações e hemorragias

– Entretanto, uso concomitante de costicóides com AINE’s pode oferecer benefícios terapêuticos adicionais para o tratamento da artrite reumatóide.


• Anticoagulantes: coumarinas, heparina e agentes trombolíticos; – Ulcerações e sangramentos no TGI.

– Diclofenaco e ác. Mefenâmico em doses usuais causam menores danos potenciais.

– Etodolaco, ibuprofeno, , indometacina, oxicam’s – estudos demonstram deslocamento das ligações das prot. Plasmáticas dos derivados cumarínicos após 2 semanas de uso concomitante.

– Fenilbutazona inibe metabolismo das cumarinas.


• Insulina:

• AINE’s potencializam seu efeito hipoglicemiante.

– As pgl’s estão diretamente envolvidas nos mecanismos regulatórios do metabolismo da glicose.


• Anti-hipertensivos:

– Flurbiprofeno, indometacina, ibuprofeno, naproxeno e piroxicam ibibem mais significativamente as pgl’s renais e aumentam a retenção de sódio.

– Interações mais significativas com os diuréticos.


• Aspirina/AAS

– Não se recomenta uso concomitante;

– Risco de efeitos no TGI pgl’s + Tx2

• Ácido Valpróico:

– risco de trombocitopenia;

– O ác. Valpróico também inibe a agregação plaquetária;


• Colchicina: – Efeitos no TGI, risco de sangramento.

– Uso concomitante com a fenilbutazona: risco de efeitos adversos hematológicos.

• Ciclosporinas: – A inibição das pgl’s renais pode aumentar as

concentrações plasmáticas das ciclosporinas;

– Pode aumentar tbm o risco de toxicidade renal inerente às ciclosporinas.

Farmacoterapia clínica dos AINE´s

Principios da orientação, acompanhamento farmacoterapêutico

e prescrição Racional

Qual seria sua escolha? (qual é o seu plano A e B)

1)Paciente de com febre de 38ºC, diagnóstico de amigdalite. Além do antibiótico, quais medicamentos prescreveria? a) sendo criança; b) se maior de 12 anos. 2)Paciente com febre “quebra ossos” (possível quadro de dengue). Qual analgésico/ antitérmico/ AINE usaria/evitaria? 3) Paciente com dor e sinais flogísticos em joelho direito após queda e traumatismo. Qual droga poderia ser prescrita? Qual a via? 4) Para uma paciente com dismenorréia. 5) Uma gestante com cefaléia.

Qual seria sua escolha? (Planos A e B)

6) Homem, 65 anos, após um futebol com os netos chega para consulta com “dor na coluna” lombalgia). O que você prescreveria?

7) Em um pós-operatório de cirurgia ortopédica (fratura de rádio), um

médico prescreveu Diclofenaco 50mg de 8/8h + Cetorolaco de Trometamol sublingual 12/12h. Comente a prescrição baseando-se na farmacocinética, sinergismo e mecanismo de ação dos fármacos.

Você concorda com a associação? Considere riscos e benefícios. Se tivesse que mudar essa prescrição por reação de hipersensibilidade

a algum dos componentes, o que você prescreveria? 8) Menino de 9 anos, com fratura no 5º dedo da mão. Ortopedista prescreveu luva gessada e nimesulida. Você concorda?

DOR: “experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada a dano tecidual real ou potencial, ou descrita em termos desse tipo de dano”.

(Farmacologia Clinica, Fuchs e col., 2010)

Dor: Para 40 milhões de brasileiros, ela é crônica. DOR: “experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada a dano tecidual real ou potencial, ou descrita em termos desse tipo de dano”. (Farmacologia Clinica, Fuchs e col., 2010) das prioridades da medicina.” 24 de Agosto de 2011

37.3% a 41.1% da população adulta apresenta dor crônica (Journal of Pain Research 2011:4 279–286)

HÁBITOS DE PRESCRIÇÃO ANTI-ÁLGICA Numa População de Doentes com Patologia Crónica Reumatológica

Rui FIGUEIREDO et al, Hábitos de prescrição anti-álgica, Acta Med Port. 2011; 24(1):053-058

AINES, tema do cotidiano:

Análise do perfil de automedicação em mulheres idosas brasileiras. Ciência & Saúde Coletiva, 13(4):1219-1226, 2008

ANÁLISE E CLASSIFICAÇÃO DOS ITENS DE PRESCRIÇÃO

Prescrições de medicamentos off-label e não licenciados em unidade de terapia intensiva pediátrica Farm Hosp. 2011. doi:10.1016/j.farma.2010.12.008

Drug utilization study in pediatric prescriptions of a university hospital in southern brazil: off-label, unlicensed and high-alert medications Dos Santos L, Heineck I. Farm Hosp. 2011. doi:10.1016/j.farma.2010.12.008

Antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs)

• Situações clínicas comuns. Como você faria?

• Mecanismo de ação - EFICÁCIA

• Grupos de AINES

• Analgésicos de uso comum – comparação.

• Efeitos colaterais - SEGURANÇA

• Montar tabela pessoal (Passo 3)

• Exercício de prescrição/indicação

INDICAÇÃO RACIONAL DE MEDICAMENTOS

Resumo do caso: Passo 1 _ DEFINIR O PROBLEMA DO PACIENTE. Fisiopatologia da doença. Paciente utiliza fármacos que causam o problema? Passo 2 _ ESPECIFICAR O OBJETIVO TERAPÊUTICO. Definir o objetivo terapêutico (vai tratar para quê?).Especialmente para doenças crônicas (DM, dislipidemias etc.) Passo 3 _ VERIFICAR SE O SEU TRATAMENTO É ADEQUADO PARA O PACIENTE EM

QUESTÃO. Inventário das estratégias terapêuticas medicamentosas e outras de apoio. Seleção de grupos de medicamentos mais utilizados no tratamento específico; conhecer mais escolhidos e efeitos colaterais mais freqüentes de cada medicamento. Os critérios devem ser : EFICÁCIA, SEGURANÇA, CONVENIÊNCIA / APLICABILIDADE, CUSTO.

Indicações para o manejo da dor

Crises dolorosas na doença falciforme Rev. Bras. Hematol. Hemoter. vol.29 no.3 São José do Rio Preto July/Sept. 2007

Crises dolorosas na doença falciforme no.3 São José do Rio Preto July/Sept. 2007 Rev. Bras. Hematol. Hemoter. vol.29

Efeito analgésico • PGL estimulam diretamente as terminações nervosas livres. Reação inflamatória PGE2 e PGI2 Sensibilização dos nociceptores AINE • AINES: são úteis em doenças associadas a um aumento da síntese de PGL (artrite,

bursite, dor de dente, dismenorréia), porém não evitam a progressão da lesão patológica.

• Em combinação com opióides: dor pós-operatória; pacientes oncológicos etc. • Alívio de cefaléia: pode estar relacionada à abolição do efeito vasodilatador das PGL sobre vasos cerebrais.

Aplicações terapêuticas na clínica

Discussão

Qual seria sua escolha? (qual é o seu plano A e B)

1)Paciente de com febre de 38ºC, diagnóstico de

amigdalite. Além do antibiótico, quais

medicamentos prescreveria?

a) sendo criança; b) se maior de 12 anos.

2)Paciente com febre “quebra ossos” (possível

quadro de dengue). Qual analgésico/

antitérmico/ AINE usaria/evitaria?

3) Paciente com dor e sinais flogísticos em joelho

direito após queda e traumatismo. Qual droga

poderia ser prescrita? Qual a via?

4) Para uma paciente com dismenorréia.

5) Uma gestante com cefaléia.

Discussão Qual seria sua escolha? (Planos A e B)

6) Homem, 65 anos, após um futebol com os netos chega

para consulta com “dor na coluna” (lombalgia). O que você

prescreveria?

7) Em um pós-operatório de cirurgia ortopédica (fratura de

rádio), um médico prescreveu Diclofenaco 50mg de 8/8h +

Cetorolaco de Trometamol sublingual 12/12h. Comente a

prescrição baseando-se na farmacocinética, sinergismo e

mecanismo de ação dos fármacos.

Você concorda com a associação? Considere riscos e benefícios. Se

tivesse que mudar essa prescrição por reação de

hipersensibilidade a algum dos componentes, o que você

prescreveria?

8) Menino de 9 anos, com fratura no 5º dedo da mão.

Ortopedista prescreveu luva gessada e nimesulida. Você

concorda?

Aplicações clínicas dos AINES

Antiinflamatórios não esteroidais “São medicamentos sintomáticos, inespecíficos, não interferindo na

história natural das doenças inflamatórias.” “Seu emprego está marcado por dois desvirtuamentos principais”: 1. Uso em traumatismos (...) na crença de que tenham efeito analgésico superior ao dos analgésicos convencionais; 2. Uso em situações onde a atividade antiinflamatória não deve ser inibida – pois que se constitui em proteção orgânica – (...) como nas infecções, reações imunitárias a agentes externos. Sendo necessário o tratamento específico (ex. ATB).

COMO SE DIVIDEM OS AINE'S PELO MECANISMO DE INIBIÇÃO DA CICLOXIGENASE:

(1) Irreversível (Inativação Irreversível da enzima): Aspirina, Indometacina, diclofenaco; (2) Competitiva reversível (compete com o ácido araquidônico, substrato): Ibuprofeno, Naproxeno, Piroxicam, Ácido Mefenâmico; (3) Não Competitiva Reversível: Paracetamol, Fenilbutazona, Nimesulida, Dipirona,

Sulindaco; (Têm propriedades antioxidantes ou aprisionamento de radicais livres que estimulam a enzima).

“Medicina baseada em evidências”

Safety of oral use of nimesulide in children: systematic review of randomized

controlled trials. Gupta P, Sachdev HP.

ndian Pediatr. 2003 Jun;40(6):518-31 Department of Pediatrics, University College of Medical Sciences, Delhi 110 095, India.

BACKGROUND: Nimesulide has been widely used to treat fever in children. Due to reports of adverse drug reactions, discontinuation or modification of its use has been suggested.

OBJECTIVE: To evaluate the safety of oral use of nimesulide in children. DESIGN: Systematic review of published randomized controlled trials. SEARCH STRATEGY: Electronic searches of databases (PubMed, Cochrane, Toxnet) for relevant trials upto January 2003 using specified key words. The studies were also identified by searching the references of available meta-analyses and review articles, and bibliography of pertinent references.

INCLUSION CRITERIA: Randomized controlled trials in children (less than or equal to 18 years of age) comparing the use of oral nimesulide with placebo or other antipyretic, antiinflammatory or analgesic agents.

OUTCOME: The primary outcome variable included the commonly encountered adverse effects of nimesulide therapy, i.e., hypothermia, abdominal symptoms, gastrointestinal bleeding, and elevated liver enzymes.

DATA COLLECTION AND ANALYSIS: One of the authors developed a questionnaire and independently extracted data on methods, type of participants, interventions and outcomes. The meta-analysis was conducted using pooled relative risk with 95% confidence intervals, with random effects model assumption.

Safety of oral use of nimesulide in children: systematic review of randomized controlled trials. Gupta P, Sachdev HP.

RESULTS: We identified 16 trials that fulfilled the inclusion criteria. These included 1254 subjects, with mean age etween 22 -140 months. Nimesulide was primarily used for its antipyretic (10 trials) or anti-inflammatory and analgesic activity (4 trials).

One study each evaluated the symptomatic improvement in ARI and bronchial asthma. The control group included administration of placebo (3 studies), paracetamol (9 studies), and ketoprofen, naproxen, mefanemic acid and aspirin in one study each.

The pooled effect sizes of various adverse events as compared between nimesulide and different control groups were: hypothermia (RR: 1.055; 95% CI: 0.184 - 6.047; P = 0.952), abdominal symptoms (RR: 0.464; 95% CI: 0.264 - 0.816; P = 0.008), gastrointestinal bleeding (RR: 0.914; 95% CI: 0.236 - 3.543; P = 0.896), and asymptomatic liver enzyme elevation (RR: 2.678; 95% CI, 0.558-12.853; P = 0.218). Cutaneous and renal adverse effects were not seen in any of the included studies.

CONCLUSION: Oral nimesulide is as safe or unsafe as other analgesicsantipyretics for short-term use (less than or equal to 10 d) in children. The drug is

best avoided in known or suspected liver disease; caution is warranted while prescribing nimesulide concomitantly with other hepatotoxic drugs. There is limited data for drawing concrete inferences below the age of six months.

PMID: 12824661 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free Article

“Medicina baseada em evidências”

Uso racional de AINES na pediatria

estado de São Paulo Comissão Farmacoterapêutica – Informe Técnico USO RACIONAL DE ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO HORMONAIS (AINH) EM PEDIATRIA Os países em desenvolvimento, inclusive o Brasil ainda não possuem políticas e normas regulatórias

exatas no que concerne à venda, propaganda e prescrição de medicamentos, principalmente na faixa etária pediátrica.

Atualmente, este fato tem sido uma das principais preocupações dos educadores em Farmacoterapia de

alguns centros formadores médicos e até mesmo da própria Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).

Dentro da faixa etária pediátrica, sem dúvida alguma, os AINH são os mais consumidos, sendo vendidos nas farmácias mesmo sem qualquer receita. E a população leiga até faz uso dos AINH sem mesmo ter passado por orientação médica. São utilizados desde para combater a febre até para o tratamento de dores de qualquer natureza, não importando se é aguda, recorrente ou crônica.

Em países desenvolvidos, a indicação dos AINH na faixa etária pediátrica é bastante restrita, pois com exceção do ibuprofeno, existem poucos estudos do seu uso em crianças abaixo de 12 anos e mesmo adolescentes.

A falta de esclarecimento sobre os reais benefícios e riscos destes medicamentos tem levado ao seu uso indiscriminado, principalmente no meio pediátrico. Muitas vezes são prescritas sem um objetivo terapêutico específico e claro. E a conseqüência disso é o aparecimento de IATROGENIAS e de outros eventos adversos que aumentam o custo terapêutico, além do aumento da morbidade e da mortalidade.

Os AINH constituem um grupo heterogêneo de substâncias que apresentam ações antitérmicas, analgésicas e antiinflamatórias.

Recentemente, a CFT excluiu a nimesulida 50 mg/mL solução oral e incluiu ibuprofeno 50 mg/mL na Relação de Medicamentos Essenciais para a Rede Básica. Essas decisões foram baseadas nos estudos que se seguem e das considerações:

• Em revisão do assunto feita por Bricks e Silva (2005) citando

metanálise que incluiu 17 estudos aleatorizados (1820 crianças e adolescentes) verificou-se que o paracetamol (7-15 mg/Kg) e ibuprofeno (4-10 mg/kg) mostraram efetividade semelhante no controle da dor (3 estudos em 186 crianças) e que o ibuprofeno foi mais efetivo na redução da febre.

• Em maio de 2005, o laboratório produtor de nimesulida, emitiu alerta desaconselhando seu uso em crianças menores de 12 anos, em face ao relato de dois episódios de síndrome de Reye em Portugal, possivelmente associados ao seu uso.

Uso racional de AINES na pediatria

Referências bibliográficas: 1. Bricks LF e Silva, CAA. Recomendações para o uso de antiinflamatórios não-hormonais em pediatria. Pediatria

(São Paulo) 2005; 27(2): 114-25. 2. Perrot et al. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating childrens’s pain or fever: a

metaanalysis.

Arch Pediatr Adolesc. Med 2004; 158 (6): 521-6 . 3. Gupta, P and Sachdev HPS. Safety of Oral Use of Nimesulide in Children: Systematic

Review of Randomized Controlled Trials

Discussão

Qual seria sua escolha? (Planos A e B) 1)Paciente de com febre de 38ºC, diagnóstico de amigdalite. Além do

antibiótico, quais medicamentos seriam indicados? a) sendo criança; b) se maior de 12 anos. 2)Paciente com febre “quebra ossos” (possível quadro de dengue). Qual analgésico/ antitérmico/ AINE usaria/evitaria? 3) Paciente com dor e sinais flogísticos em joelho direito após queda e traumatismo. Qual droga poderia ser prescrita? 4) Para uma paciente com dismenorréia

USO RACIONAL DE ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO HORMONAIS (AINH) EM PEDIATRIA

• Metanálise realizada por Gupta e Sachdev (2003) revelou um aparente maior risco (2,7 vezes, mas valor de P não-significativo) de elevação enzimática hepática quando se comparou nimesulida a outros recursos (placebo e outras drogas) (3).

• Concluindo, por conta da sua toxicidade e riscos terapêuticos:

sangramentos gastrintestinais, alterações de coagulação, insuficiência renal, síndrome de Reye (AAS como antiinflamatório) e patologias de ordem alérgica, os AINH devem ser prescritos para as crianças e os adolescentes, apenas quando apresentarem sintomas refratários ao uso de dipirona ou paracetamol, ou caso se trate de doenças reumatológicas crônicas como Artrite Juvenil e Febre Reumática.

Referências bibliográficas:

1. Bricks LF e Silva, CAA. Recomendações para o uso de antiinflamatórios não-hormonais em pediatria. Pediatria (São

Paulo) 2005; 27(2): 114-25. 2. Perrot et al. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating childrens’s

pain or fever: a meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc. Med 2004; 158 (6): 521-6 . 3. Gupta, P and Sachdev HPS. Safety

of Oral Use of Nimesulide in Children: Systematic Review of Randomized Controlled Trials

Drug Effectiveness Review Project. 2010 by Oregon Health & Science University. Drug Class Review Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs)

Efeitos colaterais – Percepção clinica

Efeitos colaterais Distúrbios gastrointestinais • PGE2 estimula produção de muco e promove tamponamento (bicarbonato), além de modular negativamente a secreção de HCl. • Perda da ação protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreção ácida • Dispepsia, diarréia (ou constipação), náuseas, vômito. • Sangramento gástrico e ulceração (principalmente em uso crônico)

Reações cutâneas 20-30% das internações > 60 anos • Todos. • Erupções leves, urticária, reações de fotossensibilidade Gravidez prolongamento • PGE e PGF aumenta horas antes do parto Redução do sangramento vaginal

Efeitos renais adversos • PGE2, PGI2, prostaciclina manutenção da dinâmica sangüínea renal • Lembrar que após os 40 anos, a função renal decai 6 a 10% ao ano. Assim, IDOSOS E TAMBÉM DIABÉTICOS são especialmente vulneráveis à piora da

função renal com o uso de AINEs. • Nefropatia por analgésicos: nefrite intersticial crônica e necrose papilar renal. Efeitos colaterais Equilíbrio hidroeletrolítico • Retenção de sal e água com edema reduz a eficácia de alguns antihipertensivos • Hipercalemia Distúrbios hepáticos Depressão da medula óssea


Discussão

Qual seria sua escolha? (Planos A e B) 5) Homem, 65 anos, após um futebol com os netos chega para consulta com

“dor na coluna” (lombalgia). O que você indicaria? 6) Em um pós-operatório de cirurgia ortopédica (fratura de rádio), um médico prescreveu Diclofenaco 50mg de 8/8h + Cetorolaco de Trometamol sublingual 12/12h. Comente a prescrição baseando-se na farmacocinética, sinergismo e mecanismo de ação dos fármacos. Você concorda com a associação?

Considere riscos e benefícios. Se tivesse que mudar essa prescrição por reação de hipersensibilidade a algum dos componentes, o que você prescreveria?

6) Menino de 9 anos, com fratura no 5º dedo da mão. Ortopedista prescreveu luva gessada e nimesulida. Você concorda?

Associações para manejo da dor e inflamação

Relaxantes Musculares de Ação Central Carisoprodol • É uma pró-droga: é convertida em Meprobamato; • Mecanismo de Ação: Não está completamente elucidado - Depressor do SNC:

diminui os reflexos polissinápticos e bloqueia a atividade neuronal na formação reticular ascendente;

• Farmacocinética: Absorção via oral; Meia-vida de 8h; depuração hepática (conversão em Meprobamato); • Efeitos Adversos: Dependência, sonolência, náuseas, depressão respiratória; • Interações medicamentosas: • Álcool principalmente (efeitos aditivos)

Relaxantes Musculares de Ação Central Ciclobenzaprina • Mecanismo de Ação: diminui o tônus muscular através de

interação na formação reticular; • Farmacocinética: • Administração oral; meia-vida longa (8h); metabolismo

hepático e gastrintestinal; excreção de metabólitos. • Efeitos Adversos mais frequentes: sonolência, secura de

boca e vertigem; • Interações Medicamentosas: Inibidores da MAO;

depressores do SNC principalmente


Analgésicos e AINEs EM ASSOCIAÇÃO - nomes comerciais mais comuns:

Paracetamol

350 mg+ cafeína + carisoprodol = Dorilax®

+ cafeína= Excedrin®, Tylenol DC®

300mg + fenilbutazona + carisoprodol = Mioflex®

buscopan “plus”® (escopolamina +paracetamol) (mudou nome)

Dipirona

300mg+ cafeína + orfenadrina= Dorflex®

+ hioscina = Buscopan composto®

buscopan® (escopolamina)

tropinal® (escopolamina +hiosciamina +dipirona +homatropina)

Dorflex P 450mg de Paracetamol, 50mg de Cafeína e 35mg de Citrato de Orfenadrina. (2009)

Aspirina

+ vitamina C®

Diclofenaco (de Sódio ou de Potássio)

70mg+ colestiramina = Flotac®

50mg+ carisoprodol = Beserol®, Tandrilax®,Torsilax®

+ 125mg carisoprodol + 300mg Paracetamol + 30mgcafeína = mioflex (a) ®

RESUMO DOS PRINCIPAIS RISCOS DOS AINES

Precauções

No rim: • possibilidade de "nefropatia analgésica" - nos usuários

crônicos. • As PGLs possuem importante papel na fisiologia renal,

especialmente no idoso. Efeitos colaterais • Lembrar que, após os 40 anos, a função renal decai 6 a 10%

ao ano. • Assim, IDOSOS e também DIABÉTICOS são especialmente

vulneráveis ao piora da função renal com o uso de AINEs.

Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)

• Inibidor irreversível da COX-1 e COX-2

• ação antiplaquetária em baixas doses (acima de 50 mg)

• Analgésico: 500mg até de 6 em 6 horas.

• Antiinflamatório somente em doses elevadas (> 4g/d)


EFEITOS COLATERAIS

– Doses terapêuticas

• Sangramento gástrico mínimo

– Doses altas

– Salicismo (tonteira, zumbido e diminuição da audição) tto:

suspensão do fármaco, carvão ativado, correção do DHE, sustentação cardiovascular e respiratória.


• Risco de Síndrome de Reye (crianças e adultos jovens): – com infecção por varicela ou influenza – distúrbio hepático, hiperamonemia, encefalopatia, hipoglicemia – H1N1 causou sintomas semelhantes na ausência de AAS. • Interação medicamentosa – Warfarina – Indometacina e naproxeno deslocamento das proteínas plasmáticas Cuidados • 650 mg/d:↑ tempo de sangramento (2x) em até 7 dias. • ↓ Ferro sérico e a sobrevida da hemácia (doses 3-4g/d) • Precipitação de edema pulmonar não cardiogênico


• Gastrintestinais: ↓ pH, ↓ PGI2, ↓ síntese de muco ▶ Ulcerações e hemorragias.

• ↑ tempo de sangramento: 650 mg/d 2x tempo de sangramento em até 7 dias.

• ↓ Ferro sérico e a sobrevida da hemácia (doses 3-4g/d)

Dipirona

• Grupo a que pertence Derivado de Pirazolona • Nome Genérico Dipirona • Nomes Comerciais Novalgina, Baralgin, Buscopan composto • Dose convencional 500 mg até de 6 em 6 horas • Indicações Anti-térmico, Analgésico

• Reações adversas Alergia; Depressão da medula óssea

(Principais riscos) (Leucopenia isolada ou associada a plaquetopenia)

• Aprovação pelo FDA NÃO • Inibição da ciclooxigenase Não competitiva reversível

www.opas.org.br/medicamentos/site/UploadArq/HSE_URM_BAC_0401.pdf

Dicussão

Qual seria sua escolha? (Planos A e B) 1)Paciente de com febre de 38ºC, diagnóstico de amigdalite.

Além do antibiótico, quais medicamentos indicaria? a) sendo criança; b) se maior de 12 anos. 2)Paciente com febre “quebra ossos” (possível quadro de

dengue). Qual analgésico/ antitérmico/ AINE usaria/evitaria?

3) Paciente com dor e sinais flogísticos em joelho direito após

queda e traumatismo. Qual droga poderia ser prescrita? 4) Para uma paciente com dismenorréia.

Who guideline 2009

Give paracetamol for high fever if the patient is uncomfortable. The interval of paracetamol dosing should not be less than six hours. Tepid sponge if the patient still has high fever.

Do not give acetylsalicylic acid (aspirin), ibuprofen or other nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) as these drugs may aggravate gastritis or bleeding. Acetylsalicylic acid (aspirin) may be associated with Reye’s Syndrome. WHO, guideline, 1999.

Patients with severe dengue may have coagulation abnormalities, WHO, DENGUE guideline, 2009. but these are usually not sufficient to cause major bleeding. When major bleeding does occur, it is almost always associated with profound shock since this, in combination with thrombocytopaenia, hypoxia and acidosis, can lead to multiple organ failure and advanced disseminated intravascular coagulation.

Massive bleeding may occur without prolonged shock in instances when acetylsalicylic acid (aspirin), ibuprofen or corticosteroids have been taken.

WHO, DENGUE guideline, 2009

Caso clinico paracetamol

Interações ao nível da farmacocinética

• Mudanças na motilidade do TGI

• Deslocamento da ligação às proteínas transportadoras.

– Percentual de ligação x volume de distribuição.

– Medicamentos ácidos x medicamentos básicos – volume de distribuição

• Exemplo:

Fonte: Avery’s Drug Treatment

PARACETAMOL

• Excreção:

• 94% - conjugado pela urina;

• 02% - inalterada pela urina;

• 04% - metabólito tóxico conju. glutationa

• Glutationa: 3 aminoácidos, sendo a cisteína que se liga à parte tóxica

PARACETAMOL

• Efeitos tóxicos:

• Hepatotoxicidade fatal (15g): N-acetil-p-benzoquinoneimina;

• Antídoto: Fluimucil (Reposição de Glutationa e efeito antioxidante);

• Risco de hepatotoxicidade em alcoolistas com doses terapêuticas;

Paracetamol

• A alimentação é fonte de glutationa:

• O alcoolista não se alimenta de forma correta.

• 4% de metabólito tóxico são conjugados pela glutationa e processados no fígado;

• Tem-se baixa [glucationa transferase livre] devido à lesão no fígado

PARACETAMOL

• “Portanto, não se tem substrato (por não se

alimentar corretamente) nem a enzima de

degradação em quantidades suficientes.

• Levando à intoxicação com doses

terapêuticas no paciente etilista.”

Recomendação FDA

Recomendação Tramadol/Paracetamol

IBUPROFENO (advil, alivium, dalsy etc.) 400 e 600 mg Precauções

• Neutropenia, agranulocitose, anemia aplástica, anemia

• hemolítica, eosinofilia, diminuição na relação hemoglobina/ hematócrito e trombocitopenia.

• Hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, azotemia, hematúria; depressão, sonolência, insônia, confusão, meningite séptica, distúrbios do paladar e visuais.

Fundamentos farmacológicos-clínicos dos medicamentos de uso corrente 2002 -

Ministério da Saúde

Fundamentação uso racional AINES

• Para fundamentar o uso racional dos AINEs, revisam-se as evidências que consubstanciam ou negam habituais indicações desses antiinflamatórios.

• Os principais questionamentos a serem respondidos incluem:

• São os AINEs mais eficazes analgésicos que paracetamol? • Há diferenças de eficácia antiinflamatória entre AINEs? • Uso de altas doses determina aumento de eficácia

antiinflamatória? • Uso de dois AINEs aumenta o efeito antiinflamatório? • AINEs tópicos têm eficácia similar à dos AINEs sistêmicos?

Fundamentos farmacológicos-clínicos dos medicamentos de uso corrente 2002 - Ministério da Saúde.rar

• São os AINEs mais eficazes analgésicos que paracetamol?

• Não há evidência de que AINEs sejam mais eficazes que paracetamol em síndromes dolorosas agudas músculo-esqueléticas.

• Há diferenças de eficácia antiinflamatória entre AINEs?

• Não há diferença de eficácia entre AINEs.????



• Uso de altas doses determina aumento de eficácia antiinflamatória? • Altas doses não determinam maior resposta terapêutica pois há

efeito teto para a eficácia. • Uso de dois AINEs aumenta o efeito antiinflamatório? • Interações entre AINEs não determinam maior eficácia. • AINEs tópicos têm eficácia similar à dos AINEs sistêmicos? • O real benefício da administração tópica permanece incerto.


Farmacologia Clínica. Fuchs e col. 2004


Uso tópico é eficaz High-strength evidence indicated that 1.5% topical solution and oral

diclofenac have similar effects on pain and physical function in a single treated knee.

Comparisons between topical drugs Dry skin at the application site was the most frequent adverse event reported for diclofenac 1.5% topical solution . High-strength evidence indicated that 1.5% topical

solution and oral diclofenac have similar effects on pain and physical function in a single treated knee.

O USO TÓPICO É EFICAZ Drug Effectiveness Review Project. 2010 by Oregon Health & Science University. Drug Class Review

Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs) There was no significant difference between diclofenac 1% topical gel and placebo gel in risk of any gastrointestinal adverse event (pooled relative risk, 1.49; 95% CI, 0.84 to 2.62; 7% compared with 4%). Incidence of any gastrointestinal adverse event was not reported in the trial of diclofenac 1.5% topical solution, but there were no significant increases in risk of individual gastrointestinal events of dyspepsia (7% compared with 6%), nausea (0% compared with 1%), vomiting (0% compared with 1%), diarrhea (1% compared with 4%), or constipation (1% in both groups).

Drug Effectiveness Review Project. 2010 by Oregon Health & Science University. Drug Class Review Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs)

http://www.sign.ac.uk/guidelines/index.html

Chaves e col. Rev. Bras. Saúde Matern. Infant., 6 (3): 269-276, jul. / set., 2006

Antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs) Caso real Discussão

JLB é diabético e portador de hipertensão arterial e utilizava nifedipina, metformina, glimepirida, e hidroclorotiazida. Desenvolveu nefropatia (não diabética) e a conduta do nefrologista foi prescrever prednisona 80 mg/dia (a dose fisiológica = até 7,5 mg/d).

• Tendo artrose no joelho, foi orientado utilizar paracetamol em caso de dor (SIC).

• Para uma prescrição racional de medicamentos, antes de receitar, o prescritor deve estar ciente de possíveis efeitos colaterais para considerar riscos e benefícios. Como participante da equipe multidisciplinar, você foi convidado(a) a comentar:

1) Quanto ao analgésico, comente qual a sua vantagem em relação ao ácido acetil salicílico?

2) De acordo com a farmacocinética, descreva o mecanismo de uma possível

intoxicação medicamentosa do paracetamol e o tratamento farmacológico usualmente recomendado.

• “A terapia bem sucedida com AINES continua sendo considerada mais uma arte do que uma ciência, e o tratamento para cada paciente deve ser orientado para obter os efeitos antiinflamatórios, analgésicos e antipiréticos desejados, minimizando, ao mesmo tempo, os efeitos adversos.”

http://www.clinica-de- reumatologia.com.br/doencas/artrite-reumatoide

• Incluir estudo comparativo aine topico x sistemico

• artigo enviado

Discussão do artigo enviado

Glicocortióides

GLICOCORTICÓIDES

Histórico:

• Cushing, 1912: descreveu o hipercortisolismo. 1932,

descobre a relação da adenohipófise com a SR.

• 1948, Harris, descobre o papel do hipotálamo. Em 1952,

Astwood, purificação do ACTH e sua define sua estrutura.

• Phillip Hench um reumatologista da Mayo Clinic de Rochester,

Minnesota (USA) e colaboradores (1949): primeiros a usar

cortisona terapeuticamente (artrite reumatóide) , abrindo caminho

para o uso no tratamento de amplo espectro de doenças não endócrinas.

• Desde então: síntese de inúmeros compostos com atividade

GC

Camada Glomerular

(externa): secreta os h. mineralocorticóides

Camada Fasciculada

(intermediária): secreta os

h. glicocorticóides eAndrogênios

Camada Reticular (interna):

os h. glicocorticóides e

androgênios

Controle da secreção

Farmacocinética

90% ligam-se reversivelmente às proteínas

• CBG (transcortina): alta afinidade mas tem capacidade de ligação total baixa.

• GC competem entre si.

• ligam-se preferencialmente à albumina (baixa afinidade mas alta capacidade de ligação);

• penetram na célula na forma livre (não ligados).

• * +s normais ou baixas > parte está ligada;

• Em * +s altas ultrapassa capacidade de ligação e fração livre é maior;

• Gravidez: ↑ produção de CBG e cortisol plasmático total.

EFEITOS FARMACOLÓGICOS:

1) Metabolismo e balanço hidroeletrolítico;

2) Feedback negativo sobre a hipófise anterior e o hipotálamo;

3) Antiinflamatórios e imunossupressores;

Efeitos sobre o metabolismo

metabolismo dos Carboidratos :

▪ diminui a captação e utilização de glicose hiperglicemia;

▪ estimula gliconeogênese;

▪ estimula glicogênese hepática.

metabolismo das Proteínas :

▪ reduz a síntese protéica;

▪ estimula a degradação proteica, principalmente muscular,

1. EFEITOS SOBRE O METABOLISMO

metabolismo dos Lipídios :

▪ estimula a lipólise. Ação permissiva do efeito lipolítico de

catecolaminas e GH liberação de ácidos graxos (AG) e glicerol

substrato para a gliconeogênese.

Os adipócitos de cada região reagem de forma diferente à INSULINA x GC.

Os periféricos são mais sensíveis que os do tronco. Grandes doses, por tempo

prolongado, redistribuição de gordura = obesidade centrípeta e gibosidade.


Balanço hidroeletrolítico :

▪ ação em receptor mineralocorticóide em doses supra-fisiológicas:

retenção de Na+ e perda de K+.

▪ compromete a absorção de Ca++ (antagoniza a ação da vitamina D) e

aumenta a sua excreção renal.

Metabolismo ósseo :

Efeito catabólico :


1. EFEITOS SOBRE O METABOLISMO

▪ no músculo, na pele e nos tecidos adiposo, conjuntivo e linfóide.

Estimulam a produção excessiva de ácido e pepsina no estômago;

Outros

▪Aumenta o número de plaquetas (trata trombocitopenia) e hemácias.

Aumenta leucócitos PMN circulantes (↑ liberação da marrow, ↓ remoção

da circulação e ↓ aderência à parede vascular).

▪Estimulam a maturação pulmonar fetal (síntese de surfactantes).


O reestabelecimento

Do eixo

hipófise-hipotálamo- adrenais

Pode levar de 2 a 18 meses

Considerações gerais sobre o uso dos corticóides

Tomando como base a Prednisona (meticorten®):

• Doses equivalentes a 40 mg/dia (8 vezes o nível fisiológico),

por mais de uma semana resultam em supressão do eixo HHA;

• Doses < 20 mg/dia promovem supressão do eixo HHA somente

após 30 dias de uso;

sobre o tempo de recuperação do eixo HHA:

• pode variar de 2 meses a 1 ano, se usadas doses 40 mg/dia, por períodos

3 meses

• não está bem estabelecido, se usadas doses < 20 mg/dia, por períodos de

2 a 4 semanas

• Figura rang dale

Usos clínicos dos GC:

1) doses fisiológicas = reposição

(doses equivalentes à secreção diária de cortisol):

insuficiência adrenal (autoimune, infecciosa, outras),

hiperplasia adrenal congênita, síndrome de Sheehan etc.

2) doses farmacológicas

uso oral

pulsoterapia

uso tópico

CORTICOTERAPIA SISTÊMICA

Metabolismo de Fármacos

Meia-Vida Plasmática:

tempo necessário para reduzir em 50% os níveis plasmáticos iniciais de um fármaco.

Meia-Vida Biológica:

tempo necessário para um órgão ou tecido eliminar 50% de uma substância radioativa administrada. Corresponde ao tempo de disponibilidade do fármaco ao nível do tecido, e reflete a duração da sua ação ou efeito

terapêutico.

DEFLAZACORTE (modelo de propaganda médica)

Glicocorticóide heterocíclico com atividade antiinflamatória mas

com efeitos colaterais menores.

É um derivado da prednisona com características de GC, similar

à prednisolona em sua atividade antiinflamatória, porém com

• menor efeito diabetogênico,

• menor retenção de sódio e

• menor efeito no metabolismo do cálcio;

DEFLAZACORTE

INDICAÇÕES...

por isso, é um medicamento ideal para os tratamentos

antiinflamatórios a longo prazo que requerem corticóides.

Zwicker G, Eyster RC. Chronic effects of corticosteroid oral treatment in rats on blood glucose and serum insulin levels,

ancreatic islet morphology and immunostaining characteristics. Toxicol Pathol 1993; 21:502-8.Chapela R. Estudio comparativo e

a eficacia de dos corticoides orales en el control de la crisis grave de asma bronquial: deflazacort y prednisona. Rev Alerg Mex

1995; 42:64-68.

Deflazacorte

O uso prolongado de GC resulta em:

Efeitos colaterais sistêmicos

Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA)

Atenção:

Pacientes com história e/ou estigmas de uso prolongado de GC resulta em:

• Efeitos colaterais sistêmicos

• Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) uso prolongado de GC, devem ser suplementados em situações de stress !!

Corticoterapia Sistêmica

Fatores que influenciam na supressão do eixo HHA:

• Dose total do GC a ser usada: Baixa x Alta

• Tempo de tratamento: Curto x Prolongado

• Fracionamento da dose: Única x Múltipla

• Horário da administração: Manhã x Noite

• Freqüência: Dias Alternados x Diária

• Duração da ação: Curta x Intermediária x Longa

EFEITOS COLATERAIS

Efeitos colaterais

Síndrome de Cushing Iatrogênica

Cushing iatrogênico

Efeitos colaterais dos Corticóides sistêmicos

I – Cardiovasculares e renais: Efeitos colaterais dos GC

Hipertensão arterial;

Insuficiência cardíaca congestiva.

II – Gastrintestinais:

Esofagite, gastrite, dispepsia, úlcera péptica;

Hemorragia gástrica;

Perfuração intestinal;

Pancreatite.

III – Neuropsiquiátricos:

Alterações psiquiátricas;

Pseudotumor cerebral;

Hipertensão intracraniana.

GC e o Sistema nervoso central

# Sensação de bem-estar que parece ser independente da melhora da doença de base.

# Sensação de euforia não é incomum e alguns têm distúrbios psiquiátricos.

H fam. de depressão/alcoolismo aumenta o risco desses distúrbios.

Lítio de escolha para o manejo e a prevenção de psicopatia por GC.

# Psicoses: doses ≥ 20 mg/d de prednisona por tempo prolongado. Hipoalbuminemia parecer ser um fator de risco para a psicose.

# Padrão do Sono: tendência à redução da fase REM e incremento da fase II com freqüentes queixas de insônia.

# Pseudo-tumor cerebral: raro, mas a corticoterapia em altas doses é utilizada para aliviar os sintomas dessa patologia autolimitada.

Romanholi & Salgado. Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/8

Efeitos colaterais dos Corticóides

Oculares:

• Glaucoma;

• Catarata subcapsular posterior;

• Infecções.

Músculoesqueléticos:

• Osteoporose, fraturas;

• Necrose óssea asséptica;

• Miopatias, cãibras (=câimbras).

Metabólicos:

• Indução de diabetes,

• Coma cetônico hiperosmolar e cetoacidose diabética;

• Hiperlipidemia; hipocalemia;

• Retenção de sódio; alcalose

• Balanço negativo de cálcio e nitrogênio.

Glicocorticóides e osteoporose

Atenção para fatores de risco:

• Sexo feminino • Origem caucasiana

• Baixa estatura • Menopausa

• Tabagismo • Sedentarismo

Corticoides e miopatia

• Comprometimento maior da musculatura proximal.

• Degeneração de fibras musculares.

• Piora do quadro em presença de hipocalemia

• Prevenção e tratamento: Fisioterapia

Efeitos colaterais endócrinos

1) Hirsutismo;

2) Inibição do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal;

3) Atraso/Inibição do crescimento;

4) Alterações menstruais, amenorréia secundária,

menopausa precoce;

5) Impotência;

6) Insuficiência adrenal secundária;

7) Obesidade centrípeta.

Alterações imunológicas

1) Supressão da hipersensibilidade tardia;

2) Diminuição da resposta inflamatória;

3) Neutrofilia, linfocitopenia e monocitopenia;

4) Maior suscetibilidade às infecções;

5) Recidivar tuberculose; estrongiloidíase grave.

Efeitos colaterais cutâneos

1) Retardo na cicatrização;

2) Atrofia do subcutâneo;

3) Estrias;

4) Púrpura;

5) Equimoses;

6) Petéquias;

7) Paniculites;

8) Acne;

9) Pletora.

Efeitos colaterais vasculares

• 1) Vasculites;

• 2) Tromboembolismo; ↑ hemácias e plaquetas

• 3) Aceleração da aterosclerose.

Corticoterapia sistêmica

Prevenção dos efeitos colaterais:

1) Cuidados dietéticos (respeitar condições gerais do

paciente e a doença de base):

• Dieta hipocalórica com ↓ lípidios e carboidratos;

• Aumentar ingesta protéica (suplementação);

• Reduzir conteúdo de sal (NaCl);

• Suplementar cálcio e potássio.

2) Fisioterapia e atividade física programada

3) Medicamentos (individualizar):

antidiabéticos orais e/ou insulina, anti-hipertensivos,

vitamina D, alendronato, anabolizantes

PROBLEMAS RELACIONADOS

com a interrupção abrupta da terapia:

1) Recidiva da doença base que motivou sua

prescrição

2) Quadro de insuficiência adrenocortical

pode ser precipitada por situações de estresse tais como

infecções graves, traumas, cirurgias etc.

3) Síndrome da retirada ou deprivação

de corticosteróides

PROBLEMAS RELACIONADOS com a

interrupção abrupta da terapia:

Quadro de insuficiência adrenocortical

pode ser precipitada por situações de estresse tais como

infecções graves, traumas, cirurgias etc.

Recomendações sobre corticoterapia perioperatória

“Não há recomendação definitiva a respeito da terapia

glucocorticóide perioperatória.

A abordagem mais conservadora deve considerar

paciente de risco para ter insuficiência adrenocortical

aquele que recebeu o equivalente a:

20 mg de prednisona diariamente por 3 semanas ou

o equivalente a 7,5 mg de prednisona/d por 1 mês no

último ano.”

Current Medical Diagnosis & Treatment, 2005

Corticosteróides conduta para crise adrenal aguda

• Insuficiência SR aguda:

• NaCl 0,9% + Soro Glicosado EV.

• BOLO: Hidrocortisona 100 mg IV

• + 100 mg a cada 8 horas (infusão contínua)

• Estabilizando, passa para IM 25 mg 6/6 ou 8/8 horas

• Posteriormente segue o da ISRC.

• Dexametasona (não confirmada a ISRA) 4mg

• (não interfere com dosagem de cortisol).

• Insuficiência SR crônica:

• hidrocortisona: 20 a 30 mg/d (15mg ao acordar e 5 mg no final da tarde).

• Prednisona ou dexametasona VO.

PROBLEMAS RELACIONADOS com a interrupção abrupta da terapia:

Síndrome da retirada ou de privação de corticosteróides

• “Síndrome de retirada”

caracterizada por

• letargia, anorexia, náuseas, mialgia,

• cefaléia, perda de peso, febre, artralgia,

• descamação de pele, hipotensão postural e

• outros sinais e sintomas inespecíficos.

• É patologia pouco compreendida na prática clínica e sua atual prevalência não está determinada.

Romanholi & Salgado. Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/8

Síndrome de Retirada - Manejo

Planejamento para Suspensão de Terapia

com Corticosteróides

1) Concentrar a posologia em dose única matinal

2) Reduzir doses, segundo esquema a ser visto adiante

3) Ao atingir faixa fisiológica do GC, trocar para

hidrocortisona (HC) 20 mg/dia (ou prednisona 5mg/d)

4) Reduzir HC para 10 mg/dia, pela manhã

5) Passar HC (10 mg) para dias alternados

6) Suspender HC quando cortisol plasmático

basal ³ 10 mg/dl

7) Repor GC em situações de stress, até resposta normal do

cortisol ao ACTH (> 20 mg/dl)

• Com base na Prednisona, em uso por tempo

intermediário (2 semanas a 2 meses):

• Reduzir a dose, segundo o esquema:

• Dose Alta Dose Média Dose Baixa

• (40-100 mg/d) (15- 40 mg/d) (5- 15 mg/d)

• 1/4 da dose 1/3 da dose 1/3 da dose

• por 1 semana por 1 semana por 3 a 4 dias

• • Tentar dias alternados após 1 mês, naqueles com doses altas

Esquema para retirada de terapia de corticóides

• Com base na Prednisona, em uso por

• tempo curto (< 2 semanas):

• • Reduzir a dose, segundo o esquema:

Dose Alta

Dose Média Dose Baixa

(40-100 mg/d) (15- 40 mg/d) (5- 15 mg/d)

1/3 da dose por 3 a 4 dias

redução gradual não necessária

Opióides

São originados do ópio, obtido da casca da

semente da papoula;

O ópio contém numerosos alcalóides,

sendo o principal a morfina;

Usados para tratamento da dor desde

antes de Cristo, pelos Árabes.

Morfina – primeiro opióide descoberto,

em 1806

Ações semelhantes aos peptídeos

opióides endógenos, entre eles as

encefalinas e a beta-endorfina.

Características gerais

Absorção:

• Bem absorvidos por via SC, IM e VO.

• Em virtude do efeito de 1ª passagem, pode ser que a 1ª dose oral do opióide seja muito maior do que a parenteral.

• Outras vias: EV, mucosa oral, retal, administração epidural ou intratecal

• Distribuição:

• Amplamente pelos tecidos mais perfundidos. O músculo esquelético é o principal reservatório, e o tecido adiposo é importante para os opiódes lipofílicos.

• Metabolismo

• Maior via de metabolização é a conjugação com o ácido glicurônico, formando metabólitos polares.

• Excreção:

• Urina (maior parte), bile

Deve haver ajuste de dose em nefropatas, pois pode gerar neuroexcitação (Convulsões).

Mecanismo de ação

Ação ao nível molecular dos opióides e mecanismo de downregulation da produção de receptores opióides

Propriedades dos hipnoanalgésicos

Receptores opióides: m (mi), k (capa) e d (delta)

- Hipnoanalgésicos: efeitos adversos

· Depressão respiratória

· Constipação

· Vômitos, náuseas

· Distúrbios cardiovasculares

· Tonturas, obnubilação

· Alterações de humor

· Tolerância

· Dependência física e psíquica

· Síndrome de abstinência

Estrutura Química Morfina

Interação estereoquímica morfina- receptor

Metabolismo morfina

Interação estereoqímica dos derivados da oripavina

Antagonistas puros

Antagonistas dos receptores opióides

mediadores da inflamação - crfmg.org.br · significam pegar fogo): é uma reação dos tecidos...

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