febre e inflamaÇÃo

FEBRE E INFLAMAÇÃO

FEVER AND INFLAMMATION

Júlio C. Voltarelli

Docente. Departamento de Clínica Médica (Disciplina de Imunologia Clínica) da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP

VOLTARELLI JC. Febre e inflamação. Medicina, Ribeirão Preto, v. 27, n. 1/2, p. 7-48, jan./jun. 1994.

RESUMO: Esta revisão é dividida em três partes. Na primeira, a febre é integrada ao conjuntode eventos da resposta inflamatória, particularmente da reação da fase aguda, desde que amaioria dos pirogênios (endógenos e exógenos) estimulam ambas as respostas. São discuti-dos seus mecanismos patogênicos e regulatórios, seus efeitos benéficos e nocivos, concluindocom uma análise crítica da avaliação laboratorial da atividade inflamatória em doenças huma-nas. Na segunda parte, a fisiopatologia e o significado clínico de situações selecionadas deaumento de temperatura corporal são considerados. Assim, as inúmeras variáveis envolvidasna definição de estado febril são discutidas, bem como o valor cada vez mais limitado das curvastérmicas, e a problemática da febre como manifestação isolada ou predominante (febre deorigem indeterminada) é subdividida em suas circunstâncias de ocorrência (clássica, hospita-lar, neutropênica e associada ao HIV ). A abordagem da febre com erupção cutânea é sistemati-zada, assim como a fisiopatologia e o diagnóstico da síndrome da fadiga crônica, das febresbenignas, da insuficiência orgânica múltipla e das síndromes clínicas associadas à hipertermia.Finalmente, em vista das novas informações disponíveis sobre a participação das várias citoci-nas e de outros mediadores na patogênese e função protetora da febre e sobre o mecanismo deação dos antitérmicos, são apresentados alguns critérios para auxiliar o clínico a indicar eselecionar a terapia antipirética para febre e hipertermia.

UNITERMOS: Febre. Resposta Inflamatória. Reação de Fase Aguda. Febre de Origem Inde-terminada. Antipiréticos.

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Medicina, Ribeirão Preto, Simpósio:SEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA CLÍNICASv. 27, n. 1/2, p. 7-48, jan./jun. 1994 Capítulo I

A evolução exponencial das ciências médicase da disponibilidade de novos recursos diagnósticos eterapêuticos tornou insuficientes, e muitas vezes ob-soletos, os conhecimentos semiológicos clássicos ecomplicou, sobremaneira, a missão cardinal do médi-co de dispensar o melhor atendimento disponível aoseu paciente.

Há dez anos, publicamos, nesta mesma Revis-ta, revisão de cunho didático sobre a patogênese, fisi-opatologia e significado clínico da febre (Voltarelli &Falcão, 1984). Este conjunto de conhecimentos, em-bora válidos em seus princípios e úteis como guia in-trodutório, não são suficientes atualmente para o mé-dico avaliar e conduzir os casos de febre que se apre-

sentam em situação ambulatorial ou hospitalar. Na-quela época, já se reconhecia a resposta febril comoparte integrante da reação inflamatória aguda, sendomediada predominantemente por uma citocina, a in-terleucina-1 (IL-1), de efeitos múltiplos sobre váriostecidos. Do mesmo modo, era reconhecida a partici-pação da febre nos mecanismos protetores do orga-nismo contra infecções e neoplasias, questionando-se,portanto, o uso rotineiro de antitérmicos em qualquerelevação da temperatura corporal. Neste período dedez anos, houve um enorme progresso no entendimentodos mecanismos bioquímicos envolvidos na reaçãoinflamatória e na resposta febril, principalmente na par-ticipação de outros mediadores além da IL-1 e nas

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suas interações neuroendócrinas. Além disto, surgi-ram novas condições clínicas associadas a febre, comoa AIDS e as síndromes da fadiga crônica e da libera-ção de citocinas, e a terapêutica sintomática da febrecontinuou a ser avaliada criticamente à luz de novosconhecimentos farmacológicos e imunológicos. Estesavanços constituem o objetivo desta revisão, que per-siste em seu objetivo didático e seu enfoque clínico enão pretende repetir o conteúdo do artigo anterior.

1. A RESPOSTA DE FASE AGUDA

Todos os organismos vivos, desde os procarion-tes até o Homem, possuem mecanismos adaptativospara responder a estímulos agressivos no sentido demanter o equilíbrio homeostático. Nos vertebrados, estaresposta inclui uma série de alterações bioquímicas,fisiológicas e imunológicas coletivamente denomina-das inflamação. Na maioria das vezes, os mediado-res inflamatórios (produtos de leucócitos e plaquetasativados, do metabolismo doácido araquidônico-prosta-glandinas e leucotrienos-e dascascatas da coagulação e docomplemento) agem local-mente no sentido de restrin-gir as conseqüências e a ex-tensão do dano tecidual. Nes-te caso, o processo inflama-tório tem apenas repercus-sões locais (numa tendiniteou uma foliculite, por exem-plo) ou passa completamen-te desapercebido (como emmicrotraumatismos de peleou mucosas) (Figura 1A).Em condições em que estacapacidade homeostática lo-cal é superada, ou pela mag-nitude do estímulo agressorou pela insuficiência dos me-canismos reguladores, a res-posta inflamatória extravasaos limites do seu microam-biente e pode se manifestarde modo sistêmico em todo oorganismo (Figura 1B) ou ain-da, dependendo da quantida-de de citocinas liberadas,pode ter conseqüências ca-

tastróficas, na forma de choque circulatório grave.(Figura 1C)(1).

Em 1930, foi descrita no soro de pacientes cominfecções agudas uma proteína que precipitava opolissacarídeo C da cápsula do pneumococo (a prote-ína C-reativa ou PCR ) e em 1941 foi introduzido otermo “fase aguda” para descrever as alteraçõesséricas observadas nestes pacientes (4, 5, 6, 54) . Atual-mente se sabe que, além das infecções, muitas outrasformas de injúria tecidual, como trauma, isquemia,neoplasias e hipersensibilidade, desencadeiam altera-ções na concentração de várias proteínas plasmáti-cas, conhecidas como “proteínas de fase aguda”(PFAg). Elas constituem apenas uma parte da “rea-ção ou resposta de fase aguda” (RFAg) que incluifebre, leucocitose e anormalidades metabólicas queproduzem variada manifestação clínica e laboratorial(vide Secções 2 e 4). Como mostra a Tabela I, naresposta inflamatória as várias PFAg exibem diferen-tes alterações na sua concentração sérica (muito ou

LPS TNF IL-1 IL-6 IL-8

ou outro estímulo

BAIXA [C] MODERADA [C] ALTA [C]

ResistênciaCérebro Coração periférica

Leucócito Débitocardíaco

Febre

Célula Endotelial Fígado Vaso sanguíneo

Trombo

Proteínas de fase aguda Fígado

Músculo

Hipoglicemia

INFLAMAÇÃO EFEITOS SISTÊMICOS CHOQUE CIRCULATÓRIO

Ex.: tendinite, foliculite

A B C

Ex.: pneumonia,artrite reumatóide,infarto, neoplasia

Ex.: choque séptico, SARA,politraumatismo, pancreatite aguda

Figura 1 - Diferentes conseqüências clínicas do processo inflamatório, induzido por endotoxinabacteriana (LPS) ou outros estímulos, dependendo das concentrações ([C]) de citocinas liberadasno sítio da inflamação. As citocinas pró-inflamatórias IL-1, IL-6 e IL-8 podem ser estimuladas viaTNF (setas grossas superiores) ou diretamente pelo estímulo desenca deante (setas finassuperiores). Adaptada da ref. 1.

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Febre e inflamação

pouco aumentada, ou mesmo diminuída) e diversaspropriedades biológicas, discutidas na Secção 2. Já naTabela II, mostra-se que a magnitude, mas não a na-tureza, da resposta de fase aguda, medida pela con-centração da PCR, depende do estímulo desencadean-te. Quando este é autolimitado ou controlado por tra-tamento, a inflamação é inibida e as PFAg retornamao normal em dias ou semanas, podendo, de outramaneira, persistir ou recidivar, levando a um padrãode “RFAg crônica”, como ocorre em neoplasias,colagenoses e infecções crônicas(5, 6, 54) .

1.1. Mecanismos moleculares da reação de faseaguda

Independentemente da natureza do estímulodesencadeante, as células ativadas do sistema fagocí-tico mononuclear (monócitos circulantes e macrófa-gos teciduais) iniciam a cascata de eventos da RFAg,secretando, em uma etapa inicial, citocinas da famíliada IL-1 e TNF (fator de necrose tumoral) (Figura 2).Estas moléculas têm ação pleiotrópica, tanto a nívellocal como sistêmico. Localmente, agem sobre célu-las da matriz ou estroma tecidual, principalmente fi-

.ACIGÓLOIBOÃÇNUFLEVÍSSOPAUSESANAMUHADUGAESAFEDSANÍETORP-IALEBAT

ANÍETORP ACIGÓLOIBOÃÇNUF

)x0001a001(adatnemuaetnatsaboãçartnecnoCavitaer-CaníetorP-

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edadicixototic,esoticogaf,oãçazinospo,CodoãçavitAralulecedadinumiadeLDHedoãçibini,esodiolimA

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saníetorpedetropsnarT4Te3TedetropsnarT

orrefedetropsnarT

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acimêtsisetilucsaV

.5.feradadatpadA.larberecralucsavetnedica:CVA

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MarginaçãoQuimiotaxia

broblastos e células endoteliais, causando a liberaçãode um segundo conjunto de citocinas que incluem, alémdos próprios IL-1 e TNF, também IL-6 e IL-8 e asproteínas inflamatória (MIP-1) e quimiotática (MCP)de macrófago. Esta última proteína, juntamente comIL-1, IL-8 e TGF -β, atrai para o foco inflamatóriomonócitos e neutrófilos, os quais, por sua vez, secretamum terceiro conjunto de citocinas, incluindo o TNF eoutros fatores quimiotáticos, que retroalimentam o pro-cesso inflamatório. O endotélio vascular desempenhapapel central na comunicação entre o sítio inflamató-rio e os leucócitos circulantes, tanto pela expressãode moléculas de adesão (das famílias de ICAM eELAM), que facilitam a migração tecidual de monó-citos e neutrófilos, como pela modificação do tônusvascular mediado por metabólitos do ácido araquidô-nico (prostaglandinas, tromboxane e leucotrienos), peloóxido nítrico e pelas cininas, causando vasodilatação(eritema), aumento da permeabilidade vascular (ede-ma) e hipotensão arterial. A outra manifestação car-deal da inflamação, a dor, é mediada, além das prosta-glandinas, pela bradicinina, um nona-pep tídio liberadopelo sistema cininogênio (também uma PFAg )-cinina,que também participa da ativação da cascata da coa-gulação(6, 47, 48) (Tabela III).

O fígado é o alvo principal dos mediadores in-flamatórios sistêmicos, suprindo os metabólitos essen-ciais para a resposta de estresse e os componentesnecessários para a defesa de primeira linha no sítio de

inflamação, restringindo os limites da lesão tecidual,clareando agentes agressores e auxiliando no reparocelular. Através de seus receptores específicos, ohepatócito responde a quatro tipos de mediadores daresposta inflamatória(6): 1) Citocinas do tipo IL-1(IL-1α, IL-1β, TNFα, TNFβ) que estimulam a produ-ção hepática da proteína C-reativa (PCR), do compo-nente C3 do complemento, haptoglobina, amilóide sé-rico A ( SAA ) e aglicoproteína ácida, constituindo asPFAg do tipo 1; 2) citocinas do tipo IL-6 (IL-6,IL-11, fator inibitório de leucemia (LIF), oncostatinaM (OSM) e fator neurotrófico ciliar (CNTF), que es-timulam, pelo receptor gp130, a maioria das PFAg dotipo 1 e, mais especificamente, o fibrinogênio, hapto-globina e as antiproteases α1-antiquimiotripsina, α1-antitripsina, α2-macroglobulina e a ceruloplasmina,constituindo as PFA g do tipo 2(2); 3) glicocorticói-des: agem sinergisticamente com as citocinas do tipoIL-1 e IL-6 estimulando a produção de algumas PFAg,principalmente a a glicoproteína ácida. Entretanto, aação mais importante dos glicocorticóides naRFAg é a de inibir a produção de citocinas pelosmacrófagos e células endoteliais, impedindo quesua ativação continuada tenha conseqüências lesivasaos tecidos; 4) fatores de crescimento: juntamentecom os glicocorticóides, estes hormônios, como a in-sulina, os fatores de crescimento do hepatócito (HGF)e do fibroblasto (FGF) e o fator de crescimentotransformante (TGF -β) modulam a resposta hepática

SANGUE ENDOTÉLIO TECIDOFEBRE

IL-1, IL6 SNC

TNF

TecidoInflamado

Plaquetas

Cortisol

TGF-β FagócitoMononuclear

IL-1, TNF Estroma

Monócito

IL-8

MCP

IL-1

IL-6 HepatócitoICAM-1

Neutrófilo

ELAM-1

IL-1, TNFProteína de

fase aguda

IL-6

Figura 2 - Mecanismo molecular da resposta de fase aguda. No foco inflamatório, macrófagos (fagócitos mononucleares) liberaminicialmente duas citocinas (IL-1 e TNF) que agem sobre o estroma e endotélio adjacentes estimulando outras citocinas e iniciando oacúmulo de células inflamatórias com o auxílio do TGF-b produzido pelas plaquetas. As respostas hepática e do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, incluindo a febre, são ativadas por uma segundo conjunto de citocinas (IL-1, IL-6, TNF, IL-8 e outras). Abreviaturas nalegenda da Tabela III. Traduzida da ref. 6.

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às linfocinas. A insulina, por exemplo, inibe a ação dascitocinas do tipo IL-1 e IL-6 sobre os genes das PFAg,o mesmo acontecendo com o TGF-β em relação àIL-1. Além dos glicocorticóides e dos fatores de cres-cimento, vários outros componentes da cascata infla-matória possuem função inibitória, entre eles os anta-gonistas de receptores (para IL-1 e TNF) e, principal-mente, as citocinas do tipo Th2 (vide Secção 2.4.),que antagonizam a produção e as ações fisiológicasdas citocinas do tipo IL-1 e IL-6. Deste modo, pareceque as citocinas do tipo Th2 (IL-4 e IL-10 principal-mente) liberadas no sítio inflamatório, em conjunto comos glicocorticóides produzidos pela estimulação do eixohipotálamo-hipófise-adrenal, são suficientes para re-gular o término da RFAg. De fato, a IL-10, por exem-plo, protege camundongos dos efeitos letais do cho-que endotóxico(6) e a corticoesterona é necessária paraa sobrevivência de ratos ao choque hemorrágico.

A Tabela III apresenta os mediadores dosprincipais fenômenos inflamatórios locais e sistêmi-cos, com suas respectivas manifestações clínicas elaboratoriais.

2. Funções fisiológicas e patológicas da reaçãode fase aguda

A complexidade e multiplicidade dos eventosbiológicos associados à RFAg dificultam sobremanei-ra a dissecção de seus efeitos protetores e agressores,os quais são, em sua grande maioria, ainda desconhe-cidos. Avanços recentes permitiram classificar estesefeitos da RFAg em três categorias distintas(4,5,6,47,48).

2.1. Ação biológica direta das PFAg

Coletivamente, as PFAg agem, na sua maio-ria, como anti-proteases, fatores coagulantes oucicatrizantes, com ação protetora contra a destruiçãotecidual associada à inflamação(2) (Tabela I). Recen-temente, verificou-se também que certas PFAg comoa PCR e a antitripsina podem controlar retroativamentea função das citocinas indutoras da RFAg, estimulan-do, por exemplo, a síntese do inibidor solúvel de IL-1,o IL-1 RA(51). Algumas das PFAg podem ter efeitospatológicos quando produzidas cronicamente, comoveremos a seguir(48) .

SOCIMÊTSISESIACOLSOIRÓTAMALFNISONEMÔNEFSODSACITSÍRETCARAC:IIIALEBAT

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.74.feradadacifidoM.oãçatnemidessomeh

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A PCR, que se eleva rápida e precocementena reação inflamatória aguda, parece contribuir paraa resposta inespecífica de defesa anti-infecciosa atra-vés de múltiplos mecanismos. Sua capacidade de li-gação com vários componentes celulares (fosfocolina,presente na parede bacteriana, substâncias nuclearese fibronectina, proteína da matriz do tecido conjunti-vo) e com a membrana de neutrófilos e monócitosestimula muitas atividades biológicas ligadas a infla-mação, como a ativação do complemento, opsonização,quimiotaxia, fagocitose, produção de radicais livres ecitotoxicidade. A PCR parece ligar-se também a lin-fócitos e plaquetas, ativando a citotoxicidade mediadapor estas células e inibindo a atividade do PAF (“plateletactivating factor”)(54). Por outro lado, outro grupo dePFAg, o SAA e SAP (amilóides séricos A e P) decinética semelhante à PCR, podem trazer conseqüên-cias lesivas, principalmente na inflamação crônica.Nesta condição, a deposição de fibrilas amilóides A(produto de proteólise do SAA) em órgãos como ofígado, baço e rim pode causar amiloidose com con-seqüências até fatais. Do mesmo modo, a deposiçãode amilóide P, derivado do SAP, tem efeito aceleradorem amiloidoses primárias e secundárias pela sua ca-pacidade de inibir enzimas proteolíticas que degradamas fibrilas amilóides. Além disto, a associação entreSAA e HDL (lipoproteína de alta densidade) poderiadiminuir a capacidade da HDL de transportar coleste-rol e explicar a maior mortalidade por doenças cardio-vasculares em afecções inflamatórias crônicas comoa artrite reumatóide(48). Por outro lado, várias citoci-nas pró-inflamatórias provocam hipertrigliceridemia,particularmente da fração VLDL (“very low densitylipoproteins”), que pode ter um efeito benéfico neu-tralizando endotoxinas e vírus(21).

2.2. Papel da febre nas defesas orgânicas

Nos últimos 15 anos, inúmeros estudos têm de-monstrado que pequenas elevações da temperaturacorporal, semelhantes às observadas durante a res-posta febril, potenciam a defesa do organismo contraagentes infecciosos e células neoplásicas. Muitos des-tes estudos foram realizados em animais inferiores,invertebrados ou vertebrados poiquilotermos. Em ver-tebrados homeotermos, demonstrou-se a ação da fe-bre nas seguintes funções da resposta imune (revistoem 25, 26, 41):a) aceleração da quimiotaxia de neutrófilos e da se-

creção de substâncias antibacterianas (peróxidos,superóxidos, lisozima e lactoferrina);

b) aumento da produção e das ações antiviral eantitumoral dos interferons;

c) estimulação das fases de reconhecimento e sensi-bilização da resposta imunológica, resultando emuma interação mais eficiente entre macrófago elinfócito T e maior proliferação destes últimos. Asfases efetoras da resposta imune, como a citotoxi-cidade de linfócitos T e NK, são inalteradas oumesmo deprimidas pelo aumento de temperatura;

d) diminuição da disponibilidade de ferro, a qual limitaa proliferação bacteriana e de alguns tumores. Estefenômeno é causado pela hipotransferrinemia daRFAg, pelo aumento da afinidade do Fe pelalactoferrina intracelular e pela menor produção deproteínas quelantes de ferro pelas bactérias.

Recentemente, demonstrou-se também que afebre e alguns estímulos inflamatórios estimulam aprodução de uma família de proteínas conhecidas comoproteínas do choque térmico” (“heat shock proteins”,HSP), presentes em toda a escala animal e exibindoamplas interações com o sistema imunológico especí-fico e inespecífico. Entre estas, destaca-se a prote-ção conferida pelas HSP às células expostas à pró-pria hipertermia e a mediadores inflamatórios lesivos,como os radicais livres oxidantes e o TNF(39). Pelomenos uma destas proteínas, a HSP70 , parece funci-onar como um verdadeiro termômetro celular, regu-lando a produção de outras HSP e, indiretamente, de-sencadeando mecanismos de termoproteção(10). Des-te modo, as HSP constituem uma classe peculiar deproteínas de fase aguda intracelulares com proprieda-des antioxidantes e sua síntese na resposta inflamató-ria poderia explicar, pelo menos em parte, o valoradaptativo da febre.

2.3. Ações patológicas dos pirogênios endóge-nos

A maioria das ações benéficas da febre sobreas defesas orgânicas, mencionadas acima, são medi-adas indiretamente por citocinas de efeito pirogênicosecretadas na RFAg, principalmente IL-1 e TNF. En-tretanto, estas e outras citocinas, aliadas a substânci-as pró-inflamatórias como as prostaglandinas, produ-zem várias manifestações adversas, tanto na fase agudacomo na fase crônica da reação inflamatória (TabelaIV). Muitas destas manifestações (sonolência, astenia,mialgia, lombalgia, artralgia, cefaléia e anorexia) cons-tituem apenas sintomas desconfortáveis da reaçãofebril aguda, sem grandes conseqüências patológicas.Por outro lado, em estados febris de longa duração,

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como na AIDS e em várias outras doenças crônicas,as ações metabólicas dos pirogênios podem ter signi-ficativa morbidade, causando desnutrição, osteoporo-se, anemia da doença crônica e fibrose em tecidosinflamados(9, 13-17, 20, 36). Além disto, um episódio únicode febre (> 37,8 ºC) no primeiro trimestre da gestaçãoduplica o risco de malformações do tubo neural nofeto(20).

O mecanismo patogênico destas alterações émultifatorial e incompletamente desvendado (TabelaIV). A anemia da doença crônica, por exemplo, podeser atribuída à inibição central da eritropoese mediadapelo TNF e à hipotransferrinemia induzida pela rea-ção de fase aguda hepática, enquanto a fibrose asso-ciada à inflamação crônica pode ser decorrente daestimulação da síntese de colágeno e da proliferaçãofibroblástica. A caquexia observada em neoplasias eoutras condições inflamatórias crônicas resulta dacombinação entre anorexia, diminuição da síntese dealbumina, miólise/lipólise, hipoglicemia e anemia(49),cada um destes distúrbios sendo mediado por um con-junto de citocinas, com participação variável das pros-taglandinas (Tabela IV). Nem sempre é possível atri-buir-se uma propriedade biológica a uma citocina indi-vidualmente, devido à complexa rede de interaçõesentre elas. O TNF e a IL-1, por exemplo, induzemnão só sua própria secreção como a de IL-6 e IL-8,as quais poderiam mediar ações biológicas inicialmenteatribuídas àquelas citocinas. A administração terapêu-tica de IL-2, por exemplo, produz febre através dasecreção de TNF, pois a IL -2 por si não tem proprie-dades pirogênicas(14, 58), o mesmo ocorrendo com oGM-CSF. De modo geral, a IL-1 e o TNF têm propri-edades superponíveis, pirogênicas e pró-inflamatóriase a IL-6 é a mais potente indutora de proteínas defase aguda e a que melhor se correlaciona com amagnitude da febre e com a gravidade de doençasinfecciosas (Secção 3). Por outro lado, ela inibe asações inflamatórias da IL-1 e do TNF, pois é secretadapor linfócitos do tipo Th2 (Secção 2.4). Os IFN, porsua vez, inibem as atividades osteoclástica e fibroblás-tica da IL-1 e parecem ter papel pirogênico e pró-inflamatório predominantemente em infecções viraise doenças auto-imunes (Secção 4).

2.4. RFAg em doenças parasitárias

Em modelos animais de infecções parasitárias,a produção de PFAg tem mostrado efeitos contraditó-rios, seja protegendo o hospedeiro (como a PCR namalária do rato), seja contribuindo para a evasão do

parasita, quando este incorpora a PFAg em sua mem-brana e elude a resposta imunológica (em Trychomonas,Leishmania e T.cruzi). Há poucos estudos de RFAgem parasitoses humanas; na malária, por exemplo, nãohá correlacão entre as alterações das PFAg e a evolu-ção clínica, medida pela magnitude e duração da febree da parasitemia e pela gravidade da doença. Na es-quistossomose humana, ao contrário da murina, nãoocorre aumento das PFAg no período de formação degranulomas hepáticos. Entre as parasitoses intestinais,a ancilostomíase induz, provavelmente, o maior estí-mulo para a produção de PFAg , enquanto infecçõesintestinais por giárdia e por Hymenolepis produzemos maiores graus de hipoalbuminemia em crianças, oque se correlacionou com retardo de desenvolvimen-to. As citocinas participantes da RFAg induzida porparasitas estão sendo extensivamente estudadas, masnão emergiu ainda um quadro coerente de seu perfil esuas interações nas várias doenças. O TNF e a IL-1por exemplo, estão elevados na malária, tripanosso-míase e leishmaniose, o IFN-γ na doença de Chagas ea IL-6 na malária(47, 52).

-OBAL-OCINÍLCSEÕÇATSEFINAM:VIALEBATSOINÊGORIPSOLEPSADAIDEMSIAIROTAR

SOCISSÁLCSONEGÓDNE

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sanidnalgatsorprop*etnemlaicrapuo**latotsodaidemsotiefe*.siadioretse-oãnsoirótamalfni-itnaropsodibini,otnatrop,e

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Baseados em estudos com clones de linfócitosT murinos, foi proposta uma dicotomia no padrão desecreção de linfocinas pelas células T auxiliares (Th),em que um precursor Thp (apenas produtor de IL-2)se diferenciaria em células Th0, de característicasmistas, e estas, em subpopulações Th1 ou Th2(40) (Ta-bela V). Os fatores que determinam esta diferencia-ção não são completamente conhecidos, mas incluemo tempo de estimulação (curto para Th0 e longo paraTh1 ou 2), o microambiente em que ocorre (macrófa-gos do fígado apresentam antígenos para células Th1e não para Th2, IL-4 e IL-10 inibem o desenvolvimen-to de clones Th 1 enquanto IFN-γ inibe Th2 e IL-12estimula Th1) e, presumivelmente, o estímulo desen-cadeante. As células Th1 produziriam um grupo decitocinas (IL-2, TNF-β, IFN-γ) com propriedades pró-inflamatórias e de estímulo à imunidade celular e, por-tanto, com efeito protetor nas infecções intracelula-res, entre as quais se incluem a maioria das parasitoses.Por outro lado, as citocinas do tipo Th2 (IL-4, IL-5,

IL-6, IL-10), além de controlar as do tipo Th1, estimu-lariam a produção de anticorpos e teriam uma açãoaté facilitadora no desenvolvimento das infecções in-tracelulares. A limitação desta generalização é demons-trada, por exemplo, pelo papel patogênico do TNF, umalinfocina Th1, e não da IL-6 (Th2), na malária cere-bral, pela indução de RFAg protetora pelo IL-1 e IL-6ainda na malária(52) e pela possibilidade da ativação decélulas Th1 desencadearem reações inflamatóriasauto-imunes(40). De qualquer modo, o alcance práticodestes novos conhecimentos, mesmo que incipientes,pode ser apreciado pelo sucesso terapêutico da admi-nistração de IFN-γ em pacientes com calazar(3) ou commicobacterioses disseminadas(22) resistentes à quimio-terapia tradicional. Experiências como estas deverãose multiplicar em futuro próximo para várias outrasdoenças infecciosas, auto-imunes ou alérgicas(40), quepoderão ser tratáveis com citocinas, seus inibidores e,eventualmente, com PFAg.

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9


3. AVALIAÇÃO LABORATORIAL DA RES-POSTA INFLAMATÓRIA

Independentemente de sua função protetora oulesiva, a medida da concentração sérica das PFAg élargamente utilizada em clínica para detecção e moni-toramento da resposta inflamatória(4, 5, 17, 54) . Nesta ,o comportamento das diversas PFAg mostra-se bas-tante heterogêneo: algumas, como a ceruloplasmina ecomponentes do complemento, aumentam apenas 50%de sua concentração sérica, outras como o fibrinogênioe a haptoglobina aumentam 2 a 4 vezes, enquanto ou-tras ainda, como a PCR e o SAA aumentam centenasa milhares de vezes (Tabela I). Por outro lado, algu-mas proteínas, como a albumina e a transferrina, di-minuem sua concentração na RFAg, enquanto as imu-noglobulinas só aumentam após algumas semanas deprocesso inflamatório. Baseado neste comportamen-to , a PCR é a mais utilizada universalmente, aolado da velocidade de hemossedimentação (VHS)para a quantificação clínica da RFAg. A VHS de-tecta, indiretamente, o aumento de algumas PFAg, prin-cipalmente o fibrinogênio, que neutralizam a carga elé-trica externa da membrana das hemácias, facilitandoseu empilhamento e sua sedimentação. Apesar de serum teste rápido e barato, a VHS sofre influência devários fatores extra-inflamatórios como a idade, o he-matócrito e a forma das hemácias (Tabela VI) e, poristo, vem sendo substituído pela medida da concentra-ção da PCR e de outras PFAg.

Do ponto de vista clínico, os testes laboratoriaisde atividade inflamatória têm três tipos de aplicação(Tabela VII): 1) no diagnóstico diferencial entre do-enças inflamatórias e não-inflamatórias , 2) na moni-torização da atividade de doenças reconhecidamenteinflamatórias, 3) no prognóstico, particularmente daartrite reumatóide (AR ), onde níveis iniciais altos dePCR correlacionam-se com a progressão da doençaerosiva em adultos e com os padrões sistêmico epoliarticular em crianças ( AR juvenil) evoluindo paraamiloidose (54). Além disto, recentemente verificou-seque níveis elevados de PCR e SAA correlacionavam-se com mau prognóstico da angina instável(30). Paraestas três finalidades, a quantificação dos níveis daPFAg, como a PCR , e não simplesmente sua demons-tração qualitativa, seria essencial porque diferentesdoenças são associadas com diferentes níveis de PCR(Tabela II).

Além da PCR e da VHS, outras medidas deatividade inflamatória podem ser usadas, como a do-

TABELA VI: COMPARAÇÃO ENTRE A VELOCIDADEDE HEMOSSEDIMENTAÇÃO E A PROTEÍNA C-REATIVAPARA MEDIDA DA ATIVIDADE INFLAMATÓRIA

VELOCIDADE DE HEMOSSEDIMENTAÇÃO - Vantagens

. Simples

. Barato

. Reprodutivel

. Familiar - Desvantagens

. Valores afetados por idade, morfologia de hemácias, he-matócrito, proteínas monoclonais não-PFAg, anticoa-gulantes (heparina)

. Resposta lenta à inflamação e a sua resolução

. Medida indireta das PFAg

. Necessidade de sangue fresco

PROTEÍNA C-REATIVA - Vantagens

. Valores não-afetados por vários fatores extra-inflama-tórios

. Reflete quantidade de uma PFAg isolada . Maior faixa de variação . Resposta rápida à inflamação e a sua resolução . Quantificação precisa . Medida em soro estocado

- Desvantagens . Experiência clínica mais limitada . Metodologia mais complexa e dispendiosa . Requer anti-soro

Adaptada da ref. 5.

sagem de mucoproteínas e a eletroforese de proteí-nas. Entretanto, com exceção do SAA , cuja quantifi-cação não é disponível na maioria dos laboratórios,estes testes não oferecem vantagens sobre a PCR.No futuro, outros testes mais sofisticados, como opadrão de glicosilação da aglicoproteína ácida (um doscomponentes das mucoproteínas) poderão adicionarmaior especificidade às PFAg, ajudando, por exem-plo, a distingüir a in flamação presente em doençasinfecciosas da presente em doenças auto-imunes(5).

Na maioria das doenças inflamatórias, o suces-so do tratamento anti-inflamatório ou imunossupressorcorrelaciona-se com a redução das PFAg(11, 54), em-bora na AR tenham sido observadas dissociações tanto1) entre a melhora sintomática induzida pelos AINE ea persistência das PFAg como 2) entre a redução dasPFAg e a continuidade da proliferação inflamatóriaque leva à destruição articular. Por outro lado, nemtodas as doenças inflamatórias são acompanhadas de

10

Voltarelli JC

elevação das PFAg; a maioria das viroses, a esclero-dermia, o lúpus eritematoso sistêmico e a colite ulce-rativa constituem alguns exemplos desta exceção(16).N estas doenças, a ausência da resposta hepática defase aguda e de neutrofilia pode ser atribuída a inibi-dores circulantes d e IL-1 e TNF ou à participação dos IFN , pobres indutores de RFA g, como principaiscitocinas de fase aguda (vide Secção 2).

No futuro, a quantificação sérica de citocinaspoderá proporcionar, para o clínico, um entendimentofisiopatológico mais completo do processo inflamató-rio do que o proporcionado pelas PFAg , auxiliando odiagnóstico e, principalmente, a aplicação de terapêu-ticas específicas dirigidas aos efeitos destas citocinas

(vide Secções 8 e 9). A experiência obtida até agoracom dosagens imunoquímicas (radio imunoensaio eELISA ) de citocinas em grupos limitados de pacien-tes com doenças inflamatórias permite tirar as seguin-tes conclusões (13-16): 1) o pico febril aparece algumashoras (1 a 2,5 h) após o das citocinas e não há corre-lação entre eles, nem quanto à cinética nem quantoaos níveis atingidos; 2) IL-1 e TNF permanecem ele-vados por um breve período, enquanto a IL-6 é a maispersistente, o que explica sua melhor corre lação coma febre e com as manifestações patológicas de váriasdoenças infecciosas; 3) pode haver dissociação entrea elevação plasmática das citocinas e a presença desinais infla matórios, causada pela ligação destas cito-cinas com proteínas plasmáticas, inclusive PFAg, o upelo uso de AINE, que inibem certas manifestaçõesclinicas (Tabela IV), mas aumentam os níveis das ci-tocinas; 4) citocinas pirogênicas estão elevadas emvárias doenças inflamatórias (septicemia, queimadu-ras, malária, rejeição a transplantes, artrite reumatóide), mas também em condições fisiológicas (ovu-lação e exercício físico) e até em alguns indivíduosnormais. Por outro lado, deficiências na produção decitocinas foram observadas em várias doenças, comsignificado indefinido. Portanto, serão necessáriosmuitos estudos para se determinar a sensibilidade eespecificidade da quantificação das citocinas antes quepossa ser usada na prática clínica.

4. PATOGÊNESE DA FEBRE E DAS MANI-FESTAÇÕES ASSOCIADAS

Das várias consequências clínicas da RFAg, amais importante do ponto de vista fisiopatológico e clí-nico é, sem dúvida alguma, a febre. Ela ocorre pelaação de algumas citocinas (os pirogênios endógenos)sobre os centros termorreguladores do hipotálamo,elevando o limiar térmico (que normalmente é contro-lado rigidamente em torno de 37ºC) e desenca deandorespostas metabólicas de produção e conservação decalor (tremores, vasoconstricção periférica, aumentodo metabolismo basal) (Figura 3). Quando a tempera-tura corporal ultrapassa o novo limiar, são desencade-ados mecanismos de dissipação de calor (vasodilata-ção periférica, sudorese e perspiração) que tendem areduzi-la novamente. Deste modo, na resposta febrila termorregulação é preservada, ainda que em nívelmais elevado, mantendo-se inclusive o ritmo circadianofisiológico (tº máxima entre 16 e 20 h, mínima entre 4e 6 h).

TABELA VII: UTILIDADE DIAGNÓSTICA DAS PROTE-ÍNAS DE FASE AGUDA

I. Diagnóstico diferencialPileonefrite vs. cistitePneumonia vs. bronquiteArtrite reumatóide vs. osteoartroseArtrite psoriásica vs. psoríaseInfarto do miocárdio vs. angina estável(30)

Meningite bacteriana vs. meningite assépticaTuberculose pulmonar vs. sarcoidoseTrombose venosa profundaApendicite aguda

- Presença de infecção oculta . Em recém-nascidos . No pós-operatório . Superposta a doenças crônicas

II. Monitoramento de atividade inflamatória

Doenças reumáticasArtrite reumatóide juvenil e do adultoPolimialgia reumática/arterite temporalLúpus eritematoso sistêmicoEspondilite anquilosanteSíndrome de ReiterArtrite gotosa aguda e crônicaVasculite sistêmica

Outras condiçõesPancreatiteDoença inflamatória intestinalTransplantes renal e de medula óssea(56)

III. Indicadores de prognóstico Artrite reumatóide juvenil Artrite reumatóide do adulto Angina instável(30)

Adaptada das ref. 5 e 54.

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A geração de calor pela ativação simpática do“tecido adiposo marron” indepen dente de tremoresmusculares (termogênese ”non-shivering”) pode as-sumir papel proeminente em algumas situações clíni-cas (febre dos recém-nascidos, hipertermia malignaou associada ao feocromocitoma) (35) .

Há uma enorme variedade de pirogênios exó-genos (microorganismos intactos, produtos microbia-nos, complexos imunes, antígenos não-microbianos,drogas e outros agentes farmacológicos), mas apenasum número limitado de pirogênios endó genos foramidentificados: as citocinas IL-1, TNF , IFN e IL-6 (1,13-

16,20,55) e, mais recentemente, entre outros, a IL-8 e o

MIP -1(63, 64) (Figura 3). O mecanismo exato da açãopirogênica destas substâncias não é conhecido e pa-rece diferir entre estes dois grupos de citocinas: asquatro primeiras, ao caírem na circulação a partir dofoco inflamatório, estimulam a produção de prosta-glandina E2 p or várias células (endoteliais, macrofá-gicas e até neurônios) na vizinhança dos centrostermorreguladores hipotalâmicos, mais especificamen-te em uma região ricamente vascularizada e despro-vida de barreira hematoencefálica localizada na por-ção ânte ro-ventral do terceiro ventrículo (o ”orga numvasculosum lamina terminalis”, OVLT ) (Figura 4). APGE 2 se difundiria para o centro termorregulador

CorticóidesAcetaminofenoAINEDipirona?

MUDANÇASCOMPORTAMENTAIS

OVLTParaventricular

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AMPCiclico

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CorticóidesTERMOSTATO

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Macrófagos EndotélioAstrócitos, Linfócitos, etc

IL-1, TNF, IFNIL-6, IL-8, etc

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Corticóides

Macrófagos EndotélioAstrócitos, Linfócitos, etc

NúcleoParaventricular

Ativação Simpática

Termogênese“Non-shivering”

Produção de calor

IL-1, TNF,IL-6, IFN

Produção de calor Retenção decalor

Vasoconstricção

AtivaçãoSimpática

CONTRAÇÃOMUSCULAR

ESQUELÉTICA

Eferentes periféricos Centro vasomotor

2) Feocromocitoma 3) Exercícios 4) Anticolinérgicos Anestésicos Desidratação

β-bloqueadorα-bloqueador

Pirogênios ExógenosToxinas e outros produtos microbianosAntígenos. Complexos Ag-Ac. Drogas.Polinucleotídeos. Etiocolanolona

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Figura 3 — Mecanismos bioquímicos e fisiológicos envolvidos na patogênese da febre e hipertermia, localizando, através de linhastracejadas, os prováveis sítios de atuação das drogas antipiréticas, tanto de ação central como periférica. A linha pontilhada indica acontroversa mediaçao pirogênica das prostaglandinas produzidas no foco inflamatório e as setas tracejadas exemplificam mecanismosprodutores de hipertermia (1 a 4). MIP-1: proteína inflamatória de macrófago-1, PG: prostaglandinas, CTR: centro termorregulador, PO/HA: área pré-óptica do hipotálamo anterior, OVLT: “organum vasculosum lamina terminalis”, CRF: “corticotrophin releasing factor” oufator liberador de ACTH. AINE: anti-inflamatórios não-esleroidais. Modificada da ref. 63.

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Voltarelli JC

adjacente, na área pré-óptica medial, estimulando aprodução de AMP cíclico e inibindo a ativi dade dosneurônios sensíveis ao calor, deste modo acionandoas respostas de geração e conservação de calor me-diadas pelos neurônios sensíveis ao frio e, assim, ele-vando o limiar térmico(9). O papel pirogênico das PG sproduzidas no foco inflamatorio é controvertido, masparecem ter importância secundária em função da suameia vida e concentração plasmática diminutas (Figu-ra 3, linha pontilhada). A IL-8 e o MIP -1 agem inde-pendentemente das PG , provavelmente através doCRF (“corticotrophin releasing factor” ou fatorliberador do ACTH ), que estimula diretamente as viassimpáticas de produção de calor(63, 64) (Figura 3). Es-tes mecanismos termogê nicos têm profundas impli-cações no entendimento da ação das drogasantipiréticas, como será discutido na Secção 9.

A participação individual de cada uma destascitocinas nos vários tipos de RFAg e respostas febrise na gênese das manifestações clínicas associadas estáapenas começando a ser estudada (13-16, 20). Com ex-ceção da IL-6(2) , os outros pirogênios endógenos seapresentam em diferentes formas químicas, com pro-priedades semelhantes mas não necessariamentesuperponíveis ( IL-1α e β, TNFα e β, IFNα, β, γ) . OIFNα, por exemplo, é produzido na maioria das infec-ções virais, onde é res ponsável, além da febre, pelasonolência e letargia que acompanham estas infec-ções. Uma mistura de IFN-α e γ foi encontrada nolúpus eritematoso sistêmico (LES) e em outras doen-ças auto- imunes (esclerodermia, síndrome de Sjogren).Como os IFN não induzem a produção hepáticade PFAg , as doenças virais e o LES geralmentenão produzem aumento da PCR e/ouVHS eneutrofilia. Esta é causada pela liberação de neutró-filos maduros da medula óssea e pela sensibilizaçãoda célula-tronco da medula aos fatores de crescimen-to hematopoéticos, ações estas mediadas pela IL-1 eIL-6; o TNF, ao contrário, atua como inibidor da he-matopoese e pode contribuir para anemia e caquexiaobservada em estados inflamatórios crônicos. A Ta-bela IV compara as propriedades biológicas dos prin-cipais pirogênios endógenos e seus papéis nas mani-festações clínicas da RFAg e a Tabela VIII reúne asprincipais alterações metabólicas produzidas pela res-posta febril.

Alguns mediadores hipotalâmicos como a so-matotastina, a vasopressina-arginina e o hormônio es-timulante de melanócitos (MSH) têm ação inibitóriasobre a resposta febril, sendo considerados verdadei-

ros criógenos endógenos. Estas substâncias provavel-mente são responsáveis pela manutenção de um “tetotérmico” (abaixo de 41ºC) mesmo nas respostas fe-bris mais intensas(16, 25) . Deste modo, a deficiênciadestes criógenos explicaria a dificuldade de a tempe-ratura corporal retornar a níveis basais em alguns pa-cientes febris. Mulheres grávidas (a partir do 2º tri-mestre de gestação) e neonatos, por outro lado, pos-suem concentrações aumentadas de vasopressina-arginina, a qual, por estímulo do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, produz um efeito criogênico e podeimpedir a febre.

Figura 4 - Mecanismo pelo qual a IL-1 (e possivelmente TNF, IL-6e IFN ) agem sobre o “organum vasculosum lamina terminalis”(OVLT) para produzir febre. A IL-1 proveniente da circulaçãosistêmica estimula neurônios, células endoteliais e macrofágicasdo OVLT a produzirem PGE 2, que se difunde para o centrotermorregulador (POM : núcleo pré-óptico medial), onde vai inibir aação de neurônios sensíveis ao calor e elevar o limiar térmico. CA:comissura anterior. POME: núcleo pré-óptico mediano. Reproduzidada ref. 9.

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II. SIGNIFICADO CLÍNICO DA FEBRE EM SITUAÇÕES SELECIONADAS

Revisão bibliográfica do verbete “febre” no sis-tema Medline revelou a produção de aproximadamen-te 4.000 publicações/ano nos últimos anos. Elas inclu-em vários aspectos da patogênese, significado clínicoe tratamento da resposta febril e muitas doenças cujadenominação contém o termo “febre”, até mesmo al-gumas como a “febre do feno” (ou rinite alérgica) quenão são rotineiramente acompanhadas de febre. Se-lecionamos algumas situações clínicas em que houveprogresso, não necessariamente consenso, no enten-dimento e valorização da febre como manifestaçãode doença.

5. CRITÉRIOS E MEDIDA DA FEBRE

Não existe acordo sobre os limites da tempera-tura corporal normal e, portanto, sobre qual nível deveser tomado como referência para se definir a presen-ça de febre em um indivíduo em particular (20, 31) . Istose deve não só às variações individuais como tambéma variações fisiológicas da temperatura corporal, queocorrem com os períodos do dia (ritmo circadiano, videabaixo), com a temperatura ambiental, com o ciclomenstrual (aumenta até 0,6ºC na segunda metade dociclo), com a digestão dos alimentos, com a gravidez(principalmente no 1º trimestre), com exercícios físi-cos, estresse emocional e desidratação. No hemisfé-rio norte, onde se mede rotineiramente a temperatura

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Voltarelli JC

oral, é considerada febre uma temperatura matinalacima de 37,2ºC e vespertina acima de 37,7ºC(31); emnosso meio, onde se utiliza a temperatura axilar, esteslimites são 0,5ºC mais baixos (36,7 pela manhã e 37,2à tarde). Algumas pessoas normais apresentam tem-peraturas vespertinas de até 37,7ºC na ausência dosfatores termogênicos relatados acima, sendo este qua-dro conhecido como hipertermia habitual (Secção6.5.1) . A idade também influencia não só a tempera-tura basal como a resposta febril: lactentes apresen-tam grandes variações de temperatura com fatoresambientais e recém-nascidos, especialmente prema-turos, podem não desenvolver febre, ou mesmo apre-sentarem hipotermia, na vigência de infecções gra-ves. Este padrão de irresponsividade térmica tambémé observado em indivíduos idosos, que pode ser atri-buído a várias causas: distúrbios da termogênese (di-minuição do metabolismo basal, da eficiência dos tre-mores musculares e da vasoconstricção periférica),redução da produção de e da sensibilidade à IL-1,excesso de lipocortina-1 (um intermediário intracelu-lar da ação dos corticoesteróides) e alterações com-portamentais (incapacidade de se aquecer)(24). Domesmo modo, em outras condições, como na uremia,insuficiência hepática, desnutrição, em certas fasesdo choque séptico e na corticoterapia, a resposta fe-bril é reduzida(20), o que não ocorre em estados deneutropenia, mesmo absoluta (vide Secção 6.3).

Na abordagem clínica de um paciente com quei-xa de febre, principalmente prolongada, é necessário,em primeiro lugar, documentar-se o problema, poismuitos deles não o apresentam objetivamente, o queocorreu em cerca de 30% dos casos que foram inter-nados para observação no NIH/USA(20). Esta queixaé muito comum em pacientes que recentemente apre-sentaram doença febril autolimitada e em crianças pro-venientes de familias superprotetoras ou muito pro-blemáticas. Entretanto, para se documentar a ocor-rência de febre, é necessário medir-se a temperaturacorporal no pico (18 h) e no nadir (6 h) do ciclocircadiano durante vários dias, construindo-se umacurva térmica, onde estarão também anotadas asmanifestações associadas (calafrios, sudorese, taqui-cardia e outras). A ausência destas manifestaçõessugere tratar-se de uma das categorias de “febrebenigna” (vide Secção 6.5.1), mas deve-se lembrarque algumas doenças como febre tifóide, brucelose,leptospirose, febres medicamentosas e aquelas comdistúrbios de condução cardíaca podem cursar combradicardia. Embora a maioria dos estados febris es-

teja associada a vários sintomas inespecíficos, comoa sensação de frio, apenas algumas doenças produ-zem calafrios bem definidos, com piloereção e tre-mores musculares. Eles são característicos das septi-cemias bacterianas, mas também ocorrem na malá-ria, endocardite bacteriana, brucelose, leptospirose,influenza, neoplasias (leucemias, linfomas, hepatomae hipernefroma) e até em febres medicamentosas (videSecção 6.5.2). Deve-se considerar também que exis-te considerável variação individual e diuturna da tem-peratura corporal, além da influência de vários fato-res fisiológicos, o que torna difícil de definir os limitesprecisos da temperatura corporal normal, como dis-cutido acima. O padrão de normalidade mais fidedig-no seria a determinação repetida da temperatura emvários períodos do dia (pelo menos no matutino e ves-pertino) em cada indivíduo saudável, o que é imprati-cável(31). Final mente, devido à preservação do ritmocircadiano nos estados febris, uma temperatura mati-nal de 37,7ºC, por exemplo, teria um significado diag-nóstico maior do que a mesma temperatura observa-da à tarde; entretanto, deve-se lembrar que algumasdoenças, como a febre tifóide, a tuberculose miliar, oabscesso amebiano e a endocardite bacteriana podeminverter este ritmo, observando-se temperaturas maiselevadas pela manhã(20).

Os padrões clássicos de curvas febris (contí-nuo, remitente, intermitente e periódico)(55) atualmen-te são muito modificados pelo uso indiscriminado deantipiréticos, corticoesteróides e antibióticos e têmpequena especificidade diagnóstica. Neste sentido,constituem exceções alguns tipos de padrões febrisperiódicos que têm utilidade clínica: 1) os da maláriaterçã (febre nos dias 1 e 3, causada pelo P.vivax) equartã ( nos dias 1 e 4, por P.malariae), mas apenasobservados na zona endêmica, porque os casos novosde malária demoram 1 a 2 semanas para sincroniza-ção dos paroxismos, 2) a febre da neutropenia cíclica(a cada 21 dias, acompanhada de ulcerações muco-sas) e 3) possivelmente, a febre de Pel-Ebstein (com3 a 10 dias de duração espaçados por igual periodoafebril) observada na doença de Hodgkin e em outroslinfomas.

6 . FEBRE DE ORIGEM INDETERMINADA(FOI)

No conceito clássico de Petersdorf eBeeson(37), febre de origem indeterminada ( FOI) eradefinida por 3 critérios: 1) temperaturas superiores a

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38,3ºC (oral) [ou 37,8 (axilar)] observadas em váriasocasiões, 2) duração mínima de 3 semanas e 3) au-sência de diagnóstico etiológico após uma semana deinvestigação hospitalar. Esta conceituação foi usadapor mais de 30 anos e visava, fundamentalmente, aexcluir pacientes com doenças autolimitadas, em ge-ral infecções virais, que duravam menos de 3 sema-nas e outras doenças facilmente identificadas comexames subsidiários relativamente simples. Entretan-to, mudanças profundas na prática médica (com mai-or ênfase e rapidez na investigação ambulatorial) e no

perfil nosológico da população (expansão de pacien-tes imunossuprimidos, incluindo os infectados pelo HIVe os submetidos a quimioterapia e terapia intensiva)levaram a uma redefinição da FOI e sua classificaçãoem 4 categorias: clássica, hospitalar, neutropêni-ca e associada ao HIV (Tabela IX )(18). A Figura 5mostra que as causas de FOI se distribuem pratica-mente em todos os sistemas orgânicos e aponta asdoenças graves e tratáveis mais freqüentes que pro-duzem este problema clínico.

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6.1. FOI clássica

Corresponde grosseiramente à definição dePetersdorf mencionada acima, com exceção de que aexigência de uma semana de internação foi reduzidapara 3 dias ou mesmo para 3 consultas ambulatoriais.As causas mais freqüentes continuam a ser as doen-ças infecciosas, neoplásicas e auto-imunes (“mani-festações incomuns de doenças comuns”), masincluem um número significativo de casos classifica-dos como “hipertermia habitual” (vide Secção 6.5.1),ou não diagnosticados conclusivamente.

A história clínica destes pacientes deve enfati-zar viagens a áreas endêmicas, contatos com outrospacientes portadores de doenças transmissíveis e comanimais, uso de medicamentos e imunização prévia. O

exame físico deve focalizar o abdômen, gânglios linfá-ticos e baço, músculos, articulações e artérias tempo-rais. Neste sentido, a ocorrência freqüente de febre (ede FOI ) em várias doenças reumáticas(61) exige umexame cuidadoso do sistema músculo-esquelético nopaciente febril. Na investigação laboratorial, após exa-mes rotineiros de contagens sangüíneas, velocidade dehemossedimentação, sedimento urinário, sorologias,testes de hipersensibilidade cutânea, culturas de san-gue, urina e outras fontes, deve-se concentrar em exa-mes de imagem (radiografias contrastadas, ultras-sonografia, gamacintilografia, tomografia computado-rizada - CT e ressonância nuclear magnética - MRI) ebiópsias. Estas podem ser rotineiras (fígado e medulaóssea) ou orientadas por achados clínicos e laborato-riais (pele, pleura, gânglios linfáticos, rim, músculo,

Figura 5 - Causas de febre de origem indeterminada distribuídas em praticamente todos os sistemas orgânicos. As mais freqüentesdoenças graves e potencialmente tratáveis estão assinaladas em negrito . Reproduzida da ref. 28.

Cérebro: Febre Factícia

Artéria: Arterite temporal Poliarterite Granulomatose de Wegener S. de Churg Strauss

Coração:EndocarditeMixoma atrial

Pericardite

Boca:Sepse oralPatologia dentária

Área subfrénica:Abscessos

Fígado:InfiltraçõesCirroseHepatornaOutros tumoresHepatiteAbscessos

Rins:HipernefromaInfecção urináriaAbscesso perinefrético

Músculos:(Dermato) rniosite

Trato genital:NeoplasiaSepse pélvicaDoença venérea

Articulações:Febre reumáticaLupo eritematoso sistêmicoDoença de Still

Veias:Trombose venosa

Pulmão:Neoplasia primáriaNeoplasia secundáriaSarcoidoseTuberculoseEmbolia pulmonar

Páncreas:NeoplasiaPancreatite

Intestino:NeoplasiaDoenças granulomatosasTuberculoseEsquistossomose

Sistema retículo:endotelial:NeoplasiaBruceloseTuberculoseToxoplasmoseCitomegaloviroseMononucleoseCalazar

Sangue:MaláriaLeucemia(Para) tifóideSalmoneloseSepticemiasSIDA/AIDS

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nervo, intestino ou qualquer outro tecido). Embora nãose tenha ainda demonstrado inequivocamente que osmais novos métodos de diagnóstico de imagem, comoa MRI, tenham maior especificidade diagnóstica doque os mais tradicionais, como o CT, não há dúvida deque estes métodos, no seu conjunto, representaram umgrande avanço no esclarecimento etiológico das FOI,diminuindo drasticamente a necessidade de procedi-mentos bastante invasivos, como a laparotomia explo-radora. Esta é ainda indicada nos raros casos em quetodos estes métodos falham em produzir um diagnósti-co, em especial nos pacientes com alguma localizaçãoclínica, por exemplo, dor abdominal. Cada Serviço deMoléstias Infecciosas possui um roteiro diagnósticopróprio para FOI , baseado na epidemiologia e nos re-cursos locais e o do Hospital das Clínicas da Faculda-de de Medicina de Ribeirão Preto foi apresentado noartigo anterior(55). Após a investigação laboratorial, opaciente deve ser observado, com registro cuidadosoda curva térmica, evitando-se tratamentos empíricosque possam alterar esta curva ou mitigar uma infec-ção subjacente.

6.2. FOI hospitalar

Esta categoria inclui pacientes hospitalizadospara tratamento agudo (trauma, cirurgia, transplantes,queimaduras, câncer , terapia intensiva, por exemplo),nos quais não se identificou uma infecção na interna-ção. Não há limitação de idade, pois a FOI ocorre emmuitos recém-nascidos, prematuros e idosos em tera-pia intensiva, mas pacientes com doenças crônicas eresidentes em asilos são excluídos desta ca tegoria,porque mais provavelmente apre sentam FOI clássi-ca.

Tanto a natureza da doença básica como as in-tervenções realizadas na hospitalização (medicamen-tos, cateteres, cânulas e outros artefatos) devem serconsiderados na etiologia da FOI hospitalar (infecçõeshospitalares, cateteres infectados, embolia pulmonar,colecistite acalculosa, viroses transmitidas por trans-fusões, sinusite e febre medicamentosa são causasfreqüentes). O exame físico deve focalizar-se na pele,ferimentos, locais de punção, pulmões, abdômen e tratourinário. Ele é particularmente difícil de ser realizadoem ambiente de terapia intensiva; neste caso, deve-serepetir exames limitados periodicamente.

A maioria dos pacientes com FOI hospitalarterão realizado freqüentes radiografias de tórax, con-tagens sangüíneas e testes bioquímicos, tenham ou nãofebre. Do mesmo modo, culturas de sangue e urina

são rotineiramente coletadas se a temperatura se ele-va. O primeiro passo para a investigação laboratorialda FOI hospitalar é rever os resultados de examesdisponíveis e focalizar novas possibilidades diagnósti-cas. Exames potencialmente úteis nesta situação sãoultrassonografia e CT abdominais, mapeamento fun-cional da vesícula biliar, radiografia de seios da face,ecocardiografia, broncoscopia ou biópsia aspirativapulmonar, exames para hepatite e pancreatite e paraa toxina do C.difficile nas fezes.

6.3. FOI em pacientes neutropênicos

Esta nova categoria de FOI é inteiramente dis-tinta da forma clássica e merece individualização de-vido à grande expansão do número de pacientesneutropênicos nos últimos anos, causada pela utiliza-ção crescente da quimioterapia citotóxica em doen-ças neoplásicas e não-neoplásicas. Ela é definida pelapresença de febre repetida em paciente com menosde 500 neutrófilos/ul depois de 3 dias de investigação,incluindo pelo menos 2 dias de realização de culturas.

O aparente paradoxo entre a presença de fe-bre na ausência de neutrófilos periféricos hoje é facil-mente explicado pela produção de pirogênios endóge-nos ( IL-1 , IL-6, TNF , IFN-γ e outros) por monóci-tos, macrófagos e células da matriz tecidual (estroma).No período de neutropenia pós-transplante de medulaóssea, por exemplo, as células do sistema macrofági-co do receptor são apenas gradualmente substituídaspelos macrófagos do doador, enquanto o estroma per-manece do receptor (56) . Na anemia aplástica grave,mesmo na ausência de neutrófilos e monócitos circu-lantes, células do estroma produzem quantidades nor-mais de IL-1 e IL-6 e reduzida quantidade de IL-1RA,um inibidor biológico do receptor da IL-1(23), o quepoderia explicar a ocorrência freqüente de FOI nestadoença, mesmo na ausência de infecção.

Desde a década de 70 está bem estabelecida arelação estreita entre a redução do número de neutró-filos circulantes e a frequência de infecções, que setornam proeminentes quando a contagem de neutrófi-los é inferior a 1.000/ul. Os fatores predisponentesestão bem estudados e incluem a natureza e estágioda doença básica, o grau e a duração da neutropenia,o tipo e número de ciclos de quimioterapia, a duraçãoda hospitalização, a idade e o estado nutricional dopaciente. São comuns as infecções bacterianas fo-cais, com ou sem bacteremia, envolvendo a cavidadeoral, pele e partes moles, períneo, pulmões e eventu-ais cateteres. Ao contrário da FOI nosocomial, infec-

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Voltarelli JC

ções urinárias são raras em pacientes neutropênicos,a não ser que eles estejam cateterizados. Além dosestafilococos (aureus e epidermidis) e dos váriosgermens gram-negativos oportunistas, infecções fún-gicas (principalmente por Candida ou Aspergillus) epor vírus (principalmente por Herpes simplex ou CMV)também são freqüentes, seja pelo papel imunológicodos neutrófilos na defesa contra fungos, seja pela pre-sença concomitante de outras imunodeficiências (nocaso das infecções virais).

Ao contrário da abordagem paciente e seletivada FOI clássica, o paciente neutropênico febril deveser investigado rapidamente e tratado empiricamentecom antimicrobianos dirigidos aos agentes etiológicosmencionados acima. O diagnóstico da FOI neutropê-nica é particularmente dificil pela exigüidade de alte-rações inflamatórias focais. A investigação laborato-rial é dirigida às infecções oportunistas mais comuns,procurando-se obter, no menor espaço de tempo, aidentificação do agente etiológico e de sua sensibilida-de aos antimicrobianos. Neste sentido, a obtenção deculturas apropriadas de locais rotineiros (sangue, uri-na, secreções) ou de qualquer outro tecido ou fluidoorgânico suspeito deve ser sempre feita, mesmo quese tenha que recorrer a procedimentos invasivos. Aevolução da maioria dos casos é rápida, seja para re-solução do quadro febril, seja para a deterioração eem apenas 30 a 60% dos casos o agente etiológicomicrobiano é identificado, mesmo que ocorra respos-ta terapêutica. Apesar da gravidade da doença básicaque produz neutropenia, a maioria dos episódios febrisnestes pacientes responde à terapêutica antibiótica(empírica ou guiada por culturas). Têm prognósticomais sombrio as FOI causadas por bactérias multirre-sistentes, fungos e vírus.

6.4. FOI associada ao HIV

Febre é extremamente comum em pacientesinfectados pelo HIV e constitui até critério internacio-nal para classificação de infecção sintomática peloHIV. Surpreendentemente, a vasta literatura médicasobre AIDS raramente menciona a ocorrência de FOI,embora a experiência clínica diária mostre ser esteum problema bastante freqüente. Ele pode ser defini-do como a ocorrência de temperaturas acima de 37,8ºC (axilar) em várias ocasiões por mais de 4 semanasem regime ambulatorial ou por mais de 3 dias de inter-nação, incluindo 2 dias de realização de culturas.

A patogênese da febre e de outras manifesta-ções inflamatórias na infecção pelo HIV está ligada a

sua capacidade de estimular a produção de váriaslinfocinas ( IL-1, IL -2, TNF , IL-6, IFN-γ, IL-8, entreoutras) por células imunologicamente competentestanto nos tecidos periféricos como no sistema nervo-so central (29). Estas linfocinas, principalmente o TNFα,podem tanto produzir sintomas inflamatórios como in-terferir na replicação viral.

Há numerosas causas de febre prolongada naAIDS , desde a própria infecção pelo HIV, passandopor complicações infecciosas (comuns como micobac-terioses tuberculosa ou atípica, CMV, salmonelose ehistoplasmose, ou mais raras como listeriose, coccidi-oidomicose e leishmaniose) e não-infecciosas (neo-plasias linforreticulares, artropatias inflamatórias).Ocasionalmente, infecções focais facilmente diagnos-ticadas como a pneumocistose, cripto cocose e toxo-plasmose podem se manifestar como febre isolada ouesta pode não estar relacionada diretamente à AIDS(como na endocardite bacteriana do usu ário de dro-gas endovenosas ou na hipersensibilidade a pentami-dina, sulfonamidas ou outros medicamentos). A febrecausada pelo HIV pode ocorrer em várias fases dadoença(32): na fase aguda, é acompanhada por sinto-mas inespecíficos, como mialgia, cefaléia, linfadeno-patia e rash cutâneo, constituíndo uma síndrome se-melhante à mononucleose infecciosa. Nas fases in-termediárias, a infecção pelo HIV causa febre, diar-réia, sudorese noturna e emagrecimento, geralmenteassociados a linfopenia moderada ( CD4 entre 200 e500/µl) e linfadenopatia. Já em fases mais tardias, amaioria dos episódios febris está relacionado a infec-ções oportunistas ou neoplasias e não ao HIV e cur-sam com linfopenia acentuada (CD4 < 200/µl). A pro-pósito, em um seguimento de 176 pacientes com do-ença avançada em New York, 46% apresentaram fe-bre, sendo que apenas 4 pacientes ficaram sem diag-nóstico e apenas um respondeu à terapêutica antiviral;os restantes apresentaram bacteremia, pneumocistose,micobacterioses atípicas ou linfomas(43). Deste modo,como o diagnóstico de “febre pelo HIV” é semprefeito por exclusão, ele só deve ser firmado após umainvestigação completa das outras causas menciona-das acima. Esta investigação deve incluir detalhadahistória clínica e exame físico (com ênfase na pele,cavidade oral, tórax, sistema nervoso e linfohemato-poético) e exames laboratoriais baseados na observa-ção clínica e na prevalência regional das complica-ções infecciosas. Em nosso meio, por exemplo, as in-fecções mais freqüentes em pacientes infectados peloHIV são candidíase oral, tuberculose, pneumonia bac-

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teriana ou por P.carini e a neurotoxoplasmose. O nú-mero total de linfócitos CD4 circulantes (se acima ouabaixo de 200/µl) orienta quanto à possibilidade deinfecções oportunistas graves e o estado clínico dopaciente indicará se a investigação será ambulatorialou hospitalar. Se o paciente tiver menos que 500 neu-trófilos/µl, deverá ser internado e investigado comoFOI neutropênica . Exames sofisticados de imagem,como o CT, cintilografias e MRI, podem revelar anor-malidades, mas, na maioria das vezes, elas são ines-pecíficas, como linfadenopatia e hepatoesplenomega-lia difusa.

6.5. Tipos especiais de FOI

6.5.1. FOI benigna

Em oposicão às “febres clinicamente significan-tes”, Weinstein (7, 60) conceituou as “febres benignas”como as não associadas a síndromes clínicas especí-ficas, que são as causas clássicas de FOI (doençasinfecciosas, inflamatórias e neoplásicas). O termo “be-nigno” não implica em valor prognóstico, que pode sersombrio em algumas doenças neurológicas ou psiqui-átricas associadas a febre. Ele apenas indica que, nes-tes casos, o diagnóstico da FOI geralmente pode serfeito por medidas simples, que dependem mais dasuspeição clínica do que de métodos complexos deinvestigação subsidiária.

As febres benignas podem ser divididas quantoa sua magnitude nas de baixo e alto grau (Tabela X).Entre estas últimas, a hipertermia essencial ou ha-bitual é observada em mulheres jovens, que apresen-tam temperaturas vespertinas de até 37,7ºC sem ou-tras manifestações clínicas ou alterações laboratoriais.A maioria destes indivíduos provavelmente apresentaum padrão exagerado de variação circadiana da tem-peratura corporal, embora alguns deles possam serportadores de alguma outra modalidade de FOI, comoa síndrome da fadiga crônica (Secção 6.5.3). Outracausa não-orgânica de FOI é a febre psicogênica,que ocorre geralmente em mulheres jovens, obesas edepressivas, apresentando temperaturas de até 37,5ºCe outras manifestações, como fraqueza e mialgia ge-neralizadas. Estes sintomas não melhoram com a ad-ministração de antibióticos, mas com prescrição debaixas doses de tranqüilizantes ou com a remoção dasituação estressante, o que serve de critério diagnós-tico. Uma variante da febre psicogênica é a “febre dainternação” que acomete pacientes no primeiro dia dehospitalização.

Embora a presença de temperaturas elevadas(acima de 38,0ºC) por períodos prolongados geralmen-te indique doença orgânica grave, existem várias con-dições benignas responsáveis por febre alta (TabelaIX). A febre (auto-inflingida) é responsável por apro-ximadamente 10% dos casos de FOI prolongada epode assumir duas formas: classicamente, ela ocorreem profissionais da saúde do sexo feminino que usamvários métodos para manipulação dos termômetros.Embora o paciente possa queixar-se de vários sinto-mas, ele se apresenta sadio e robusto, apesar da dura-ção da “febre”, a qual não é acompanhada por mani-festações concomitantes, como a taquicardia. Para odiagnóstico desta entidade, a tomada da temperaturadeve ser supervisionada ou medir-se simultaneamen-te as temperaturas corporal e urinária. Em países quedisseminam o uso de termômetros eletrônicos, estetipo de febre está se tornando menos freqüente. Ou-tra modalidade de febre é a “febre fabricada”, emque o indivíduo se auto-injeta pirogênios ou bactériasatravés da pele ou do trato gênito-urinário, resultandoem resposta febril real e mesmo bacteremia por múl-tiplos agentes. Os pacientes têm aspecto saudávelapesar da febre e do distúrbio psiquiátrico subjacente,o qual muitas vezes se expressa por automutilação.

As febres medicamentosas, discutidas abaixo,constituem outro grupo de reações consideradas benig-nas, pela reversibilidade do quadro com a suspensãodo agente causal. Entretanto, o não reconhecimento doproblema pode levar a consequências graves, princi-palmente nos casos de hipersensibilidade imunológica.

As febres ocupacionais benignas são rea-ções idiossincráticas causadas pela inalação depolímeros na indústria de plásticos ou de metais (zin-co, cobre, níquel, alumínio, chumbo) em fundições. Asmanifestações associadas são tosse, calafrios, disp-néia, edema pulmonar e leucocitose, que surgem coma reexposição do trabalhador ao agente causal apósum período de repouso (“febre da segunda feira”) edesaparecem algumas horas após afastar-se do ambi-ente de trabalho.

Finalmente, doenças cutâneas (eczema grave,ictiose disseminada e displasia ectodérmica congênitaanidrótica) e neurológicas que produzem distúrbios nosmecanismos termorregulatórios podem produzir “fe-bre” (na realidade, hipertermia) do tipo benigno. Ou-tras causas raras de febre benigna são doenças meta-bólicas em que há produção excessiva de etiocolano-lona, um metabolito pirogênico de andrógenos, ou umagrande estimulação do metabolismo basal, como nohipertireoidismo e no feocromocitoma.

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6.5.2. Febre medicamentosa

O uso de medicamentos constitui causa relati-vamente freqüente de febre, principalmente de FOIprolongada(7,20,45). Qualquer padrão febril pode serobservado, sendo mais comum o contínuo, embora oca-sionalmente o padrão héctico, com amplas variaçõesdiárias, possa confundi-la com uma infecção grave. Apatogênese da febre medicamentosa pode estar liga-da 1) à contaminação da droga com pirogênios ou mi-croorganismos, 2) à ação farmacológica do medica-mento liberando pirogênios (como a penicilina peladestruição de treponemas ou drogas citotóxicas peladestruição de células neoplásicas), 3) induzindo pro-dução de PGE2 (anfotericina B) ou 4) alterando me-canismos centrais (neurolépticos) ou periféricos (anes-tésicos) de termorregulação, ou 5) a mecanismosimunológicos (formação de imunocomplexos ou sen-sibilização por linfócitos T). Somente nesta última ca-tegoria se observará o típico período de latência de 1a 3 semanas entre a introdução da droga e o início dafebre, além das manifestações indicativas de hiper-sensibilidade (eosinofilia, “rash” cutâneo, colestase eproteinúria). Embora qualquer medicamento possa cau-

sar febre, os mais freqüentemente implicados são osantibióticos/quimioterápicos (principalmente osβ-lactâmicos, penicilinas e cefalosporinas, sulfonami-das e antituberculosos), antiarrítmicos (quinidina eprocainamida), anticonvulsivantes (hidantoinatos), anti-hipertensivos (metildopa) e antitireoidianos (propiltiou-racil). Na realidade, entre os medicamentos deuso comum, apenas os digitálicos parecem nãoter o potencial de induzir febre(7). Usualmente, afebre medicamentosa regride 2 a 3 dias após a inter-rupção da droga suspeita, mas pode demorar mais tem-po, dependendo da velocidade de sua metabolização(até 3 a 4 semanas para compostos iodados, por exem-plo) . De qualquer modo, a defervescência associadaà suspensão da droga constitui o único critério confir-matório de febre medicamentosa e evita outras com-plicações mais graves nos casos de reação de hiper-sensibilidade (citopenias, dermatite esfoliativa, vascu-lite, anafilaxia). Excepcionalmente, quando o medica-mento utilizado‚ indispensável (anfotericina B ou ou-tros quimioterápicos, por exemplo), a presença ape-nas de febre e “rash” cutâneo não contraindica a con-tinuidade da terapêutica.

TABELA X: FEBRES BENIGNAS

CLASSIFICAÇÃO PATOGÊNESE

1. Baixo grau (até 38,0ºC)

• Hipertermia habitual Exagero do ritmo circadiano

• Febre psicogênica Resposta a situações de estresse

• Febre da internação Estresse da hospitalização

• Síndrome da fadiga crônica Infecção viral crônica

2. Alto grau (acima de 38,0ºC)

• Febre factícia

- Clássica Manipulação do termômetro

- Febre fabricada Auto-administração de pirogênios ou bactérias

• Febre medicamentosa Contaminação, ação farmacológica ouhipersensibilidade

• Febre ocupacional Idiossincrasia a polímeros ou metais gasosos

• Distúrbios de mecanismos termorreguladores

- Cutâneos Incapacidade de dissipar calor

- Neurológicos Termorregulação central alterada

• Distúrbios metabólicos Hiperprodução de etiocolanolona

Aumento do metabolismo basal

Adaptada das ref. 7 e 60.

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6.5.3. Síndrome da fadiga crônica

Embora conhecida desde o tempo de Hipócratese descrita como “febrícula” por Manningham em 1750,somente em meados da década de 80 emergiu comoentidade nosológica distinta a “síndrome da fadiga crô-nica” (SFC), caracterizada por muitos sintomasinespecíficos, incluindo cansaço fácil, febre baixa edistúrbios neuropsiquiátricos. A pletora de casos rela-tados a partir de então levou o “Centers for DiseaseControl” (CDC) a publicar em 1988 uma lista de cri-térios diagnósticos para esta entidade(42) ( Tabela XI).A descrição inicial da síndrome em 1985 estabeleciauma ligação etiológica com o vírus Epstein Barr (EBV),devido à presença uniforme de anticorpos específicospara antígenos do EBV no soro dos pacientes, fatoque não foi confirmado posteriormente. Outros vírus,como enterovírus, herpes simplex, herpes vírus 6, CMVe vírus do sarampo têm sido implicados como causa-dores da SFC. Mais do que uma etiologia específica,a presença de várias anormalidades imunológicas (di-minuição da atividade de células “natural killer”, alte-rações em níveis de imunoglobulinas, subpopulaçõeslinfocitárias e reações de hipersensibilidade tardia, alémdos anticorpos antivirais) apóiam a existência de umabase orgânica para esta doença. Ressalte-se ainda queapenas uma minoria de pacientes apresenta aumentode VHS, o que‚ compatível com a etiologia viral aven-tada. As alterações laboratoriais imunológicas, asso-ciadas ao início súbito dos sintomas e à presença demanifestações objetivas no exame físico (febre, farin-gite, adenomegalia dolorosa) auxiliam a diferenciaçãoda SFC de distúrbios psicossomáticos como a depres-são psíquica e a fibromiosite. Como não se conhece aetiologia, não há tratamento específico para esta con-dição bastante desconfortável e incapacitante (o aci-clovir mostrou-se ineficaz e a imunoglobulina EV teveresultados contraditórios). Uma abordagem psicosso-mática e sintomática precoce deve evitar a progres-são da doença e reintegrar o paciente a sua atividadenormal, afastando o estigma de uma doença psiquátri-ca ou orgânica potencialmente fatal.

6.5.4. Doenças tropicais como causa de FOI

Como a maioria dos estudos de FOI‚ realizadoem países do hemisfério norte (Europa e EUA), declima temperado, a contribuição de doenças infecto-parasitárias e outras típicas de clima tropical naquelascasuísticas‚ apenas esporádica, geralmente merecen-do relato de casos clínicos individuais em publicações

TABELA XI: CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA SÍNDRO-ME DA FADIGA CRÔNICA

Critérios Principais

1) Fadiga persistente ou recorrente que:

a) não melhora com repouso no leito ou

b) reduz a atividade diária ≥ 50%

2) Exclusão de outras condições crônicas, incluindo doen-ças psiquiátricas pré-existentes

Critérios Sintomáticos Secundários - Sintomas persistentes ou recorrentes por 6 meses:

1) Febre baixa (37 a 38,1ºC) ou calafrios

2) Dor de garganta

3) Linfadenopatia dolorosa cervical ou axilar

4) Fraqueza muscular generalizada

5) Mialgia

6) Fadiga prolongada (24 h) em seguida a esforço físicopreviamente tolerável

7) Cefaléia generalizada recente

8) Sintomas neuropsicológicos

a) fotofobia

b) escotoma

c) esquecimento

d) irritabilidade excessiva

e) confusão

f) dificuldade de concentração

g) dificuldade de pensamento

h) depressão

9) Distúrbios do sono

10) Início agudo ou subagudo dos sintomas

Critérios Físicos1) Documentados por médico pelo menos em duas ocasiões

com intervalo mínimo de um mês

a) Febre baixa (37,2 a 38,1ºC axilar ou 37,8 a 38,8ºC retal)

b) Faringite não-purulenta

c) Adenopatia palpável ou dolorosa em cadeias cervicalou axilar ( < 2 cm de diâmetro)

Diagnóstico: 2 critérios principais acompanhados de:(2 critérios físicos + 6 sintomas secundários) ou 8 sin-tomas secundários

Adaptada da ref. 42.

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médicas. Em nosso meio, a elevada prevalência des-tas doenças e a experiência clínica acumulada no seumanejo geralmente resultam no estabelecimento rápi-do do diagnóstico, de tal modo que as doenças tropi-cais não constituem etiologia predominante em nos-sas casuísticas mais recentes de FOI (Tabela XII).Entretanto, muitas doenças tropicais, ocorrendo forade sua zona endêmica ou apresentando manifestaçõesatípicas, podem se apresentar, mesmo nos países tro-picais, como FOI e desafiar nossa capacidade diag-nóstica. Entre elas, poderíamos citar: a maária, a for-ma aguda da doença de Chagas, a necrose amebianahepática, o calazar, a esquistossomose aguda, aparacoccidioidomicose (formas linfático-abdominal edisseminada), as helmintíases intestinais (formas pul-monares e invasivas), a hidatidose, triquinelose,filariose, larva migrans visceral e a febre reumáticaaguda (em adultos pode se manifestar de modoatípico). Na casuística do Hospital do Servidor Públi-co de SP entre 1975 e 1980, por exemplo, nenhumadestas doenças foi encontrada como causa de FOIentre 74 pacientes(27). Já no levantamento de 102 ca-sos de FOI internados no HCFMUSP entre 1963 e1965, havia 35 protozooses, entre as quais 16 casosde malária, 10 de toxoplasmose adquirida (excluídadas doenças tropicais), 6 de calazar e 3 de doença deChagas aguda ou subaguda, além de 2 casos deparacoccidioidomicose e um de febre reumática(27).Entre 55 pacientes acompanhados em Belo Horizonteno período de 1978 a 1988, 2 apresentavam maária e1 esquistossomose associada a salmonelose(27). A com-paração epidemiológica entre estes três Serviços estádemostrada na Tabela XII e revela a preponderânciada etiologia infecciosa, inclusive a causada por doen-ças tropicais, na casuística mais antiga. No HCFMRP,quando se emprega a nova classificação de FOI deacordo com o tipo de situação clínica(18), em anos re-centes (Tabela XIII), observa-se: a) a ocorrência deFOI clássica, hospitalar e neutropênica em todas asfaixas etárias, com etiologias semelhantes às relata-das na literatura; b) pequeno número de casos de FOIassociada ao HIV, somente em adultos, com aproxi-madamente metade deles sem diagnóstico etiológico;c) apenas dois casos de doenças tropicais (leptospirosee paracoccidioidomicose pulmonar) como etiologias deFOI clássica; d) a maioria dos problemas clínicos ro-tulados como “febre a esclarecer” não se enquadramnos critérios de FOI, geralmente acometendo crian-ças com virose respiratória ou diarréia infecciosa decurta duração.

TABELA XII: CASUÍSTICA DE FEBRE DE ORIGEM IN-DETERMINADA EM TRÊS SERVIÇOS DE MOLÉSTIASINFECCIOSAS BRASILEIROS

Categorias HSPESP HCFMUSP BHDiagnósticas 1975-82 1963-65 1978-88

Infecção bacteriana 14 40 17Infecção não-bacteriana 8 38 5Colagenose 14 6 9Neoplasia 13 6 10Miscetânea 6 2 10Sem diagnóstico 19 10 4TOTAL 74 102 55

Doenças tropicaisMalária - 16 2Calazar - 6 -Doenças de Chagas - 3 -Blastomicose SA - 2 -Esquistossomose - 0 1Febre reumática - 1 -TOTAL 0 28 3HSPESP: Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo,HCFMUSP : Hospital das Clínicas de São Paulo, BH: Belo Ho-rizonte: cinco hospitais. Adaptada da ref. 27.

7. AVALIAÇÃO DO PACIENTE COM FEBREE ERUPÇÃO CUTÂNEA

A concomitância de febre e erupção cutânea(“rash”) ‚ um problema bastante freqüente na práticamédica, tanto em adultos como em crianças e requeruma abordagem ordenada para se chegar ao diagnós-tico correto (59) . Para isto, deve-se determinar: 1) aclassificação da lesão elementar dermatológica, 2) suadistribuição e 3) sem padrão de progressão, além 4)das manifestações extra-cutâneas.

A história clínica não pode deixar de forneceras seguintes informações:a) passado mórbido, incluindo ingestão de medicamen-

tos nas últimas semanas e antecedentes alérgicos,b) viagens a zonas endêmicas, incluindo ambientes

rurais e selvagens,c) exposicão ocupacional e solar,d) imunizações,e) doenças sexualmente transmissíveis, incluindo fa-

tores de risco para AIDS,f) contato com pacientes febris ou portadores de in-

fecções e com animais (domésticos ou silvestres).

Do mesmo modo, o exame físico não poderáomitir, além das lesões cutâneo-mucosas, a presença

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de linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, artrite, rigi-dez de nuca e outras manifestações neurológicas, esinais de intoxicação exógena. Finalmente, a estaçãodo ano poderá afetar significativamente a epidemiologiadas erupções febris, pelo aumento de ocorrência decertas doenças infecciosas ou alérgicas.

7.1. Patogênese

A pele constitui importante barreira física paraa penetração de microorganismos e, além disto, parti-cipa ativamente da resposta imunológica contra agen-tes agressores, através do seu sistema linfóide e dassuas células especializadas. Os queratinócitos, porexemplo, são capazes de produzir uma série de subs-tâncias pró-inflamatórias ( IL-1, IL-3, IL-6, TNF , GM-CSF, fatores do complemento, prostaglandinas eleucotrienos) que intervêm na patogênese do “rash”cutâneo e as células de Langerhans são eficientesapresentadoras de antígenos.

Microorganismos produzem erupções por: 1)multiplicação na pele (herpes simplex), 2) liberaçãode toxinas (escarlatina, pseudomonas), 3) estímulo daresposta inflamatória envolvendo fagócitos e linfóci-tos, 4) ação vascular, incluindo obstrução, necrose evasodilatação com edema e hiperemia. Evidentemen-

te, na situação clínica vários mecanismos podem ope-rar conjuntamente e os mecanismos 3) e 4) são atu-antes em erupções causadas por agentes não-micro-bianos (drogas e outros antígenos).

7.2. Diagnóstico diferencial

Há duas maneiras de se abordar a investiga-ção diagnóstica de um “rash” cutâneo, acompanhadoou não de febre: 1) pelo tipo da lesão visualizada ou 2)pelo conhecimento das doenças particulares e daserupções que elas produzem. Nenhum dos dois siste-mas é perfeito, mas dicutiremos o primeiro por sermais lógico e didático e, portanto, mais adequado aoiniciante (Tabela XIV). Com a aquisição de experiên-cia clínica, o médico poderá sentir-se mais conforávelcom a segunda abordagem.

Vários tipos de lesão dermatológica podem sur-gir acompanhadas de febre: máculas, pápulas, púrpu-ras, nódulos, vesículas, bolhas e pústulas. As caracte-rísticas destas lesões estão descritas no Capítulo IIIdeste Simpósio.

7.2.1. Erupção máculo-papular

Erupções máculo-papulares são freqüentementeobservadas em doenças virais e imunológicas. Etiolo-

PRMFADSACINÍLCSADLATIPSOHON”RECERALCSEAERBEF“EDACITSÍUSAC:IIIXALEBAT.29-1991ERTNE

OPIT N EDADI)SONA(

OXES)F/M(

EDOPMETOÃÇULOVE

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SIAMSASUACQERF Ü SETNE

IOF-IacissálC.1 34 *62

08-51,081/52 *06

063-3,)81(**seõçcefnI

,)6(sesonegaloc)5(saisalpoen

ralatipsoH.2 81 0206-5,0

01/8 5,2104-3

,)6(sacigrúric-sópseõçacilpmoC)4(otrap-sópuo

acinêportueN.3 82 2126-1

41/41 0109-3

,)9(ainomuenP)01(esabedaçneoD

VIHoaadaicossA.4 01 5,9285-61

3/7 0209-3

mes,)5(anairetcaboãçcefnI)4(ocitsóngaid

IOFedoirétircmeS.II 121 838-1,0

16/06 351-1

aiérraid,)22(airótaripseresoriV)22(aduga

edutilpma,anaideM*.esoripsotpeledortuoeranomlupesocimodioidiccocarapedosacmuodniulcnI**

.adanimretednimegiroederbef:IOF***

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gias virais incluem as clássicas viroses infantis (sa-rampo, rubéola, eritema infeccioso, e a roséola infantilou exantema súbito(62), causado pelo herpes vírus-6) eoutras (coxsackie, echovírus, CMV , hepatite B). Oeritema infeccioso (“quinta doença”)‚ causado peloparvovírus B19, cujas manifestações incluem aplasiade medula óssea, artrite e morte fetal, além do “rash”cutâneo que inicialmente acomete a face e depois seestende às extremidades. Em crianças, a presença deerupção papulosa em extremidades sugere o diagnós-tico da acropapulose infantil de Gianotti-Crosti, cau-sada pelo vírus da hepatite B. A ptiríase rósea deGilbert‚ uma erupção eritêmato-descamante, commaior incidência na primavera, de etiologia provavel-mente viral e que, algumas vezes, se acompanha defebre e manifestações gerais.

O eritema polimorfo‚ uma forma particularde “rash” máculo-papular que se inicia com lesõescirculares ou ovais de tamanho variável e que evolu-em para um eritema central circundado por um anelde pele normal e outro eritematoso, assemelhando-sea um alvo. As lesões são simetricamente distribuídasno tronco e extremidades e o acometimento dolorosode mucosas‚ freqüente. A maioria dos casos deeritema polimorfo‚ idioática, sendo que nas criançaspredomina a etiologia infecciosa (principalmenteestreptococcias ou herpes simplex) e em adultos, alémdas infecções (hanseníase, Yersinia e herpes simplex),também são implicadas as neoplasias, colagenoses e,principalmente, as alergias medicamentosas (tópica ousistêmica). Estas últimas também constituem aetiologia mais freqüente de uma forma particularmen-te grave de eritema polimorfo, a síndrome de Stevens-Johnson, em que ocorre extensa necrólise epidêmicaacompanhada de lesões de mucosa (estomatite,conjuntivite, traqueobronquite).

7.2.2. Erupção nodular

Nódulos frios e eritematosos sugerem infecçãodisseminada por Candida, ou tros fungos (blastomicose,histoplasmose, coccidioidomicose, esporotricose) ealgumas bactérias (Nocardia e micobactérias atípicas).

As lesões do eritema nodoso são nóduloseritematosos, quentes, de diâmetro variável, doloro-sos, geralmente encontrados nas superfícies extensorasdas pernas. A etiologia infecciosa‚ a mais comum (prin-cipalmente estreptococcia, febre reumática, tubercu-lose, sífilis e hanseníase quando acomete os membrossuperiores). Outras causas são hipersensibilidade adrogas, doenças auto-imunes (lúpus eritematoso sis-

têmico, doença de Behçet, colite ulcerativa), sarcoi-dose, leucemia e gravidez.

7.2.3. Eritema difuso

Eritema difuso, especialmente se acompanha-do de descamação (eritrodermia), deve levantar a sus-peita diagnóstica de escarlatina, síndromes do choquetóxico, de Stevens-Johnson, estafilocócica da pele es-caldada, ou ainda doença de Kawasaki e necróliseepidêmica tóxica. A doença de enxerto-contra-hospe-deiro (GVHD), secundária a transplantes de órgãos,principalmente de medula óssea, e a transfusões san-güíneas em receptores imunodeficientes, produz umaerupção macular inicialmente de palmas das mãos eplantas dos pés, a qual, nos casos graves, evoluiu parauma eritrodermia esfoliativa(57). Não podem ser es-quecidas outras causas de eritrodermia, como reaçõesmedicamentosas, pênfigo foliceo, psoríase e linfomacutâneo, entre outras. A eritrodermia causada poranticonvulsivantes pode se assemelhar às de etiologiainfecciosa, com neutrofilia, linfadenopatia e hepatoes-plenomegalia. A ausência de descamação nas fasesiniciais do quadro não exclui nenhuma destas doen-ças.

7.2.4. Erupção vesículo-bolhosa ou pustular

A maioria das erupções vesículo-bolhosas temcausa imunológica ou primariamente dermatológica.As etiologias infecciosas incluem varicela, herpes sim-plex disseminado, eczema herpético, enterovírus e ví-rus coxsackie. Quando as vesículas são localizadas,por exemplo na mão, pé e boca (“Hand-Foot-andMouth Disease”), principalmente em crianças, pode-rão ser atribuídas ao vírus coxsackie A16. Lesõesvesiculares podem se converter em pústulas, as quais,em sua forma disseminada, geralmente representamdoenças dermatológicas (psoríase pustulosa) ou infec-ciosas (pseudomonas pustulosa por imersão em águacontaminada ou foliculite estafilocócica). Lesõespustulosas associadas a artralgias ou artrite podem sercausadas por gonococcemia, meningococcemia,endocardite bacteriana, doença de Behçet ou infec-ção por vírus coxsackie. Na AIDS, lesões pustulosasde aspecto acneiforme sugerem a presença de micosesprofundas (paracoccidioidomicose, histoplasmose ecriptococose).

7.2.5. Erupção purpúrica

Lesões purpúricas difusas (petequiais ou equi-móticas) requerem sempre uma investigação rápida.

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No paciente grave, são geralmente associadas a gan-grena periférica, coagulopatia de consumo e choque .A etiologia mais comum‚ a bacteriana, principalmentepor gram-negativos produtores de endotoxinas, masestafilococos, estreptococos (em pacientes asplênicos),listéria e fungos podem produzir quadro semelhante.Doenças infecciosas virais (coxsackie, echovírus, Eps-tein-Barr, CMV, sarampo atípico e febres hemorrágicasvirais), riquetsioses (todas com exceção da febre Q)e protozooses (malária falcípara) também produzem“rashes” purpúricos. Entre as causas não-infecciosas,estão os vários tipos de trombocitopenia e de vasculi-te necrotizante (que geralmente produzem púrpurapalpável, de etiologia auto-imune ou medicamentosa)e as erupções purpúricas causadas por capilarite, emque há extravasamento de sangue do vaso sem lesãoda parede vascular.

7.2.6. Enantema

São erupções presentes em mucosas, que de-vem ser cuidadosamente pesquisadas (na cavidadeoral, nariz, conjuntiva, vagina, reto e glande) em todosos casos de exantema. Nas reações alérgicas as mu-cosas estão freqüentemente envolvidas. Na rubéola,as manchas de Koplick são patognomônicas, apresen-tando cor acinzentada sobre pontilhado avermelhadona mucosa jugal do último molar. Língua bastanteavermelhada (“em framboesa”) sugere doença deKawasaki, síndrome do choque tóxico ou escarlatina.Nesta e na mononucleose infecciosa podem surgirpetéquias no pálato. Úlceras orais e nasais são co-muns em várias doenças imunológicas que apresen-tam exantemas (LES, doença de Behçet, síndrome deReiter) e também em infecções por vírus coxsackie.

7.3 Erupção cutânea em pacientes imunossu-primidos

Trata-se de problema bastante complexo devi-do ao grande número de microorganismos, muitos de-les atípicos, que podem infectar estes pacientes, alémde inúmeras causas não-infecciosas (alérgicas, neo-plásicas, auto-imunes, idiossincráticas). Nestes casos,devem ser obtidas biópsias das lesões cutâneas e, alémda histopatologia convencional, serem empregados osmétodos mais ápidos e sensíveis para identificação demicroorganismos (culturas, imunofluorescência, imu-nohistoquímica, biologia molecular).

A infecção pelo HIV comumente produz erup-ções cutâneas, muitas vezes acompanhadas de febre.Na fase aguda, logo após a exposição ao HIV, muitos

TABELA XIV: CAUSAS DE ERUPÇÃO CUTÂNEA EFEBRE

Erupção máculo-papular

- Doenças virais: sarampo, rubéola, eritema infeccioso,hepatite B, coxsackie, echovírus, CMV

- Eritema polimorfo: idiopático, infeccioso, alergia medi-camentosa, síndrome de Stevens-Johnson

Erupção nodular

- Nódulos frios: fungos (Candida, blastomicose, histo-plasmose, esporotricose), bactérias (Nocardia, mico-bactérias atípicas)

- Eritema nodoso: infeccioso (estreptococcia, tuberculo-se, sífilis, lepra), alergia a drogas, doenças auto-imu-nes, sarcoidose, leucemia, gravidez

Eritema difuso

- Eritrodermia esfoliativa: síndromes do choque tóxico,de Stevens-Johnson, estafilocócica da pele escaldada;necrólise tóxica epidérmica

- Outras causas: reação medicamentosa, pênfigo foliáceo,psoríase, linfoma cutâneo

Erupções vesículo-bolhosas

- Causas imunológicas ou dermatológicas

- Infecções: varicela, herpes simplex, eczema herpético,enterovírus, coxsackie

Erupções pustulares- Doenças dermatológicas (psoríase pustulosa) ou infec-

ciosas (pseudomonas pustulosa ou foliculite estafilo-cócica)

- Associadas a artropatias: gonococcemia, meningococ-cemia, endocardite bacteriana, doença de Behçet, víruscoxsackie

- Associadas a AIDS: paracoccidioidomicose, criptoco-cose, histoplasmose

Erupções purpúricas

- Infecções: bacilos gram-negativos, estafilococo, estrep-tococo, fungos, listéria, muitos vírus e riquétsias,P.falciparum

- Causas não-infecciosas: trombocitopenias, vasculitenecrotizante (auto-imune, medicamentosa), capilarites

Enantema

- Infecções: rubéola (mancha de Koplik), escarlatina (lín-gua “em framboesa”), mononucleose infecciosa,coxsackie

- Causas não-infecciosas: doença de Kawasaki, LES, do-ença de Behçet, síndrome de Reiter

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pacientes desenvolvem uma “doença de soroconver-são, semelhante à mononucleose infecciosa, com fe-bre, mialgia, cefaléia, urticária, meningite asséptica eum “rash” maculopapular geralmente confinado aotronco. Lesões dermatológicas primárias na AIDS in-cluem dermatite seborréica, psoríase, ceratodermiablenorrágica da síndrome de Reiter, ictiose, melano-dermia, tumores, síndrome da unha amarela, erupçãopapular prurítica, vitiligo, teleangiectasias no tóraxanterior e alopecia. Manifestações orais incluem can-didíase, leucoplasia pilosa, infecção herpética esarcoma de Kaposi. Reações a droga são comuns empacientes com AIDS; cerca de 50% dos tratados comtrimetoprim-sulfametoxazol desenvolvem “rash”maculopapular eritematoso difuso acompanhado defebre, podendo evoluir para epidermólise e descama-ção (síndrome de Stevens-Johnson). Quadro seme-lhante pode se seguir ao uso de outras drogas, comopentamidina, dapsona e antibióticos.

8. SÍNDROME DA LIBERAÇÃO DE CITOCINAS

Nos últimos anos, com o avanço do conheci-mento básico e aplicado da cascata inflamatória, a li-beração maciça de citocinas tem sido reconhecidacomo mecanismo fisiopatológico central em uma seriede condições clínicas de apreciável gravidade (TabelaXV). Nestas doenças, o estímulo inflamatório desen-cadeante tem como alvo primário o sistema macrofá-gico, que secreta, direta ou indiretamente, um conjun-to de citocinas (principalmente IL-1, IL -2, IFNs e TNF), as quais, por seu efeito cascata, ativam vários ou-tros sistemas efetores (neutrófilos, coagulação, endo-télio vascular), produzindo múltiplas repercussões clí-nicas. Estas vão desde mani festações relativamentebenignas (febre, leucocitose, hipermetabolismo) obser-vadas transitoriamente em pacientes tratados com fa-tores de crescimento ou cronicamente em pacientesinfectados pelo HIV até os quadros catastróficos dainsuficiência orgânica múltipla (IOM) provocada pelochoque endotóxico e por outras causas(12,46)(Figura 1).

Apesar da importância reconhecida das citoci-nas como mecanismo patogênico nestas situações clí-nicas, a denominação “síndrome das citocinas” ou “sín-drome da liberação de citocinas” tem sido at‚ agoraempregada de modo limitado. Ela ‚ usada, por exem-plo, para a ativação imunológica observada em algunscasos no início da hematopoese em transplante demedula óssea(33) ou como complicação da imunoterapiacom anticorpo monoclonal anti-CD3.

O melhor modelo da síndrome de liberação decitocinas ainda é o choque circulatório provocado porendotoxinas de bactérias gram-negativas (LPS), asquais ativam macrófagos e produzem, pela cadeia deeventos descrita acima, uma lesão global da microcir-culação (Figura 1-C), responsável pela insuficiênciade múltiplos órgãos (Tabela XVI). Outros microorga-nismos (bactérias gram-positivas, vírus, fungos e pro-tozoários), particularmente em pacientes imunodepri-midos, podem produzir a mesma resposta inflamató-ria, levando à IOM . Do mesmo modo, a ativação in-travascular generalizada de células inflamatórias le-vando a lesões endoteliais e parenquimatosas consti-tui o mecanismo patogenético comum à síndrome daangústia respiratória do adulto ( SARA) ( mais do queuma insuficiência respiratória isolada) e à IOM se-cundária a politraumatismo, grandes cirurgias e pan-creatite aguda.

Há várias evidências clínicas e laboratoriais deque, uma vez desencadeado o processo patológico, aevolução clínica da IOM depende muito mais da res-posta inflamatória do hospedeiro do que do agente eti-ológico. Podemos sumarizar estas evidências do se-guinte modo:1) Há grande similaridade na apresentação clinica da

IOM associada ou não a agentes infecciosos (cho-

TABELA XV: CAUSAS DA SÍNDROME DE LIBERAÇÃODE CITOCINAS

Insuficiência orgânica múltipla

- Choque séptico

- Traumatismos graves

- Grandes cirurgias

- Queimaduras

- Pancreatite aguda

- Síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA)

Terapêutica imunológica

- Citocinas (IL-2, fatores de crescimento, IFN-γ ou α)

- Anticorpos monoclonais (anti-CD3)

Transplante de medula óssea

- Início da função do enxerto

Infecção pelo HIV

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que séptico clássico e “estado séptico” sem com-provação microbiológica),

2) freqüentemente são acometidos órgãos distantesdos inicialmente lesados,

3) com um período de latência de dias a semanas en-tre a lesão primária e o desenvolvimento das dis-funções orgânicas,

4) o foco séptico não‚ identificado clinicamente ou naautópsia em 30% dos óbitos por IOM ,

5) os avanços no tratamento das infecções sistêmicasnão reduziram a mortalidade da IOM (de 50 a 80%),

6) há uma correlação, em vários estudos, dos níveisaumentados e mantidos de citocinas ( IL-1, IL-8,TNF e principalmente IL-6) com o prognóstico daIOM.

O relativo insucesso da terapia etiológica daIOM, mencionado acima, associado aos resultados de-sapontadores obtidos com o uso de megadoses de cor-ticoesteróides em estudos controlados, tem levado atentativas de desenvolvimento de novas modalidadesterapêuticas para a IOM , dirigidas mais especifica-mente aos fatores patogenéticos potencialmente rele-

vantes(46). Assim, estão sendo testados ou preparadospara tal, os anticorpos policlonais anti-endotoxina, já disponíveis comercialmente, com resultados controver-sos, anticorpos monoclonais anti-citocinas (IL-1, TNF,IL-6, IL-8) ou dirigidos contra outras substâncias pró-inflamatórias (fator tissular ativador da coagulação,moléculas de adesão), inibidores solúveis de citocinas( IL-1RA , TNFr) (15) e mesmo citocinas inibitórias dareação inflamatória (TGF-β, IL-10). Enquanto estesestudos não produzem as armas terapêuticas eficien-tes para bloquear a IOM, os clínicos continuam a ofe-recer o melhor tratamento de suporte possível paraestes casos e, baseados em resultados anedóticos, nãocontrolados, costumam empregar, como recurso ex-tremo, altas doses de corticoesteróides na tentativa deinibir a casacata inflamatória como um todo e, particu-larmente, a produção e liberação de citocinas. Embo-ra tenha efeito decepcionante na maioria dos casos deIOM estabelecida, os corticoesteróides são eficientesem síndromes mais limitadas, como na SARA inicial,na toxicidade a fatores de crescimento e na liberaçãode citocinas observada no início da funçãohematopoética do transplante de medula óssea.

TABELA XVI: CRITÉRIOS CLÍNICO-LABORATORIAIS DE INSUFICIÊNCIA ORGÂNICA MÚLTIPLA

ÓRGÃO OU SISTEMA DISFUNÇÃO DEFINIDA INSUFICIÊNCIA GRAVE

Pulmão Hipóxia exigindo ventilação SARA progressiva

Fígado Bilirrubina >2-3 mg/dl, Bilirrubina >8-10mg/dltestes funcionais >2x do normal

Rim Oligúria <500 ml/24h e creatinina >2-3 mg/dl Necessidade de diálise

Aparelho digestivo Íleo e intolerância a alimentação enteral Úlceras de estresse e colecistite acalculosa

Sangue TP/TTP > 25%, plaquetas <50-80.000/ul Coagulação intravascular disseminada

SNC Confusão, desorientação Coma progressivo

Coração e vasos Diminuição da fração de ejeção ou Resposta hipodinâmica refratária a suportesíndrome de extravasamento capilar inotrópico

SNC: sistema nervoso central, TP: tempo de protrombina, TTP: tempo de tromboplastina parcial. SARA: Síndrome da angústicarespirtória do adulto.Adaptada da ref. 12.

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III. TRATAMENTO SINTOMÁTICO DA FE-BRE E DA HIPERTERMIA

9.1. Prós e contras ao uso de antipiréticos

Como foi discutido acima (Secção 2.2.), hámuitas evidências em animais e em estudos in vitrocom tecidos humanos de que a febre estimula umasérie de funções imunológicas, colaborando deste modopara a defesa contra infecções e neoplasias (25,26,41) .Em alguns poucos estudos clínicos, demonstrou-setambém uma correlação entre a manutenção da febree a redução da morbidade/mortalidade em uma varie-dade de infecções, o que não foi observado em outrosestudos(25,50). Em adição, febre, induzida por maláriaiatrogênica ou por métodos físicos, foi utilizada no pas-sado para o tratamento da sífilis e da gonorréia, e ahipertermia tem sido utilizada como terapêutica deneoplasias(50); nestes estudos, temperaturas de até 42ºCpor 4 horas têm sido toleradas sem produzir lesõesirreversíveis. Por outro lado, além de produzir váriasmanifestações desagradáveis (vide Secção 2.3.), afebre aumenta o metabolismo basal (13% de eleva-ção do consumo de oxigênio para cada 1ºC acima de37ºC), o que pode agravar cardiopatias, pneumopatiase encefalopatias pré-existentes, causa desidratação(perdas de 300-500 ml/m2 para cada 1ºC acima de37ºC para adultos), delírios em idosos, convulsões emcrianças, aumento do consumo de plaquetas e temefeitos teratogênicos no feto(16,20). Em situações crô-nicas, a febre é acompanhada de várias alteraçõesmetabólicas (hipercatabolismo muscular e ósseo, pro-teinúria, hipercalciúria) que podem ter conseqüênciaspatológicas (Tabelas IV e VIII ). Em razão destasinformações contrastantes, há uma grande controvér-sia na literatura e na prática médica sobre a conveni-ência ou não da terapia antipirética nas várias situa-ções clínicas, tanto em adultos como em crianças.

Em primeiro lugar, é necessário decidir se oaumento de temperatura observado constitui realmen-te febre ou hipertermia, sendo esta última sempre tra-tada, predominantemente através de métodos físicosde resfriamento (vide Secção 10). Do mesmo modo,todos os estados febris em que a temperatura corpo-ral atinge ou excede 41ºC (hiperpirexia ) devem tam-bém serem tratados, pelo risco de lesões graves eirreversíveis, principalmente no SNC. Nestes casos, oemprego de métodos físicos juntamente com os anti-piréticos (mas não isoladamente, devido ao efeitorebote), acelera a queda da temperatura.

Na maioria dos pacientes portadores de infec-ções agudas, de qualquer etiologia , que apresentamrespostas febris de grau leve ou moderado e cujossintomas acompanhantes sejam toleráveis, não pare-ce haver benefício da terapia antipirética. O empregodesta deprivaria o organismo de um estímulo signifi-cativo para seus mecanismos de defesa e de umparâmetro proeminente para monitorização da doen-ça, além de estar associada a efeitos adversos nadadesprezíveis. Na prática, na maioria das vezes a febreé suprimida desnecessariamente através de prescri-ções estereotipadas de antitérmicos (“30 gotas dedipirona VO se T >37.8ºC”) ou pelo público leigo alar-mado pela associação da febre com sintomas descon-fortáveis ou com uma pretensa correlação de febrealta com a gravidade da doença básica.

Por outro lado, pelos efeitos nocivos menciona-dos acima, a resposta febril, mesmo de curta duração,pode oferecer riscos significativos para pacientes comdisfunções cardíacas, pulmonares e cerebrais, parti-cularmente idosos, mulheres grávidas, crianças comhistória de convulsões febris e pacientes trombocito-pênicos. Em doenças crônicas, o processo inflamató-rio associado à febre prolongada também produz sig-nificativa morbidade, causando consumo de massamuscular e desnutrição, que pode chegar a caquexiae osteoporose. Nestas situações, evidentemente, estáindicada a terapia antitérmica, mas, como indicado naTabela IV, os AINE não suprimem todas as manifes-tações associadas à febre.

9.2. Mecanismo de ação dos antipiréticos

A maioria das drogas antipiréticas são inibidorasda enzima cicloxigenase, bloqueando a produção deprostaglandinas no hipotálamo e interrompendo a ca-deia metabólica que leva à resposta febril (Figuras 2 e3). A demonstração recente da existência de pelo menosduas isoformas de cicloxigenases, uma constitutiva depraticamente todas as células do organismo e estimu-lada por eventos fisiológicos ( COX -1) e outra induzi-da em macrófagos e outras células atrav‚s de estímu-los inflamatórios (COX -2)(34, 53) ter grande impactono entendimento do mecanismo de ação dos antipiré-ticos e no seu uso clínico (Figura 6). Todos os anti-inflamatórios não-esteroidais ( AINE ) (aspirina,indometacina e muitos outros) possuem açãoantipirética, mas apresentam variados e profun-dos efeitos adversos (antiplaquetários, ulcero-gênicos, nefrotóxicos e outros), porque são muitomais potentes inibidores da COX -1 do que da

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COX -2, o que tem levado ao emprego de agen-tes antitérmicos mais seletivos, como o aceta-minofeno. Esta droga exibe pouca ação anti-cicloxigenase e, por tanto , anti-inflamatória e tóxica,em tecidos periféricos, mas é potente inibidora dacicloxigenase no SNC, o que explica sua açãoantitérmica(53). Especula-se que o acetaminofeno sejaconvertido em metabolitos ativos no SNC(20), ondeexerceria sua ação antipirética provavelmente bloque-ando uma terceira isoforma de cicloxigenase, a COX-3, como sugerido por Vane(53). Por outro lado, adipirona, que também‚ empregada como antipiréticoseletivo, possui ação anti-cicloxigenase periféric (19),mas seu efeito antitérmico parece ser mediado pelainibição de IL-8, em uma via pirogênica intermediadapelo CRF e independente das prostaglandinas(8,62,63) .É bastante provável, entretanto, que a dipirona tam-bém bloqueie a COX -2 (ou 3) no SNC, dada a suaextrema eficiência como antitérmico. Seu uso, porém,é limitado pela supressão idiossincrática da hemato-poese, podendo causar agranulocitose e, mais rara-mente, anemia aplástica. Uma outra substância usadacomo antitérmico seletivo, o acido mefenâmico, na re-

alidade exibe nítida atividade anti-cicloxigenase peri-férica, sendo empregado como anti-inflamatório na ar-trite reumatóide e como anti-prostaglandina no trata-mento de dismenorréia. Portanto, tanto a dipironacomo o cidomefenâmico inibem a síntese deprostaglandinas e tromboxane A 2 e não podemser considerados como antitérmicos seletivos,apesar de largamente utilizados como tal e mes-mo o acetaminofeno inibe ligeiramente a ativi-dade da COX -1(34) . O fato desta inibição ser rever-sível, ao contrário do bloqueio irreversível da aspirinasobre as cicloxigenases, coloca-os, em relação ao me-canismo de ação terapêutica e tóxica, no mesmo gru-po dos AINE não aspirínicos, como a indometacina eo diclofenac. É possível que outros fatores, farmaco-cinéticos (meia vida curta) ou moleculares (órgão-es-pecificidade), expliquem a aparente inocuidade dadipirona, dos mefenamatos e do acetaminofeno no tra-tamento de pacientes febris trombocitopênicos ouulcerosos. Finalmente, a redundância de vias metabó-licas termogênicas pode explicar, em algumas situa-ções clínicas, a eficiência de um agente antitérmicoquando outro falha; a febre associada a neoplasias,

Figura 6 - Mecanismos de ação das duas isoformas conhecidas de cicloxigenase (COX-1 e COX-2). Os efeitos terapêuticos dosantitérmicos seriam devidos à inibição da COX-2, enquanto os efeitos colaterais ocorreriam pela inibição da COX-1. Os anti-inflamatóriosnão-esteroidais (AINE) clássicos, do tipo aspirina, são muito mais ativos para bloquear a COX-1 do que a COX-2 (1). A inibição da COX-2 poderia se realizar em varios niveis, por anticopos ou antonistas de citocinas (2) pelo bloqueio da indução da COX-2 por corticoesteróides(CE) (3) ou por inibição seletiva de sua atividade enzimática (4). Adaptada das ref. 34 e 53.

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por exemplo, é considerada mais responsiva à indo-metacina e ao naproxeno do que à aspirina e ao ace-taminofeno.

Dada a exigüidade de opções terapêuticas naantipirese (a dipirona, por exemplo, é o único antitér-mico disponível para uso endovenoso, mas é proscritaem países do hemisfério norte), o desenvolvimento denovos produtos está sendo perseguido avidamente,sendo os principais candidatos atualmente os inibido-res da IL-1, sejam anticorpos monoclonais, sejam an-tagonistas solúveis de seu receptor como a IL-1RA(15,

46 ) e os novos AINE que poderão bloquear seletiva-mente a atividade da COX -2(34, 53) . Os glicocorticói-des são também poderosos antipiréticos, atuando emdiversas vias pirogênicas:1) no bloqueio da metabolização do ciclo araquidôni-

co, tanto da sua liberação pela fofoslipase A2 comoda indução da expressão de COX 2(34),

2) no bloqueio, mediado pela lipocortina-1, da libera-ção e das ações biológicas do CRF(63) e

3) pela interferência na transcrição do RNA m devárias citocinas pró-inflamató rias, entre as quais aIL-1, IL-8 e TNF (Figura 2).

Assim, ao contrário dos AINE, os corticoeste-róides têm uma ação anti- inflamatória mais ampla,revertendo aquelas manifestações clínicas mediadaspor estas citocinas, inclusive por um mecanismo inde-pendente das prostaglandinas (Tabela IV) . Entretan-to, os múltiplos efeitos colaterais dos corticoesterói-des, principalmente sobre a função fagocítica e linfo-citária, limitam seu emprego como antipirético a situa-ções em que o processo inflamatório em si constituium importante fator patogênico (meningite bacterianacomplicada por vasculite, pericardite tuberculosa, sín-drome da angústia respiratória do adulto, por exem-plo) e em FOI não diagnosticada, mas em que se ex-cluiu, com razoável probabilidade, uma etiologia infec-ciosa.

Finalmente, há um grupo de drogas de açãocentral que pode ser utilizada como adjuvante daantipirese pela sua propriedade de inibir os tremoresmusculares geradores do aumento de temperatura; sãoelas a morfina, a meperidina e a clorpromazina(20).Devem ser utilizadas com cautela devido aos seusefeitos colaterais (hipotensão arterial e depressão res-

piratória); além disto, os fenotiazínicos combinados aosanticolinérgicos produzem hipertermia.

10. HIPERTERMIA

Fisiopatologicamente, as hipertermias diferen-ciam-se dos estados febris porque nelas o limiar tér-mico hipotalâmico está preservado e o aumento datemperatura corporal ocorre por excesso de produ-ção e/ou falência de dissipação de calor ou ainda pordisfunção do centro termorregulador (Tabela XVII)(38,

44). Este último mecanismo é o mais raro e o maisdifícil de se documentar. Embora fisiologicamente dis-tintas, febre e hipertermia não podem ser distingüidaspela magnitude ou pelo padrão de elevação térmica.Há quatro formas de síndromes clínicas associadasao aumento da temperatura ambiental (vide abaixo),formando um espectro de alterações superponíveis queacometem preferencialmente indivíduos idosos, parti-cularmente os alcoólatras, cardiopatas, psicopatas ouusuários de medicamentos que interferem na respos-ta vasomotora cutânea (neurolépticos, anticolinérgicos,diuréticos).

10.1. Conseqüências clínicas da hipertemia

As características clínicas das principais sín-dromes térmicas são apresentadas abaixo e sumari-zadas na Tabela XVIII.

1) Cãimbras térmicasSão as mais benignas, acometendo as extremi-

dades em seguida a exercícios musculares intensos.São causadas por perdas salinas pela sudorese, re-postas apenas com água. A temperatura corporal es-tará normal ou ligeiramente elevada.

2) Exaustão térmicaTambém conhecida como prostração térmica,

provavelmente é a mais comum das síndromes térmi-cas. O paciente sente fraqueza e sede, com uma vari-edade de sintomas neuropsicológicos (ansiedade,cefaléia, vertigem, parestesias, histeria, dificuldade deconcentração e confusão mental). O quadro pode evo-luir para síncope ou choque térmico.

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TABELA XVII: CAUSAS DE HIPERTERMIA

Excessiva produção de calor

- Exercício físico

- Choque térmico (por exercício)*

- Hipertermia maligna da anestesia

- Catatonia letal

- Tireotoxicose

- Feocromocitoma

- Intoxicação por salicilato, cocaína ou anfetamina

- ”Delirium tremens”

- Estado epiléptico

- Tétano generalizado

Reduzida dissipação de calor

- Choque térmico (clássico)*

- Desidratação

- Disfunção autonômica

- Agentes colinérgicos

- Vestuários excessivamente oclusivos

Disfunção hipotalâmica

- Acidentes cerebrovasculares

- Encefalite

- Trauma cerebral

- Sarcoidose e infecções granulomatosas

- Síndrome neuroléptica maligna*

*Patogênese multifatorial.Adaptada da ref. 44.

3) Síncope térmica É uma perda súbita da consciência causada

por vasodilatação cutânea e conseqüente hipotensãosistêmica e cerebral. A pele estará fria e úmida, aspupilas dilatadas, o pulso rápido e se observa hipoten-são ortostática (redução da PA sistólica >20 mm/Hgquando se passa da posição supina para ortostática).

4) Choque térmico ou internação Constitui uma emergência médica, iniciando-

se subitamente por sintomas neurológicos difusos se-

melhantes aos observados na exaustão térmica e evo-luindo para inconsciência, coma e falência orgânicamúltipla, com coagulação intravascular disseminada.A pele estará quente e seca, a temperatura geral-mente acima de 41ºC e a mortalidade é alta. O cho-que térmico pode acometer, em sua forma clássica,indivíduos idosos sedentários portadores de doençascrônicas em dias excessivamente quentes ou , em suaforma secundária a exercícios físicos, indivíduossaudáveis, geralmente atletas ou militares, mal acli-matizados a ambientes quentes e úmidos.

10.2. Fisiopatologia e tratamento

A fisiopatogênese das várias síndromes térmi-cas é comum, incluindo desidratação (tanto aquosacomo salina), aumento de produção de calor por exer-cício excessivo e, principalmente, falha dos mecanis-mos de eliminação de calor, comprometidos por con-dições mórbidas pré-existentes, medicamentos eimersão em ambiente adverso (quente e úmido). Amagnitude da produção térmica, dos defeitos de adap-tação cardiovascular e da temperatura/umidade am-bientais determinam a gravidade do quadro clínico dahipertermia, a qual, ao contrário dos estados febris,deve sempre ser tratada. As medidas terapêuticasvariam desde a simples reposição hidrosalina por viaoral e repouso nas câimbras térmicas até o suportehemodinâmico integral no choque térmico. Em todosos casos de hipertermia, a temperatura corporal deveser reduzida com o emprego de métodos físicos (arcondicionado e ventiladores, compressas e banhos frios,massagem cutânea para estimular vasodilatação e cir-culação do sangue, administração de fluidos geladosno estômago, cólon ou peritônio ou mesmo circulaçãoextracorpórea) e não com o uso de antipiréticos, quesão ineficientes nesta situação. Em situações selecio-nadas, a terapêutica medicamentosa da hipertermiapoder ser dirigida à inibição da contração muscular(pelo emprego do dantrolene na hipertermia malignainduzida pela anestesia) ou à potenciação de recepto-res dopaminérgicos (pela bromocriptina na síndromeneuroléptica maligna induzida por drogas antipsicóticas)(Figura 3).

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11. CONCLUSÕES

Os estudantes que estão iniciando agora suaformação clínica, e mesmo os residentes que a estãocompletando, exercerão a maior parte de sua vida pro-fissional no próximo século. As mudanças experimen-tadas pela prática médica nesta última década já pro-duzem profundas contradições no perfil do atendimentomédico, as quais se acentuarão consideravelmente nospróximos anos. O explosivo avanço tecnológico daMedicina, traduzido em métodos diagnósticos e tera-pêuticos cada vez mais sofisticados e dispendiosos,coloca o profissional médico no centro de uma com-plexa equação de interesses e prioridades. Ela incluias pressões da sociedade e das empresas geradorasda nova tecnologia, no sentido de que ela seja usada,dos órgãos financiadores da saúde, para que os cus-tos sejam reduzidos, e da sua própria consciência pro-fissional, exigindo a melhor atenção médica para opaciente. Esta, infelizmente, nem sempre é fácil deser determinada em face da avalanche caótica de in-formação científica, e até pseudo-científica, disponí-vel ao profissional e dos interesses extra-científicosenvolvidos nas pressões mencionadas acima. A prio-ridade do paciente também não ser preservada sim-plesmente ignorando os novos conhecimentos e tec-nologias, os quais, como procuramos demonstrar nes-ta revisão, muitas vezes se traduzem em condutas clí-nicas de alto benefício para o doente.

Mesmo a avaliação de um problema clínicocomum e milenar como a febre coloca o médico facea vários dilemas e representa um desafio a sua com-petência profissional. Até há poucos anos, por exem-plo, a resposta febril era considerada como originadade pirogênios endógenos de natureza indefinida,secretados por neutrófilos e, que, por seus efeitos de-letérios, teria de ser tratada sintomaticamente em to-dos os casos, utilizando- se drogas antipiréticas demecanismo de ação desconhecido e possuindo váriosefeitos colaterais. Hoje, sabe-se que a febre‚ media-da pela ação central de citocinas pirogênicas macro-fágicas ( IL-1, IL-6, TNF, IFN, entre outras), direta-mente ou via prostaglandinas, integrando a reação in-flamatória aguda e desempenhando funções predomi-nantemente protetoras. Assim, apesar do desconheci-mento e preconceito ainda existentes na classe médi-ca e na população ainda levarem ao uso automáticode antipiréticos em praticamente todos os episódiosfebris, esta situação deverá evoluir, no futuro, para anecessidade de avaliação criteriosa dos riscos e be-nefícios da antipirese em qualquer caso de febre. Alémdisto, o desenvolvimento de novas estratégias tera-pêuticas (como inibidores de interleucinas pirogênicasou de bloqueadores seletivos das cicloxigenases) exi-gir do médico, antes de prescrever um antipirético, oconhecimento da cascata inflamatória, com suas vári-as redes (de citocinas, de prostaglandinas, de hormô-nios criogênicos e de outros mediadores) intervindo

TABELA XVIII: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DAS SÍNDROMES TÉRMICAS

SÍNDROME POPULAÇÃO-ALVO PATOGÊNESE Tº PELE SINAIS E SINTOMAS

Cãimbras Trabalhadores ou Perda salina N Úmida Consciente, espasmotérmicas atletas exercitantes muscular

Exaustão Idosos tomando Depleção hidríca ↑ Idem Fraqueza, alteraçõestérmica diuréticos ou qualquer ou salina neurológicas, desidratação

↓ um com ingestão hídrica

Síncope Idem Vasodilatação ↑ Idem Taquicardia, hipotensãotérmica cutânea ortostática

Choque térmico- Clássico Idosos com ↓ dissipação ↑↑ Quente Calafrios seguidos de

doenças crônicas de calor e seca alterações neurológicas,↑ PA , coma, IOM

- P/ exercício Atletas ou militares ↑ produção de ↑↑ Quente e Alterações psíquicasmal aclimatizados calor úmida seguidas das mesmas

manifestações acima

IOM: insuficiência orgânica múltipla. Adaptada das refs. 38 e 44.

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na fisiopatogênese da condição clínica que está sen-do tratada. Esta informação deverá estar disponívelnos próximos anos para a maioria das doenças febrise não poderá ser ignorada na prática médica.

AGRADECIMENTOS

Aos Profs. Alcyone A. Machado (FMRP) , AnaM.F. R oselino (FMRP) , Fernando Q. Cunha (FMRP),Gustavo Ballejo (FMRP) , Glória E. P. de Souza(FCFRP) , Irene Pel (FCFRP) pela revisão do ma-

nuscrito, aos Profs. José R. Lambertucci (UFMG) eJane Mitchell (Brompton Hospital, Londres) pelo for-necimento de material bibliográfico e às Dras. AnaBeatriz P. L. Stracieri (HCFMRP) e Júlia Jeng(HCFMRP) pela coleta de dados clínicos sobre a ca-suística de febre de origem indeterminada doHCFMRP. Aos Srs. Alex A. Silva e Rodrigo Dias peloauxílio no preparo das figuras e à FAEPA/HCRP,FUNDHERP e ao Convênio FINEP/BID/USP66.93.0079.00 pela aquisição de material bibliográfi-co.

VOLTARELLI, J. C. Fever and inflammation. Medicina, Ribeirão Preto, v. 27 , n. 1/2, p. 7-48, jan./june 1994.

ABSTRACT: This review is divided in three parts. In the first one, fever is integrated to theinflammatory response, particularly to the acute phase reaction, since most pyrogens (exogenousand endogenous) mediate both responses. Pathogenetic and regulatory mechanisms of theseresponses are discussed, as well as their protective and harmful effects, concluding with a criticalanalysis of laboratory evaluation of inflammatory activity in human diseases. In the second part,pathophysiology and clinical significance of the elevation of body temperature in selected clinicalconditions are discussed. Thus, many variables involved in the definition of fever are considered,as well as the increasingly limited role of fever patterns, and the problem of fever of undeterminedorigin is subdivided in its clinical circumstances (classical, nosocomial, neutropenic or HIV-associated). The problem of fever and skin rash is offered a systematic approach, as well as thepathophysiology and diagnosis of the chronic fatigue syndrome, of benign fevers, of the syndromeof multiple organ failure and of the clinical syndromes associated to hypertermia. Finally, in view ofnew information available on the participation of several cytokines and other inflammatory mediatorsin protective or pathological functions of fever, and on the mechanisms of action of antipyreticdrugs, some guidelines are presented to help clinicians to indicate and select antipyretic therapyin fever and hypertermia.

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febre e inflamaÇÃo

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