Analgésicos Opióides e Analgésicos Opióides e Antiinflamatórios Não Esteroidais Antiinflamatórios Não Esteroidais

(AINES)(AINES)

Daniel DamianiAcadêmico de Iniciação Científica HCFMUSP – UNISA.

Monitor de Farmacologia 2003.

IntroduçãoIntrodução• Fármacos utilizados para o controle da dor.• Divididos em 4 principais categorias:

– Analgésicos OpióidesAnalgésicos Opióides (Atuação no SNC).– Analgésicos Não Esteroidais (AINES)Analgésicos Não Esteroidais (AINES) – Atuação central e periférica.– Anestésicos LocaisAnestésicos Locais (Atuação periférica).– Diversos fármacos de ação centralDiversos fármacos de ação central:

• Antidepressivos (Amitriptilina)• Fármacos para dores específicas:

– Carbamazepina (Neuralgia do Trigêmio)– Ergotaminas (Enxaqueca)

Mecanismo da Dor - NocicepçãoMecanismo da Dor - Nocicepção

• Neurônios nociceptivos ativados por estímulos mecânicos, térmicos e químicos.

• São ativados quando há probabilidade de lesão tecidual.

• Neurônios aferentes em sua maioria são fibras C não-mielinizadas – Nociceptores polimodais CNociceptores polimodais C. Dor Crônica.

• Fibras Aδ mielinizadas – Dor Aguda. • Aferem para o corno dorsal da medula.• Neurotransmissores envolvidos: diversos

neuropeptídeos como Substância P e CGRP.

Vias Nociceptivas – Mecanismo da DorVias Nociceptivas – Mecanismo da Dor

Estímulo Nocivo

Atividade Fibras nervosas

PMN – fibras lentasdo tipo C

DespolarizaçãoNeuronal DORDOR

Sódio VOC

Sódio ROC

Repouso

Potássio

CloretoRepouso

Liberação de Mediadores:BK, 5-HT, PGs, Histamina, Tromboxano,Substância P

Analgésicos

Produção deNGF

AnestésicosLocais

Liberação de Neuropeptídeos

EncefalinasGABA

Inflamação

(-)

Formação de NO

(+)

(-)

(-)(+)

Opióides (Morfina)

(-)

Lesão Tecidual – Mediadores químicos Lesão Tecidual – Mediadores químicos periféricos da dor e da hiperalgesiaperiféricos da dor e da hiperalgesia

Tecido

LesãoProduz Edema Mastócito

Bradicinina

Potássio

Prostaglandinas

Histamina

Sinal Nocivo

Vaso Medula Espinhal

Substância P

Substância P

SinalNocivo

Conceitos ImportantesConceitos Importantes

• Hiperalgesia: maior resposta dolorosa ao estímulo nocivo. (Prostaglandinas, Histamina, Substância P, Bradicinina). Correlação com a neuroplasticidadeneuroplasticidade talâmica. “Inflamação Neurogênica”.

• Alodinia: dor evocada por estímulos não-nocivos.

• Há um componente emocional (“angústia da dor”) envolvido na sensibilidade dolorosa – há interações com o giro do cíngulo distinto do córtex somatossensorial.

• Dor Neuropática: é caracterizada por uma sensação dolorosa contínua, crônica e intensa sem qualquer relação com lesões teciduais. Muito observada em AVC e Esclerose Múltipla.

• Analgesia: supressão da dor por mecanismos intrínsecos ou extrínsecos (farmacológicos).

Analgésicos – Sistema de Analgesia Analgésicos – Sistema de Analgesia Intrínseca via OpióidesIntrínseca via Opióides

Córtex Cerebral

Substância Cinzenta Periaquedutal

HipotálamoTálamo

Núcleo da Rafe MagnaLocus ceruleus

Corno Dorsal Periferia

NA5-HTEncefalina

NúcleoReticular

Paragigantocelular

OPIÓIDES (++)

(-) (-)(-)

OPIÓIDES(+)

OPIÓIDES(-)

OPIÓIDES(-)

Analgésicos OpióidesAnalgésicos Opióides

• O termo opióide aplica-se a qualquer droga (intrínseca ou extrínseca) semelhante à Morfina.

• Receptores Opióides:– Analgesia

• Supramedular: μ• Medular: μ , δ , κ

– Depressão Respiratória: μ– Redução da Motilidade Gastrointestinal: μ , δ , κ– Aumento do Apetite: μ , δ , κ– Moduladores da dopamina e ACh – down regulation

Fármacos OpióidesFármacos Opióides• Análogos da Morfina:

– Morfina– Hidromorfona– Diamorfina (Heroína)– Codeína

• Derivados Sintéticos:– Fentanil e Petidina (Dor intensa – via IV).– Metadona (Ação mais prolongada).– Etorfina (Semelhante à morfina – Med. Veterinária).

• Antagonistas Opióides:– Naloxona– Naltrexona

Fármacos OpióidesFármacos Opióides• Peptídeos Endógenos:

– Pró-ópio melanocortina (POMC)– Pró-dinorfina– Pró-encefalina– β-endorfina

Sinal Melanocorticotrofina

ACTH β-lipotrofina

β-melanotrofinaα-melanotrofina

EncefalinaEndorfina

Fármacos OpióidesFármacos Opióides• Efeitos da morfina:

– Analgesia muito potente com redução do fator emocional da dor.

– Euforia e bem estar. – “Orgasmo abdominal” se administrada via IV.– Depressão respiratória.– Supressão da tosse.– Náuseas e Vômitos (Área postrema do assoalho do IV

ventrículo). – Constrição pupilar. (importante para o diagnóstico de

intoxicação por heroína/morfina).– Constipação. – Outros: hipotensão, broncoconstrição, urticárias e prurido.

Fármacos OpióidesFármacos Opióides• Dependência Física-Psicológica e Tolerância. • Síndromes de Abstinência muito graves.• Antagonistas Opióides:

– Bloqueiam os receptores MOP, KOP e DOP.– Aumentam a dor clínica. – Naloxona reverte muito rapidamente a analgesia e depressão

respiratória opióide.

Abordagens Diferenciadas PromissorasAbordagens Diferenciadas Promissoras

• Inibidores da encefalinaseencefalinase – Tiorfan – Inibem a degradação dos opióides endógenos.

• Somatostatina, calcitonina – Via Intratecal. • Antagonistas da Substância P.

Antiinflamatórios Não EsteroidaisAntiinflamatórios Não Esteroidais(AINES)(AINES)

Agentes AntiinflamatóriosAgentes Antiinflamatórios

• Glicocorticóides (AIES).• Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINES).

– Amplamente utilizados.– Existem mais de 50 AINES diferentes.– Nenhum deles atua na modificação dos sinais da

inflamação.– Praticamente todos estes possuem efeitos

indesejáveis. – Efeito “AAA”: Antiinflamatório, Antipirético e

Analgésico.

Metabolismo de Fosfolipídeos - SFAMetabolismo de Fosfolipídeos - SFA

Fosfolipídeos

Fosfolipase A2

PAFPAF

Ácido AraquîdônicoCiclooxigenases

COX-1COX-2

PGG2 PGHPGH22 PGIPGI22

Tromboxano Sintetase

TXATXA22

PeroxidaseProstaciclinaSintetase

PGFPGF22ααPGEPGE22PGDPGD22

LTALTA44

5-lipooxigenase5-lipooxigenase

LTBLTB44LTCLTC44

LTDLTD44 LTELTE44

LipoxinasLipoxinasA e BA e B12-HETE12-HETE

15-lipooxigenase15-lipooxigenase

12-lipooxigenase12-lipooxigenase

Eicosanóides:Eicosanóides:-ProstaglandinasProstaglandinas

-TromboxanosTromboxanos-LeucotrienosLeucotrienos

Ácido Linoléico

Ciclooxigenases – COX-1 e COX-Ciclooxigenases – COX-1 e COX-22

• COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, envolvida na homeostasia tecidual. Seu bloqueio esta relacionado com reações indesejáveis por parte dos AINES.

• COX-2 é uma enzima induzida nas reações inflamatórias por IL-1 e α-TNF. – Mediador na formação de Prostaglandinas e

Tromboxanos. – São alvo dos AINES mais modernos.

AINESAINES

• Efeito Antipirético: – Regulação térmica via hipotalâmica.– AINES reajustam o “termostato” hipotalâmico.– Inibição das Prostaglandinas de ação hipotalâmica

(PGE2).

AINESAINES

• Efeito Analgésico:– AINES são eficazes contra a dor. – Diminuem a produção de prostaglandinas que

sensibilizam os nociceptores. – Eficazes: bursite, artrite, dor de dente, dor por

metástases cancerosas, dores musculares e de origem vasculares.

– Utilizados nas cefaléias como objetivo de diminuir a vasodilatação cerebral via prostaglandinas.

AINESAINES

• Efeito Antiinflamatório:– Variam muito em potencial de ação: Indometacina,

Piroxicans (fortes); Ibuprofeno (média); Paracetamol (pouca).

– Reduzem: Vasodilatação, Edema (vasogênico) e Dor. – Consideração: utilização de AINES a longo prazo

pode exacerbar a lesão inflamatória por inibição das prostaciclinas e PGE2 que inibem a liberação de enzimas lisossomais, ativação linfocítica e formação de radicais livres.

AINESAINES• Silicilatos:

– Aspirina – AAS® - Ácido Acetilsalicílico • Utilizadas em distúrbios cerebro-cardiovasculares.• Redução do câncer de cólon e retal.• Redução do risco e aparecimento da doença de Alzheimer.

– Diflunizal • Ácidos Acéticos:

– Diclofenaco– Indometacina– Tolmetina– Sulindaco

AINESAINES• Ácidos Propiônicos:

– Ibuprofeno– Cetoprofeno– Fenoprofeno– Naproxeno

• Fenamatos:– Ácido Mefenâmico

• Oxicans (Propriedades “AAA”):– Piroxicam– Tenoxicam

AINESAINES• Derivado do Para-aminofenol:

• Acetaminofeno – Paracetamol

Tempo (h) pós-ingestão

Hepatotoxicidade Provável

Nível de Acetaminofenoµg/mL de plasma

Nenhuma lesãohepática esperada

500

100

50

10

4 8 12 20 24

AINESAINES• Derivados dos Pirazolônicos:

– Fenilbutazona– Antipirina– Dipirona

• Inibidores Seletivos da COX-2: – Celecoxib – Celebra®– Etoricoxib – Arcoxia®– Rofecoxib – Vioxx®

• Antagonista dos Leucotrienos: – Zileuton

• Inibem a 5-lipooxigenase• Ativam a enzima FLAP

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